Vorhofflimmern, die häufigste Herzrhythmusstörung mit einer Prävalenz von 1,5-2 % in der Gesamtbevölkerung, stellt insbesondere bei älteren Patienten ein erhöhtes Schlaganfallrisiko dar. Dies führt zu einer Zunahme der Morbidität und Gesamtmortalität und macht Vorhofflimmern zu einer wachsenden sozioökonomischen Herausforderung in der modernen Welt. Die Antikoagulation bei Vorhofflimmern kann die Mortalität der Patienten signifikant reduzieren.
Pathophysiologie der Thrombusbildung bei Vorhofflimmern
Die Pathophysiologie der Thrombusformation bei Vorhofflimmern ist komplex und multifaktoriell. Eine reduzierte Kontraktilität und Dilatation des linken Vorhofs führen zu einer signifikant reduzierten Flussgeschwindigkeit im linken Vorhofohr, was durch Blutstase die Bildung von Thromben begünstigt. Eine durch Vorhofflimmern induzierte Schädigung des Endothels und strukturelle Veränderungen des Myokards (myokardiale Fibroelastose) mit Reduktion des pektinierten Muskelgewebsvolumens erhöhen zusätzlich das Risiko der Thrombusformation im linken Vorhofohr (>91 %) und der systemischen Embolie. Patienten mit Vorhofflimmern haben aus diesem Grund ein fünffach erhöhtes Schlaganfallrisiko, aber auch ein dreifach erhöhtes Herzinsuffizienzrisiko. Dies führt bei älteren Patienten (≥65 Jahre) zu einer Zunahme der Morbidität und Gesamtmortalität.
Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern: Ein Überblick
Die Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern ist ein zentraler Aspekt im Management dieser Erkrankung. Die VKA Phenprocoumon und Warfarin stellen weiterhin eine wichtige Option bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern dar. Der INR-Zielbereich liegt in dieser Indikation bei 2-3. Orale Nicht-Vitamin-K-Antikoagulanzien (NOAK) reduzieren Schlaganfälle und systemische Embolien im Vergleich zu Warfarin. Sie reduzieren nicht nur die Gesamtmortalität, sondern auch die Rate an interzerebralen Blutungen signifikant. Daher und wegen des leichteren Managements wird den NOAK gegenüber den VKA in der Empfehlung der Europäischen Kardiologischen Gesellschaft (ESC) bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern der Vorzug gegeben. Ungeachtet des aktuellen Herzrhythmus soll eine Schlaganfallprophylaxe bei Patienten mit bekanntem Vorhofflimmern diskutiert werden.
CHA2DS2-VASc-Score: Risikobewertung und Therapieentscheidung
Der CHA2DS2-VASc-Score kann das jährliche Schlaganfallrisiko von Patienten mit Vorhofflimmern abschätzen. Ein CHA2DS2-VASc-Score ≥2 bei Männern und ≥3 bei Frauen stellt eine Klasse-IA-Indikation zur Antikoagulation dar. Die Gruppe der Patienten mit niedrigem Risiko (CHA2DS2-VASc-Score 1 bei Männern und 2 bei Frauen) profitiert wahrscheinlich von einer oralen Antikoagulation, daher sollte diese überlegt werden. Insbesondere ein Alter von über 65 Jahren als Risikofaktor bedingt ein steigendes Schlaganfallrisiko und potenziert andere Risikofaktoren wie Herzinsuffizienz und Geschlecht. Patienten mit niedrigem Risiko für zerebralen Insult (CHA2DS2-VASc-Score 1 bei Frauen und 0 bei Männern) benötigen keine orale Antikoagulation. Das weibliche Geschlecht alleine in Abwesenheit anderer Risikofaktoren scheint das Schlaganfallrisiko nicht zu erhöhen. Die Erhebung zusätzlicher Parameter wie Troponin T und I sowie NT-proBNP können zusätzlich prognostische Informationen bei ausgewählten Vorhofflimmer-Patienten bieten. Sie könnten in Zukunft zur besseren Einschätzung von Patienten mit niedrigem Risiko dienen.
Spezielle Patientengruppen: Valvuläres Vorhofflimmern und Niereninsuffizienz
Für Patienten mit valvulärem Vorhofflimmern (moderate bis schwere Mitralstenose und mechanische Herzklappen) und solche mit schwerer Niereninsuffizienz ist der VKA weiterhin das Mittel der Wahl in der Schlaganfallprophylaxe (Klasse IB). Die Patienten sollten >60 % der Zeit im therapeutischen Bereich (INR 2-3) eingestellt sein (Klasse-IB-Empfehlung). Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern sollten wie bereits erwähnt vorzugsweise auf NOAK (Klasse-IA-Indikation) eingestellt werden. Zu diesen zählen der direkte Thrombininhibitor Dabigatranetexilat und die oralen Faktor-Xa-Inhibitoren (Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban, Dosisempfehlungen siehe Tab. 2). Die Datenlage aus klinischen Studien und Real-World-Daten hat für alle NOAK zumindest eine Nichtunterlegenheit gegenüber VKA in der Verhinderung von Schlaganfällen und thromboembolischen Ereignissen gezeigt und dabei ein besseres Sicherheitsprofil insbesondere in Hinblick auf die Anzahl der intrazerebralen Blutungen unter Antikoagulation aufgewiesen.
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Vermeidung von Acetylsalicylsäure (Aspirin) zur Schlaganfallprophylaxe
Die Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern mit Acetylsalicylsäure (Aspirin) wurde mit einer starken Klasse-IIIA-Empfehlung (Kontraindikation) versehen, da die Blutungsrate ähnlich hoch ist wie unter NOAK, aber die Schlaganfallprophylaxe dem unter VKA und NOAK deutlich unterlegen ist. Eine duale Therapie oder eine Tripeltherapie (Kombination eine oralen Antikoagulation mit einem oder mehreren Plättchenhemmern) erhöhen das Blutungsrisiko des Patienten drastisch. Daher ist eine Kombinationstherapie nur in bestimmten Situationen (z.B. nach akutem Koronarsyndrom oder nach geplanter Stentimplantation) für eine möglichst kurze Zeit gerechtfertigt. Blutungsrisiko und Schlaganfallrisiko sollten individuell abgewogen werden.
Individualisierung der Therapie: Blutungsrisiko und modifizierbare Risikofaktoren
Das individuelle Blutungsrisiko kann durch Modifikation von Risikofaktoren deutlich reduziert werden. So kann eine besser eingestellte arterielle Hypertonie (<160mmHg systolischer Wert), eine Vermeidung problematischer Komedikationen (nichtsteroidale Antirheumatika oder Antiplättchenhemmer), eine besser eingestellte INR („time in therapeutic rage“ >60 %) oder die Reduktion des Alkoholkonsums (≤8 alkoholische Getränke/Woche) zu einer Verringerung von Blutungskomplikationen führen. Blutungsrisiko und Schlaganfallrisiko steigen jedoch meist parallel an. So ist zum Beispiel das hohe Alter einer der wichtigsten Risikofaktoren für Schlaganfall- und Blutungsrisiko bei Patienten mit Vorhofflimmern. Ein erhöhter Blutungs-Score (HAS-BLEDBled >3) alleine darf aber nicht zu Zurückhaltung beim Beginn oder Fortführen einer oralen Antikoagulation führen (Klasse-IIaB-Empfehlung). In diesen Fällen sollte besonders auf oben erwähnte modifizierbare Risikofaktoren für Blutungen unter oraler Antikoagulation eingegangen werden.
Blutungsmanagement unter oraler Antikoagulation: Akutmaßnahmen und Antidote
Generell sollte jede aktive Blutung wenn möglich mechanisch komprimiert werden. Eine Erhebung des hämodynamischen Status, inklusive Blutdruck, von Hämoglobin, Hämatokrit, Thrombozytenzahl, und der Nierenfunktion und für VKA-Patienten von Prothrombinzeit (PTZ), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und INR sollte rasch angestrebt werden. Gerinnungsparameter haben unter NOAK-Therapie keinen verlässlichen Stellenwert. Eine strukturierte Anamnese der laufenden Antikoagulanzien, sofern möglich, ist unabdingbar. Bei leichten Blutungen sollte das NOAK für einen Tag pausiert werden, beim VKA sollte so lange pausiert werden, bis die INR unter 2 gefallen ist. Im Falle moderater bis schwerer Blutungen ist die Substitution mit Flüssigkeit und/oder Bluttransfusionen indiziert. Auch die invasive Behandlung einer Blutungsquelle (z.B. mittels Gastroskopie) ist gegebenenfalls notwendig. Bei VKA kann Vitamin K (1-10mg) intravenös verabreicht werden. Bei NOAK ist Aktivkohle zu Verminderung der gastrointestinalen Aufnahme nur dann sinnvoll, wenn die letzte Einnahme vor weniger als 2-4 Stunden stattgefunden hat.
Schwere bis lebensbedrohliche Blutungen werden durch intravenöse Gabe von „fresh frozen plasma“ oder Prothrombinkomplexkonzentrat behandelt. Auch sollte auf eine Substitution von Thrombozyten geachtet werden, sollte diese erforderlich sein. Die Gabe eines spezifischen Antidots (Idarucizumab) steht derzeit nur bei akuten Blutungen oder Notoperationen von Patienten, die mit Dabigatranetexilat therapiert werden, zur Verfügung.
NOAK und Antidote: Spezifische Gegenmittel und universelle Ansätze
Idarucizumab ist das einzige in Österreich zugelassene Antidot für Dabigatranetexilat. Dieses Präparat hebt die antikoagulatorische Wirkung von Dabigatranetexilat ohne prokoagulatorischen Effekt, binnen weniger Minuten auf. In klinischer Erprobung befindet sich Adexanet alpha, ein spezifisches Antidot gegen die oralen Anti-Xa-Inhibitoren (Rivaroxaban, Edoxaban und Apixaban). Ein universielles Antidot gegen NOAK, das sowohl gegen orale Anti-Xa-Inhibitoren als auch gegen Dabigatranetexilat (Ciraparantag) eine Wirkung hat, wird ebenfalls in klinischen Studien untersucht. Die Indikationsstellung für ein Antidot muss strikt auf Akutsituationen (lebensbedrohliche Blutung oder Notfalloperation) beschränkt bleiben.
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Vorhofohrverschluss: Alternative zur Antikoagulation bei hohem Blutungsrisiko
Vorhofflimmerpatienten, mit erhöhtem Schlaganfallrisiko (CHA2DS2-VASc-Score ≥2) und Indikation für eine orale Antikoagulation, denen aufgrund von Blutungskomplikationen eine langfristige Antikoagulation nicht zugemutet werden kann beziehungsweise bei denen sie kontraindiziert ist, können mit interventionellem oder chirurgischem Vorhofohrverschluss behandelt werden. Nur für ein interventionelles Produkt (Watchman©-Device, Boston Scientific) stehen randomisierte Studien zur Verfügung. Zu beachten ist, dass in den ersten 45 Tagen nach Implantation eines Vorhofohrverschlusses eine OAK weitergeführt werden muss, um thromboembolische Ereignisse zu verhindern. Diese vorübergehende Antikoagulation in voller Dosis muss für den Patienten vertretbar sein. In weiterer Folge ist nach Implantation eine Therapie mit Acetylsalizylsäure lebenslang vorgesehen, die aufgrund des Blutungsrisikos der Patienten nicht immer weitergeführt werden kann. Registerdaten zeigen, dass im Ausnahmefall nach Vorhofohrverschluss auf eine Antikoagulation komplett verzichtet werden kann. Diesbezüglich werden aber noch weitere Studien benötigt. Randomisierte Untersuchungen, die den Vergleich mit NOAK beobachten, sind derzeit noch nicht publiziert. Die chirurgische Exzision des linken Vorhofohres soll bei Vorhofflimmerpatienten nur dann erwogen werden, wenn eine offene Herzoperation aus einem anderen Grund durchgeführt wird (zum Beispiel aortokoronare Bypassoperation oder elektiver Klappenersatz).
Management von Hirnblutungen unter oraler Antikoagulation
Eine rasche Normalisierung der Blutgerinnung und eine Kontrolle des systolischen Blutdrucks können bei einer zerebralen Blutungskomplikation der oralen Antikoagulation das Ausmaß des Hämatoms begrenzen und möglicherweise die Überlebenschancen der Patienten verbessern.
Nach dem Absetzen von Phenprocoumon erholen sich die Blutgerinnungsparameter erst nach mehreren Wochen. Die Gabe von Vitamin K, das zur Synthese der fehlenden Blutgerinnungsfaktoren benötigt wird, kann die Zeit verkürzen, eine schnelle Neutralisierung der Phenprocoumon-Wirkung wird jedoch nicht erzielt. An vielen Stroke Units werden die Patienten deshalb mit Prothrombinkonzentraten behandelt. In einer retrospektiven Studie gelang es den Ärzten bei 217 Patienten, die Blutgerinnung innerhalb von vier Stunden zu normalisieren (International Normalized Ratio, INR <1,3). Bei 43 dieser 217 Patienten kam es dennoch zu einer Vergrößerung des Hämatoms, was einer Rate von 19,8 Prozent entspricht. Sie ist allerdings weniger als halb so hoch wie bei den 636 Patienten, bei denen die Blutgerinnung nicht innerhalb von vier Stunden normalisiert werden konnte. Hier kam es bei 264 Patienten oder 41,5 Prozent zu einer Vergrößerung des Hämatoms.
Ebenfalls eine günstige Auswirkung hatte eine Senkung des systolischen Blutdrucks, der nach einer Hirnblutung häufig stark ansteigt. Zu einer Vergrößerung des Hämatoms kam es bei 167 von 504 Patienten (33,1 Prozent), bei denen der systolische Wert innerhalb von vier Stunden auf unter 160 mm Hg gesenkt werden konnte. Von den 187 Patienten, bei denen dies nicht gelang (oder nicht versucht wurde), kam es bei 98 Patienten zu einer Vergrößerung des Hämatoms: Diese Rate betrug 52,4 Prozent. Sie war signifikant höher als bei den Patienten mit erfolgreicher Blutdrucksenkung. Am günstigsten waren die Ergebnisse bei den Patienten, bei denen beide Therapieziele erreicht wurden: Hier kam es nur bei 35 von 193 Patienten (18,1 Prozent) zu einer Vergrößerung des Hämatoms gegenüber 220 von 498 Patienten (44,2 Prozent), bei denen die Therapieziele nicht erreicht wurden. Auch die Zahl der Patienten, die noch im Krankenhaus an der Hirnblutung starben, war mit 13,5 Prozent gegenüber 20,7 Prozent niedriger.
Wiederaufnahme der Antikoagulation nach Hirnblutung: Risiko und Nutzen
Eine retrospektive Kohortenstudie zeigt, dass eine Wiederaufnahme der Blutverdünnung nach überstandener Krise möglich ist und das Risiko eines zukünftigen Schlaganfalls senkt. Mit oraler Antikoagulation betrug die Rate der ischämischen Ereignisse 5,2 Prozent (9 von 172 Patienten). Ohne orale Antikoagulation erlitten dagegen 15,0 Prozent (82 von 547 Patienten), also dreimal so viele einen ischämischen Insult. Der Unterschied war statistisch signifikant. Die Zahl der erneuten Blutungskomplikationen war dagegen mit 8,1 Prozent (14 von 172 Patienten) gegenüber 6,6 Prozent (36 von 547 Patienten) nicht signifikant erhöht.
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Individuelle Risiko-Nutzen-Abwägung bei der Wiederaufnahme der OAK
Erleidet ein Vorhofflimmern-Patient unter einer oralen Antikoagulation (OAK) eine intrazerebrale Blutung (ICB), ist die Sorge groß, dass eine Wiederaufnahme der Medikation eine erneute Blutung begünstigen könnte. Es sei davon auszugehen, dass die Antikoagulation in dieser Analyse überwiegend bei Patienten wieder begonnen wurde, die funktionell in einem relativ gutem Zustand waren, also beispielsweise bei solchen, die kaum neurologische Defizite haben oder selbständig mobil sind, z. B. mit einem Rollator, wieder laufen konnten.
Der Neurologe rät daher, für jeden Patienten eine individuelle Risiko-Nutzen-Abwägung zu treffen. „Einerseits haben wir es mit Patienten zu tun, die ein hohes zerebrovaskuläres Risiko mit sich bringen“, erläutert er das Dilemma. Andererseits bestehe die berechtigte Sorge, dass die Wiederaufnahme der OAK eine erneute Blutung begünstigen könne. Kuramatsu verweist in diesem Kontext auf die gängigen Scores wie dem CHA2DS2-VASc- oder HAS-BLED-Score, mit denen sich das ischämische Risiko von Vorhofflimmern-Patienten gegen das Blutungsrisiko abwägen lässt.
Zeitpunkt der Wiederaufnahme der OAK
Aktuelle Daten einer dänischen Kohorte sprechen für eine Zeitspanne von sechs bis acht Wochen nach dem Blutungsereignis als optimalen Wiederaufnahmezeitpunkt. Grundsätzlich würde man mit der Medikation frühestens nach vier Wochen wieder beginnen, so Kuramatsu. Mit einem noch früheren Beginn sei man in der Praxis sehr zurückhaltend. Abhängig ist der Wiederaufnahmezeitpunkt natürlich von bestehenden Komorbiditäten. Etwa könne man bei einem älteren Patienten mit zwei mechanischen Herzklappen, der damit hochgradig thrombosegefährdet sei, die Überlegung anstellen, früher zu antikoagulieren.
Wahl des Antikoagulans nach Hirnblutung
Unter den NOAKs war das Blutungsrisiko in den entsprechenden Zulassungsstudien allerdings nur etwa halb so hoch wie unter einer Therapie mit Warfarin. Daher würde man bei Patienten, die aufgrund von Vorhofflimmern eine OAK erhalten, nach einer intrakraniellen Blutung auf ein NOAK ausweichen. Allerdings hatten die Teilnehmer in den Zulassungsstudien andere Voraussetzungen. Patienten mit intrakraniellen Blutungen sind in der Regel älter, kränker und multimorbider. Die Ergebnisse aus den Zulassungsstudien ließen sich somit nicht 1:1 auf diese Population übertragen, betont Kuramatsu.
Antikoagulation bei älteren Traumapatienten: Besondere Herausforderungen
Bei der Analyse von Schwerverletzten zeigte das TraumaRegister der DGU®, dass ein erheblicher Anteil der Bevölkerung ältere Patient:innen (≥ 60 Jahre) waren. Ältere Traumapatient:innen erleiden häufiger Niedrigenergietraumata und ziehen sich dabei oftmals Schädel-Hirn-Traumata zu. Was den Faktor Medikamente angeht, konnte man einen Anstieg der risikoadjustierten Trauma-Mortalität bei älteren Patienten mit prätraumatischem Warfarin-Konsum nachweisen. Es bestätigte sich, dass geriatrische Patient:innen weniger aggressiv behandelt werden, wodurch oftmals Sekundärschäden abzuleiten waren. Ebenfalls wurden geriatrische Patient:innen untertriagiert.
Schädel-Hirn-Trauma (SHT) bei geriatrischen Patient:innen
Das Schädel-Hirn-Trauma (SHT) beim geriatrischen Patient:innen stellt für uns speziell eine Herausforderung dar. Hier kommen bei geriatrischen Patient:innen weitere Faktoren hinzu, welche die Diagnostik im Vergleich zu jungen Patient:innen erschweren, wie z.B. Vorerkrankungen, Neurologische Defizite (z.B. Demenz), eingeschränkte Motorik. Die Ergebnisse zeigten, dass es einen Unterschied macht, mit welcher Seite des Kopfes die Patient:innen aufschlagen. Hier zeigten die tempoparietal und occipitale Aufschläge im Vergleich zu frontalen Aufschlägen ein erhöhtes cerebrales Blutungsrisiko.
Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer beim geriatrischen Trauma
Bei Patienten unter Antikoagulanzien (DOAK und VKA) zeigte sich eine signifikant längere Verweildauer in der Klinik und ein höheres Sterberisiko. Die OP-Rate war bei der Thrombozytenaggregationshemmer-Patientengruppe signifikant höher als bei der Kontrollgruppe (ohne Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmer). Eine höhere Gesamtmortalität zeigte sich bei Vitamin-K-Antagonisten ab. Das Risiko einer progressiven ICB ist bei doppelter Thrombozytenaggregationshemmung (Acetylsalicylsäure + P2Y12-Hemmer) signifikant erhöht.
Management von antikoagulierten Patienten mit SHT
Antikoaguliert und cCT ohne pathologischen Befund -> stationäre Aufnahme + 24h. Das Risiko einer verzögerten ICB ist gering. Die Konsequenzen dadurch, in Form von Mortalität oder OP, ist noch viel geringer.
DOAK-Therapie bei niedrigem Schlaganfallrisiko
Eine Beobachtungsstudie deutet nun darauf hin, dass eine NOAK-Therapie auch bei niedrigem Risiko einen Nettobenefit bringt. Hinweise darauf liefert jetzt eine große europäische Kohortenstudie. Trotz allem fragen sich Experten, wie groß der klinische Nutzen für die Patienten am Ende tatsächlich ist. Um Evidenz für die heutigen Verhältnisse zu liefern, haben Wissenschaftler eine Kohortenstudie in Schweden, Dänemark, Norwegen und Schottland durchgeführt. Dafür haben sie aus den nationalen Datenbanken insgesamt Patienten mit einer neuen Vorhofflimmern-Diagnose herausgesucht, die ein niedriges Schlaganfallrisiko aufwiesen (CHA2DS2-VASc ˂ 2 bei Männern bzw. ˂ 3 bei Frauen). Sie verglichen die dokumentierten Schlaganfall- und Blutungsraten von Patienten, die im Anschluss an die Diagnose mit einer OAK behandelt wurden (NOAK oder VKA), mit denen von Patienten ohne einen solchen Therapiebeginn.
Erwartungsgemäß ging eine OAK im Vergleich zu keiner OAK mit einem geringeren Schlaganfallrisiko einher, allerdings auf Kosten eines erhöhten Blutungsrisikos. Ebenfalls wenig überraschend kristallisierte sich für die NOAK-Therapie das im Vergleich zur VKA günstigere Nutzen-Risiko-Verhältnis heraus. So war eine NOAK-Behandlung mit einem geringeren Schlaganfallrisiko assoziiert im Vergleich zu keiner Behandlung. Das Blutungsrisiko war darunter zwar erhöht, nicht aber das Risiko für intrakranielle Blutungen. Im Falle einer VKA-Therapie ging diese nicht nur mit einem generell erhöhtem Blutungsrisiko, sondern auch mit einem tendenziell erhöhten Risiko für Hirnblutungen einher. NOAKs könnten einen Nettonutzen bewirken, verglichen mit keiner Behandlung und auch im Vergleich zu einer VKA-Behandlung.
Kritische Bewertung des Nettonutzens bei niedrigem Risiko
In einem Editorial äußern Experten Zweifel an der klinischen Relevanz des zu beobachtenden Effektes. Kritisch sind die beiden Kardiologen deshalb, weil die absoluten Ereignisraten in dieser Patientenpopulation sehr gering waren, sodass die „Number Needed to Treat“ relativ hoch ausfiel (NNT bei NOAK: 511). Nicht zu vergessen die unerwünschten Ereignisse, die mit der Behandlung einhergehen können. Vielleicht haben wir es hier mit einer sehr heterogenen Population zu tun, geben sie zu bedenken, die allein auf Basis des CHA2DS2-VASc-Scores schwer zu fassen ist. Ein Selektionsbias ist aufgrund des nicht-randomisierten Designs somit nicht auszuschließen. Eine randomisierte Studie wäre zur Klärung der Frage wünschenswert.
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