Antidepressiva sind Medikamente, die hauptsächlich zur Behandlung von Depressionen eingesetzt werden. Aufgrund ihrer stimmungsaufhellenden und angstlösenden Wirkung werden sie jedoch auch bei Angststörungen wie Phobien, der generalisierten Angststörung und der Panikstörung, bei Zwangsstörungen und bei der Posttraumatischen Belastungsstörung verordnet. Weitere Anwendungsgebiete von Antidepressiva sind Essstörungen, chronische Schmerzen und Schlafstörungen. Im Folgenden werden die verschiedenen Arten von Antidepressiva und ihre Wirkungsweisen näher beleuchtet, insbesondere im Hinblick auf die Hemmung der Dopamin-Wiederaufnahme.
Wirkungsweise von Antidepressiva
Antidepressiva beeinflussen den Stoffwechsel der Botenstoffe Serotonin und Noradrenalin im Gehirn. Die meisten Antidepressiva wirken, indem sie nach Ausschüttung der Botenstoffe ihre Wiederaufnahme in die Speicher der „Senderzelle“ (der präsynaptischen Nervenzelle) verhindern. Dies bezeichnet man auch als „Wiederaufnahmehemmung“.
Eine verfrühte oder zu starke Wiederaufnahme in der Senderzelle führt fälschlicherweise zu einer zu geringen Ausschüttung der Botenstoffe. Mittels Wiederaufnahmehemmung wird der sendenden Zelle vorgetäuscht, sie habe noch nicht genügend Botenstoffe produziert. Dadurch wird die Erzeugung nicht vorzeitig beendet. Die Botenstoffe können sich jetzt vielmehr im synaptischen Spalt zwischen den Nervenzellen anreichern und so eine stärkere Wirkung an der „Empfängerzelle“ (der postsynaptischen Nervenzelle) entfalten.
Arten von Antidepressiva
Man unterscheidet zwischen neueren Antidepressiva, die weniger Nebenwirkungen haben, und älteren Antidepressiva, die mehr Nebenwirkungen und Wechselwirkungen mit anderen Substanzen aufweisen. Zudem wirken ältere Antidepressiva schnell toxisch, das heißt, sie können bei einer Überdosierung schnell zu Vergiftungserscheinungen bis hin zum Tod führen. Daher gelten die neueren Antidepressiva heute als Medikamente der ersten Wahl. Ältere Antidepressiva werden meist nur in speziellen Fällen oder wenn andere Medikamente keine Wirksamkeit gezeigt haben, eingesetzt.
Neuere Antidepressiva
Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI)
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SSRI gelten heute bei Depressionen als Medikamente der ersten Wahl und werden auch am häufigsten verordnet. Häufig werden sie auch bei Angst- und Zwangsstörungen eingesetzt. Wichtig ist, dass SSRI mindestens zwei bis drei Wochen eingenommen werden müssen, bevor sich die volle Wirkung entfaltet. In manchen Fällen vergehen auch sechs bis acht Wochen, bis die volle Wirkung eintritt. Dies bedeutet, dass Patienten bei der Einnahme Geduld aufbringen müssen und das Medikament nicht in der Annahme, es würde nicht helfen, vorzeitig wieder absetzen sollten.
Die Nebenwirkungen bei SSRI sind meist schwächer und weniger vielfältig als bei älteren Antidepressiva. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Beschwerden des Magen-Darm-Trakts, wie Übelkeit oder Durchfall, und sexuelle Funktionsstörungen. Da die meisten SSRI antriebssteigernd wirken, können zu Beginn der Behandlung Nervosität, Unruhe und Schlafstörungen auftreten. Die meisten Nebenwirkungen treten vor allem am Anfang der Behandlung auf und gehen mit der Zeit wieder zurück.
Zu den Wirkstoffen zählen Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin und Sertralin.
Selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSNRI)
SSNRI sind etwa ebenso wirksam wie die SSRI und werden in bestimmten Fällen bei Depressionen eingesetzt. Sie hemmen gleichzeitig die Wiederaufnahme der Botenstoffe Serotonin und Noradrenalin. Die häufigsten Nebenwirkungen bei SSNRI sind Blutdruckanstieg, Unruhe und Magen-Darm-Beschwerden. Venlafaxin (Handelsname z. B. Trevilor®), Duloxetin (z. B. Cymbalta®).
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Selektive Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI)
SNRI haben in Studien eine vergleichsweise geringe Wirksamkeit gezeigt und werden deshalb eher selten verordnet. Sie wirken sich auf die Wiederaufnahme des Botenstoffs Noradrenalin aus. Wirkstoffe dieser Gruppe sind zum Beispiel Reboxetin (Handelsname z. B. Edronax®) und Viloxazin (z. B. Vivilon®).
Dual-serotonerge Antidepressiva (Serotonin-Antagonist- und Wiederaufnahme-Hemmer, SARI)
Diese Medikamente wirken neben ihrem antidepressiven Effekt auch beruhigend. SARI hemmen die Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt und blockieren gleichzeitig einen bestimmten Serotonin-Rezeptor, der mit Angst, Unruhe und Schlaflosigkeit in Verbindung gebracht wird. Wirkstoff: Nefazodon (Handelsname z. B. Trazodon).
Selektive Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahme-Hemmer (NDRI)
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NDRI werden vor allem bei Depressionen mit Antriebsschwäche eingesetzt. Sie hemmen die Wiederaufnahme der Botenstoffe Noradrenalin und Dopamin. Es wird jedoch diskutiert, ob diese Medikamente zu Abhängigkeit führen. Der bisher einzige Wirkstoff in dieser Klasse ist Bupropion (Handelsname z. B. Elontril®, Ziban®). NDRI hemmen den Rücktransport von Noradrenalin und Dopamin in die Neuronen.SNDRI können bei folgenden Erkrankungen angewendet werden:
- ADHS
- Depression
- Narkolepsie
Weiterhin sind sie dafür bekannt als Anorektikum oder als Nicotin-Entwöhnungsmittel wirken zu können. SNDRI hemmen die neuronale Wiederaufnahme von Katecholaminen (Noradrenalin und Dopamin) durch Blockade der für die Aufnahme zuständigen Transporter der präsynaptischen Nervenzellen. Durch diese Wiederaufnahmehemmung (Reuptake-Inhibition) erhöht sich die Konzentration der Botenstoffe und ihre Wirkung hält länger an.
Der Mechanismus der antidepressiven Wirkung von Bupropion ist nicht bekannt.
- Herz-Kreislaufstatus: Bei Patienten, für die eine Behandlung mit Stimulanzien in Betracht kommt, sollte eine sorgfältige Anamnese erhoben werden (einschließlich Beurteilung der Familienanamnese auf plötzlichen Herz- oder unerwarteten Tod oder maligne Arrhythmien) und eine körperliche Untersuchung auf bestehende Herzerkrankungen durchgeführt werden.
- Krampfanfälle: SNDRI dürfen nur mit Vorsicht bei Patienten mit Epilepsie angewendet werden, da sie die Krampfschwelle senken können.
- Fehlgebrauch, Missbrauch und Zweckentfremdung: Patienten sollten sorgfältig hinsichtlich Zweckentfremdung, Missbrauch und Fehlgebrauch von von SNDRI überwacht werden.
- Drogenscreening: Methylphenidathaltige Arzneimittel können zu einem falsch positiven Laborwert für Amphetamine führen, insbesondere bei Verwendung von Immunoassay-Methoden. Da Bupropion eine Amphetamin-ähnliche chemische Struktur aufweist, beeinflusst es die Untersuchungsmethode, die in einigen Urindrogenschnelltests verwendet wird. Dies kann, insbesondere für Amphetamine, zu falsch positiven Resultaten führen. Ein positives Ergebnis sollte normalerweise durch eine spezifischere Methode bestätigt werden.
- Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung: Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt.
Zu den NDRI zählen die Wirkstoffe: Amineptin (in Deutschland ist Amineptin laut Anlage II zu § 1 Abs.
Ältere Antidepressiva
Trizyklische und nicht-trizyklische Antidepressiva
Trizyklische und nicht-trizyklische Antidepressiva wirken weniger selektiv als die neueren Antidepressiva, weil sie in mehrere Neurotransmitter-Systeme gleichzeitig eingreifen. Daher treten hier meist mehr und stärkere Nebenwirkungen auf. Häufige Nebenwirkungen sind Mundtrockenheit, Müdigkeit, Verstopfung, Kreislaufstörungen, Schwindel und Herzrhythmusstörungen. Allerdings bilden sich viele Nebenwirkungen auch hier im Lauf der Behandlung wieder zurück.
Um mögliche seltene, jedoch schwerwiegende Nebenwirkungen zu vermeiden, sollten während der Einnahme trizyklischer und nicht-trizyklischer Antidepressiva regelmäßig Blutbild- und Leberwertkontrollen durchgeführt werden.
Trizyklische Antidepressiva, kürzer Trizyklika, leiten ihren Namen (trizyklisch - v. griech.: drei Ringe) von der dreifachen Ringstruktur dieser Wirkstoffe ab. Strukturelle und damit auch neurophysiologische Unterschiede zeigen sich in der Substitution und in den Seitenketten dieser Aromate. Das erste trizyklische Antidepressivum Imipramin wurde 1956 von Geigy entwickelt. Als weitere Substanzen folgten z. B. Clomipramin und Amitriptylin. Sie greifen in mehrere Neurotransmittersysteme gleichzeitig ein, indem sie die Wiederaufnahme von Serotonin, Noradrenalin und Dopamin hemmen und auf Azetylcholin-, Histamin- oder auch Adrenozeptoren wirken.
Einige trizyklische Antidepressiva (z. B. Clomipramin) sind gegen Angst- und Panikstörungen wirksam und werden auch in der Behandlung von Zwangsstörungen eingesetzt. Manche Trizyklika, vor allem Amitriptylin und Clomipramin, werden in der Schmerztherapie bei neuropathischen oder anderen chronischen Schmerzen eingesetzt.
Aufgrund ihrer Nebenwirkungen (Mundtrockenheit, Sehstörungen, Kreislaufstörungen, Herzrhythmusstörungen, delirante Zustandsbilder und Vergiftungen) sind Trizyklika heutzutage selten Mittel der ersten Wahl. Man greift jedoch bei schweren und/oder chronischen Fällen auf sie zurück, etwa wenn die Patienten nicht auf neuere, vegetativ verträglichere Substanzen (v. a. SSRI) ansprechen. Dann stellen Trizyklika eine Alternative in der medikamentösen Therapie dar.
Beispiele für trizyklische Wirkstoffe sind: Doxepin (Handelsname z. B. Aponal®), Imipramin (z. B. Tofranil®), Clomipramin (z. B. Anafranil®), Amitriptylin (z. B. Saroten®), Amitriptylinoxid (z. B. Equilibrin®), Trimipramin (z. B. Stangyl®), Opipramol (z. B. Insidon®).
Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer)
MAO-Hemmer haben ebenfalls eine antidepressive Wirkung. Wegen ihrer vielfältigen Neben- und Wechselwirkungen werden sie jedoch nur eingesetzt, wenn andere Medikamente keine Wirksamkeit gezeigt haben. MAO-Hemmer blockieren ein Enzym, das die Neurotransmitter Serotonin, Noradrenalin und Dopamin abbaut. Dadurch stehen diese Botenstoffe im Gehirn vermehrt zur Verfügung.
Man unterscheidet zwischen irreversiblen und reversiblen MAO-Hemmern. Bei den irreversiblen MAO-Hemmern kann es zu einem gefährlichen Blutdruckanstieg kommen, wenn gleichzeitig Nahrungsmittel mit der Substanz Tyramin aufgenommen werden - zum Beispiel Käse, Rotwein oder Schokolade. Daher muss während der Einnahme eine strenge Diät eingehalten werden, die wenig Tyramin enthält. Bei reversiblen MAO-Hemmern ist eine solche Diät nicht notwendig.
Weiterhin dürfen MAO-Hemmer nicht zusammen mit Alkohol, bestimmten Drogen und anderen Antidepressiva eingenommen werden, da es sonst zu einem lebensgefährlichen Serotonin-Syndrom kommen kann. Zwischen der Einnahme eines MAO-Hemmers und einem anderen Antidepressivum (z. B. SSRI oder trizyklischem Antidepressivum) muss ein Abstand von mindestens zwei bis drei Wochen eingehalten werden.
Typische Nebenwirkungen von MAO-Hemmern sind innere Unruhe, Schlafstörungen, Zittern, Mundtrockenheit und Verdauungsbeschwerden. Wie bei den trizyklischen und nicht-trizyklischen Antidepressiva sollten auch bei der Einnahme von MAO-Hemmern regelmäßig Blutbild- und Leberwertkontrollen durchgeführt werden.
Pflanzliche Wirkstoffe
Als pflanzlicher Wirkstoff zur Behandlung von Depressionen wird manchmal Johanniskraut eingesetzt. Die Inhaltsstoffe des Johanniskrauts haben ähnliche Wirkungen auf die Neurotransmitter des Gehirns wie andere Antidepressiva. In Fachkreisen ist umstritten, ob Johanniskraut bei Depressionen eine ausreichende Besserung bewirken kann. Häufig lässt sich eine Wirkung beobachten, die jedoch eher schwach ausgeprägt ist. Johanniskraut sollte daher nur bei leichten bis mittelschweren Depressionen und in ausreichend hoher Dosierung eingesetzt werden.
Falls man sich für Johanniskraut entscheidet, sollte man nur auf apothekenpflichtige Präparate zurückgreifen. Wichtig ist auch, dass Johanniskraut zu Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten (z. B. mit der Antibabypille oder mit bestimmten AIDS-Medikamenten) führen kann. Weiterhin darf es nicht zusammen mit anderen Antidepressiva eingenommen werden. Deshalb sollte man Johanniskrautpräparate nur in Absprache mit dem Arzt einnehmen und die Einnahme beim Besuch anderer Ärzte erwähnen.
Dopamin und seine Rolle im Gehirn
Dopamin gehört zur Gruppe der Katecholamine und wird therapeutisch bei Schockzuständen eingesetzt. Außerdem kommt er als Nervenbotenstoff natürlicherweise im Körper vor. Dopamin vermittelt motivations- und antriebssteigernde Effekte. Bei zu niedrigen oder zu hohen Spiegeln kann es zu parkinsonartigen oder manieförmigen Symptomen kommen.
Dopamin dient im Gehirn der Kommunikation der Nervenzellen untereinander, ist also ein Nervenbotenstoff (Neurotransmitter). In bestimmten „Schaltkreisen“ vermittelt er dabei positive Gefühlserlebnisse („Belohnungseffekt“), weswegen er - so wie auch Serotonin - als Glückshormon gilt. Im Vergleich zu Serotonin bewirkt Dopamin aber eher eine längerfristige Motivationssteigerung und Antriebsförderung.
Eine der Krankheiten, bei denen ein Mangel an Dopamin im zentralen Nervensystem (ZNS) auftritt, ist Parkinson. Zu den typischen Parkinsonsymptomen zählen Muskelstarre (Rigor), Zittern (Tremor) und eine Verlangsamung der Bewegungen bis hin zur Bewegungslosigkeit (Akinese). Eine Behandlung mit Dopamin kann gegen diese Symptome helfen.
Da der Wirkstoff aber nicht in der Lage ist, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, kann er nicht direkt zugeführt werden, um dadurch den Mangel im Gehirn auszugleichen. Stattdessen werden eine Vorstufe (L-DOPA) und Analoga (Dopamin-Agonisten) des Botenstoffs verabreicht, die bis an den Wirkort im Gehirn gelangen können.
Bei schizophrenen oder sonstigen psychotischen Patienten ist meist in bestimmten Hirnregionen die Dopamin-Konzentration erhöht. Hier werden Hemmer des Botenstoffs (Dopamin-Antagonisten) eingesetzt. Sie zählen zu den Antipsychotika.
Dopamin-Abbau und -Wiederaufnahme
Extrazelluläres Dopamin im synaptischen Spalt kann durch Wiederaufnahme in dopaminerge Neuronen oder, nach Aufnahme in Gliazellen, durch MAO oder COMT abgebaut werden. Innerhalb dopaminerger Nervenzellen wird Dopamin, das sich außerhalb von Vesikeln befindet, durch MAO abgebaut. Weiter kann Dopamin durch Sulfatierung oder Glucuronidierung deaktiviert sowie durch Verstoffwechselung in Noradrenalin umgewandelt werden.
Transporter unterscheiden sich in hochaffine Transporter mit niedriger Transportkapazität (Uptake-1-Transporter: DAT, NET, SERT) und niedrigaffine Transporter mit hoher Transportkapazität (Uptake-2-Transporter: PMAT, OCT). Uptake-1-Transporter sitzen auf präsynaptischen Zellen und bewirken eine Wiederaufnahme des Neurotransmitters zur Wiederverwendung für Ausschüttung oder Efflux. Uptake-2-Transporter sitzen auf Gliazellen, die einen Abbau der Neurotransmitter bewirken.
Der DAT (auch als DAT1 bezeichnet) ist ein Plasmamembran-Transportprotein, das für die Regulierung der Dauer und Intensität der dopaminergen Signalübertragung verantwortlich ist. DAT nehmen Dopamin aus dem Extrazellulärraum (wieder) auf und transportieren es in die Zelle. Mit der Wiederaufnahme regulieren die DAT die zeitliche Verfügbarkeit von primär phasisch und weniger tonisch frisch ausgestoßenem Dopamin (und schwächer auch Noradrenalin) im synaptischen Spalt bzw. in der präsynaptischen Nervenzelle. Dies sorgt für die Feinabstimmung der phasischen Natur des Dopaminsignals, denn nur wenn der synaptische Spalt schnell wieder von zuvor ausgestoßenem Dopamin befreit ist, ist neu ausgestoßenes (signalcodierendes) Dopamin in der Lage, diese Signale unbeeinträchtigt von Dopamin aus früheren Ausstößen sauber zu übertragen. DAT bewirken den meisten Dopaminabbau im Striatum.
Als Dopaminwiederaufnahmehemmer werden Stoffe bezeichnet, die den Dopamintransporter (DAT) hemmen.
Dopamin und Noradrenalin werden außer durch den DAT und den NET durch den Plasmamembran Monoamintransporter (PMAT) aufgenommen. Dieser wird auch als human equilibrative nucleoside transporter-4 (hENT4) bezeichnet. Er wird durch das Gen SLC29A4 kodiert. Seine Bindungsaffinität ist niedriger als die von DAT oder NET.
OCT sind wie PMAT sogenannte Uptake-2-Transporter. Dopamin (wenn auch schwächer als Noradrenalin) wird aus dem extrazellulären Bereich nicht nur durch die Uptake-Transporter DAT und NET, sondern, wenn auch in geringerem Maße, durch die organischen Kationentransporter (bei Ratten: OCT1, OCT2, OCT3; beim Menschen: nur OCT255 Die Aufnahme erfolgt nicht wie bei DAT und NET in die präsynaptische Zelle, sondern in Gliazellen.
Das Enzym COMT metabolisiert überwiegend Katecholamine (Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin), durch O-Methylierung. Im Striatum wird Dopamin daher kaum durch COMT abgebaut. Daher benötigt der PFC andere Wege, um Dopamin (das bei Stress im PFC erhöht ist) wieder abzubauen. Hierzu nutzt er neben den NET besonders das Enzym Catechol-O-Methyltransferase (COMT), das Dopamin durch Hinzufügen einer Methylgruppe deaktiviert und das 60 % des Dopaminabbaus im PFC (und nur 15 % des Dopaminabbaus im Striatum) bewirkt.
Kritische Diskussion
Mit über 1 Milliarde DDD (Definierte Tagesdosis) waren die Antidepressiva im Jahr 2009 die mit Abstand am häufigsten ambulant verordnete Gruppe von Psychopharmaka in Deutschland. Zur Behandlung depressiver Störungen wurden in Deutschland im Jahr 2002 etwa 4 Milliarden Euro ausgegeben (direkte Krankheitskosten). Der Anteil der Kosten für Medikamente an den gesamten direkten Kosten ist international vergleichbar und beträgt etwa 4 bis 11 Prozent.
Antidepressive Medikamente führen nicht zu Abhängigkeit. Diese Auskunft wird in allen nationalen und internationalen Leitlinien zur Depressionsbehandlung sowie von niedergelassenen Psychiatern und Ärzten, die Antidepressiva verschreiben, kommuniziert. Sie stützt sich auf die seit der Änderung im Jahr 1992 gültige Begriffsdefinition von „Abhängigkeit“ nach dem ICD-10. Allerdings ist diese Aussage aus folgenden Gründen kritisch zu sehen:
In der Vorstellung von Patienten und Angehörige bedeutet "Abhängigkeit"i.d.R., von einer Substanz gegen den eigenen Willen nicht mehr loszukommen. Diese Gefahr ist bei Antidepressiva nicht völlig auszuschließen. Die „Psychiatrie-Fachwelt“ versteht demgegenüber aktuell unter "Abhängigkeit" vielmehr für Sucht typische Probleme und Verhaltensweisen. Von diesen eher feinen Abstufungen weiß der Patient wenig.
Darüber hinaus kann es beim abrupten Absetzen zu Absetzsymptomen, die mit Entzugserscheinungen durchaus vergleichbar sind, kommen, so dass es sinnvoll ist, die Medikation allmählich und in Absprache mit dem Arzt zu reduzieren. Zweckmäßiger wäre in diesem Zusammenhang eine umfassende Aufklärung der Patienten hinsichtlich der Probleme einer Antidepressiva-Therapie gleich zu Beginn in einer möglichst verständlichen Sprache: Antidepressiva verursachen eine Art körperlicher Abhängigkeit, jedoch keine Sucht.
Die tatsächliche Wirksamkeit "moderner" Antidepressiva vom SSRI- oder SNRI-Typ gegen depressive Symptome ist in Fachkreisen seit Jahren nicht unumstritten. Eine Forschergruppe der Abteilung für Psychologie an der Universität Hull in England kommt in einer Meta-Analyse über die Wirksamkeit von Antidepressiva zu dem Ergebnis, dass auch die neueren Antidepressiva „allenfalls bei sehr schweren Depressionen stärker wirken als Placebos“. Diese Meta-Analyse aus dem Jahr 2008 basiert auf 35 US-amerikanischen Zulassungsstudien aus dem Zeitraum 1989 bis 1999 für die u.a. besten derzeit verfügbaren Wirkstoffe Fluoxetin, Paroxetin (SSRI), Venlafaxin (SNRI) und Nefazodon.
Schon länger bekannt war, dass Scheinmedikamente (Placebos) bei vielen Patienten Depressionen lindern können. Neu und überraschend zeigt die Meta-Analyse aber, dass die Wirkung der Placebos „in etwa 80% der Wirkung der modernen und als leistungsstark eingestuften Medikamente entsprach.“ Eine Differenz in der Wirksamkeit ergab sich erst ab einem HRSD (Hamilton Rating Scale of Depression)-Wert von 28. Ab einem HRSD-Wert von 18 besteht eine schwere Depression und sowohl die FDA (Food and Drug Administration (USA)) als auch die NICE (National Institute for Clinical Excellence (GB)) empfehlen hier eine Behandlung mit Antidepressiva.
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