Hereditäre sensible Neuropathie (HSN): Ursachen, Symptome und Therapie

Die hereditäre sensible Neuropathie (HSN), auch bekannt als hereditäre sensorisch-autonome Neuropathie (HSAN), umfasst eine Gruppe von extrem seltenen erblichen Polyneuropathien. Diese zeichnen sich primär durch distal betonte sensible Funktionsstörungen, eventuell autonome Symptome und allenfalls geringe motorische Störungen aus. Die Erkrankungen dieser Gruppe sind klinisch und genetisch heterogen. Bisher wurden mehr als 10 Gene als ursächlich identifiziert.

Einführung

Periphere Neuropathien, einschließlich Polyneuropathien (PNP), stellen eine ätiologisch vielfältige Gruppe von Erkrankungen peripherer motorischer, sensorischer und autonomer Nerven dar. Zu den erblichen Formen peripherer Nervenschädigungen zählen die Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung (CMT), die hereditären sensorischen und autonomen Neuropathien (HSAN), die hereditären motorischen Neuropathien (HMN) und die Small-Fiber-Neuropathie (SFN). Mutationen in über 100 Genen sind als Ursache hereditärer Neuropathien und differenzialdiagnostischer Erkrankungen beschrieben.

Ursachen

Die Ursachen der hereditären sensiblen Neuropathie (HSN) sind vielfältig und genetisch bedingt. Mutationen in verschiedenen Genen können zu unterschiedlichen Formen der HSN führen.

• SCN9A-Gen: Dieses Gen kodiert für eine Untereinheit des Natriumkanals Nav1.7, der eine essentielle Rolle bei der Weiterleitung von Schmerzreizen aus der Körperperipherie spielt. Mutationen in diesem Gen können sowohl zu einem Funktionsgewinn als auch zu einem Funktionsverlust führen. Funktionsgewinnmutationen verursachen extreme Schmerzzustände wie "Primary Erythermalgia (PE)" und "Paroxysmal Extreme Pain Disorder (PEPD)", während Funktionsverlustmutationen zu einem vollständigen Fehlen der Schmerzwahrnehmung (Congenital Indifference to Pain, CIP) führen.
• Andere Gene: Neben dem SCN9A-Gen wurden Mutationen in weiteren Genen als ursächlich für HSAN identifiziert. Dazu gehören unter anderem FAM134B und KIF1A. Mutationen in FAM134B, das für ein Golgi-Protein kodiert, verursachen eine schwere sensorische und autonome Neuropathie. KIF1A, ein axonaler Transporter von synaptischen Vesikeln, ist bei der hereditären sensorischen und autonomen Neuropathie Typ 2 mutiert.

Die Vererbungsmuster können autosomal-dominant oder autosomal-rezessiv sein. Autosomal-dominant vererbte Formen manifestieren sich tendenziell später als die rezessiven Erkrankungen.

Symptome

Die Symptome der HSN sind vielfältig und hängen vom jeweiligen Typ und der betroffenen Gene ab. Der Verlust von Neuronen, die Schmerz- und Temperaturempfinden, Oberflächen- und Tiefensensibilität sowie Lage- und Tastsinn vermitteln, führt zu einer Reihe von Problemen.

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• Sensibilitätsstörungen: Störungen des Schmerz- und Temperatursinns sind häufige Erstsymptome, insbesondere bei autosomal-dominant vererbten HSAN1-Erkrankungen. Später können der Ausfall anderer sensibler Qualitäten und spontane Schmerzen hinzukommen. Sockenförmige Sensibilitätsstörungen, die vor allem Schmerz- und Temperaturempfindung betreffen, können Ulzera unbemerkt vorausgehen.
• Schmerzlose Verletzungen und Ulzerationen: Fehlbelastungen, unbemerkte Verletzungen oder schädigende Temperatureinflüsse führen zu chronifizierenden Ulzerationen mit der Notwendigkeit von Amputationen im Bereich der Extremitäten. Ulzera an druckbelasteten Stellen der Füße sind oft erste Symptome. Neuropathische Ulzerationen haben Prädilektionsstellen, häufig Fußsohlen, besonders Groß- und Kleinzehenballen, sowie Fersen.
• Autonome Störungen: Autonome Störungen mit eingeschränkter Herzfrequenzvariabilität, Blutdruckregulationsstörungen oder gastrointestinale Beschwerden können den Sensibilitätsverlust begleiten. Weitere autonome Symptome sind Tränensekretionsstörung und exzessive Schweißausbrüche. Störungen des autonomen Nervensystems der Haut haben Einfluss auf Durchblutung, Schweißsekretion, Behaarung, Pigmentierung, Nagelwachstum und Hautbeschaffenheit.
• Motorische Störungen: Eine Beteiligung peripherer motorischer Fasern führt zu neurogenen Muskelatrophien mit Kraftverlust. Klinisch manifestieren sich die peripheren Neuropathien mit Muskelschwäche, Verlust der Muskeleigenreflexe und Muskelatrophie.
• Weitere Symptome: Weitere mögliche Symptome sind Akrodystrophie, Gelenkdegeneration, mentale Retardierung und unklare Fieberschübe. Bei HSAN Typ 3 (Riley-Day-Syndrom) stehen autonome Regulationsstörungen und eine mentale Retardierung im Vordergrund. Auf der Zunge fehlen die fungiformen Papillen. Bei HSAN Typ 4 dominiert eine generalisierte Anhidrose mit unklaren Fieberschüben schon im Säuglingsalter, begleitet von Verlust der Schmerzempfindung und mentaler Retardierung.

Diagnostik

Die Diagnose der HSN basiert auf der Anamnese, der klinischen Untersuchung, elektrophysiologischen Untersuchungen und molekulargenetischen Analysen.

• Anamnese und klinische Untersuchung: Eine detaillierte Anamnese, einschließlich Familienanamnese, ist entscheidend. Die klinische Untersuchung umfasst die Beurteilung der Sensibilität, Motorik, Reflexe und autonomen Funktionen.
• Elektrophysiologische Untersuchungen: Elektrophysiologische Untersuchungen zeigen Zeichen einer axonalen Neuropathie und damit verbundene reduzierte sensible Nervenleitgeschwindigkeiten. Im Elektromyogramm (EMG) finden sich vor allem Zeichen der Denervierung.
• Molekulargenetische Analysen: Nach Isolierung von genomischer DNA aus EDTA-Blut werden die kodierenden Exons der relevanten Gene sequenziert. Bei unklaren HSAN-Fällen können genomweite Kopplungsanalysen im Rahmen von wissenschaftlichen Kollaborationen durchgeführt werden.
• Nervenbiopsie: In klinisch und elektrophysiologisch unklaren Fällen kann eine Nervenbiopsie indiziert sein. Standardmäßig ist eine licht- und elektronenmikroskopische Aufarbeitung erforderlich.
• Differentialdiagnose: Die HSN muss von anderen Erkrankungen mit ähnlichen Symptomen abgegrenzt werden, wie z.B. diabetische Polyneuropathie, Bureau-Barrière-Erkrankung, Lepra und kongenitale Indifferenz gegenüber Schmerzreizen.

Therapie

Die Therapie der HSN erfolgt symptomatisch und palliativ. Da es sich um eine genetisch bedingte Erkrankung handelt, ist eine ursächliche Therapie derzeit nicht möglich.

• Symptomatische Behandlung:
  • Schmerzmanagement: Bei Schmerzen können Analgetika eingesetzt werden.
  • Wundversorgung: Ulzerationen müssen adäquat versorgt werden, um Infektionen zu vermeiden und die Wundheilung zu fördern. Druckentlastung und Infektprophylaxe sind notwendig. Kallus am Ulkusrand ist horizontal abzutragen.
  • Orthopädische Maßnahmen: Operative Korrekturen fehlgestellter Fußknochen durch Chirurgen oder Orthopäden können hilfreich sein.
  • Physiotherapie: Physiotherapeutische Maßnahmen können die Beweglichkeit erhalten und Muskelatrophie entgegenwirken.
  • Hilfsmittel: Die Versorgung mit Hilfsmitteln wie Innenschuhen, Peroneusschienen, Handschienen, speziellem Essbesteck und Werkzeug, Rollator oder Aktivrollstuhl kann die Lebensqualität verbessern.
• Vermeidung von Traumatisierung und bakteriellen Sekundärinfektionen: Wichtig ist die Vermeidung zusätzlicher Traumatisierung und bakterieller Sekundärinfektionen.
• Plastisch-chirurgische Eingriffe: In Einzelfällen können plastisch-chirurgische Eingriffe in Verbindung mit konservativen Bemühungen Erfolg versprechend sein. Bei ausgedehnten Defekten kann eine epithetische Versorgung notwendig sein.
• Behandlung autonomer Störungen: Autonome Störungen werden symptomatisch behandelt.

Hereditäre sensible Neuropathie Typ I

Die häufigere HSN Typ I hat einen heterogenen, vorwiegend autosomal-dominanten Erbgang mit unterschiedlicher Penetranz. Sie tritt bevorzugt im Erwachsenenalter in Erscheinung mit schleichender Entwicklung. Ulzera an druckbelasteten Stellen der Füße sind meist erste Symptome, die von den Patienten bemerkt werden. Sockenförmige Sensibilitätsstörungen, die vor allem Schmerz- und Temperaturempfindung betreffen, gehen den Ulzera unbemerkt voraus. Im weiteren Verlauf kommt es zu Osteolysen und Fußdeformitäten bis hin zu Mutilationen. HSN Typ I muss von Fußulzera bei diabetischer Polyneuropathie, der Bureau-Barrière-Erkrankung und den selteneren oben genannten, zu Fußulzera disponierenden neurologischen Erkrankungen abgegrenzt werden. In Endemiegebieten ist differenzialdiagnostisch an Lepra zu denken. Dabei ist die Familienanamnese besonders wichtig.

Hereditäre sensible Neuropathie Typ II

Die sehr seltene HSN Typ II wird autosomal-rezessiv vererbt, tritt bereits im Säuglings- und Kleinkindalter in Erscheinung und unterscheidet sich klinisch von Typ I durch häufig deutliche Einbeziehung der Hände. Man findet Deformierungen an Händen und Füßen durch verkürzte, aufgetriebene Phalangen (Wurstfinger) und Gelenkveränderungen. Die Sensibilitätsstörungen betreffen alle sensiblen Qualitäten und disponieren zu Ulzerationen. Bereits im Kindesalter findet man Osteolysen, Spontanfrakturen und, bei schwer betroffenen Kindern, Selbstmutilationen.

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