Hirnhautentzündung nach Knochenmarkspende: Ursachen, Diagnose und Prävention

Die Knochenmarktransplantation (auch hämatopoetische Stammzelltransplantation, HSZT) ist ein lebensrettendes Verfahren zur Behandlung von verschiedenen Blutkrankheiten und Krebsarten. Obwohl die HSZT die Chance auf Heilung bietet, ist sie mit erheblichen Risiken und Komplikationen verbunden, darunter auch Infektionen. Eine besonders schwerwiegende Komplikation ist die Hirnhautentzündung (Meningitis), die nach einer Knochenmarkspende auftreten kann.

Einführung in die Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) und das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS-HLH)

Die Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) und das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS-HLH) sind hyperferritinämische Hyperinflammationssyndrome, die durch einen Zytokinsturm aberrant aktivierter Makrophagen und T-Zellen gekennzeichnet sind. Die Hämophagozytose in Knochenmark, Lymphknoten oder Milz ist nicht bei allen Patienten nachweisbar. Es gibt eine primäre (genetische) Form, die in der Regel bei Kindern auftritt, und eine sekundäre (erworbene) HLH, die durch Infektionen, Malignome oder autoinflammatorische und autoimmunologische Krankheiten ausgelöst wird. Die HLH ist lebensbedrohlich und erfordert eine rasche Diagnosestellung und Therapieeinleitung.

Definition und Basisinformationen zur HLH

Die Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) und das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS-HLH) sind hyperferritinämische Inflammationssyndrome aus dem Formenkreis der Histiozytosen. Es handelt sich um Zytokinsturmerkrankungen mit überschießender Makrophagenaktivierung als Folge unkontrollierter T-Zell-Aktivierung. Die MAS-HLH wird pathophysiologisch den Autoimmun-/Autoinflammationserkrankungen zugeordnet. Die Unterscheidung zwischen HLH und MAS-HLH ist für Diagnostik und Therapie bedeutsam. Da beide syndromale Krankheitsbilder jedoch letztlich in eine gemeinsame Endstrecke des hyperinflammatorischen Organversagens münden, wird im Folgenden der Einfachheit halber der Begriff HLH für HLH und MAS-HLH genannt. Die Hämophagozytose in Knochenmark, Lymphknoten oder Milz ist namensgebend, aber als isoliertes Kriterium zum Nachweis der HLH weder nötig noch hinreichend sensitiv oder spezifisch. Die Erkrankung ist lebensbedrohlich, und das klinische Bild unterscheidet sich häufig kaum von einer Sepsis. Die Trias Fieber, Bi- oder Panzytopenie und Splenomegalie ist nahezu immer nachweisbar. Daneben führt die pathologische Zytokinsekretion und Gewebsinfiltration durch aktivierte Lymphozyten und Makrophagen zu zerebraler, pulmonaler, hepatischer oder renaler Funktionseinschränkung mit Entwicklung eines Multiorganversagens. Da verzögerte Diagnosestellung eine der Ursachen der hohen Mortalität ist, sollte die HLH als Differenzialdiagnose bei unklaren inflammatorischen Prozessen bedacht werden.

Bei der hereditären, meist im frühen Kindesalter auftretenden „primären“ HLH finden sich Mutationen meist in Genen, die für die Bereitstellung und Funktion der zytotoxischen Granula der Immunsynapse wichtig sind. Folge ist eine gestörte Zytolyse durch NK-Zellen und zytotoxische T-Zellen. Bei Patienten ohne eindeutig genetisch bedingte Dysfunktion führen komplexe, erworbene und angeborene Pathomechanismen, häufig vor dem Hintergrund einer vorbestehenden Immunsuppression oder als Paraneoplasie maligner Erkrankungen, zum Zytokinsturm der „sekundären“ HLH.

Häufigkeit der HLH

Die Häufigkeit der hereditären HLH wurde in Schweden auf 0,12/100.000 Kinder <15 Jahre geschätzt, entsprechend 1/50.000 Lebendgeborenen. Hereditäre Fälle können allerdings als Erstmanifestation auch noch im Erwachsenenalter auftreten. Die Inzidenz der erworbenen HLH im Erwachsenenalter nimmt stetig zu. Als Gründe hierfür sind die höhere diagnostische Vigilanz durch in den letzten Jahren publizierte nationale und internationale Leitlinien, besser standardisierte Diagnostik aber auch eine Zunahme der Therapie-assoziierten HLH durch Chronifizierung autoimmuner und maligner Erkrankungen zu nennen. Eine Deutschland-weite Analyse stationär behandelter Patienten von 2014-2020 ergab eine Alters-standardisierte Inzidenz von 0,52/100.000 mit einer jährlichen Steigerung der Inzidenz um 10% auf eine Rate von 0,97/100.000 im Jahr 2020. In einer epidemiologischen Erhebung in England war die Steigerung der HLH-Inzidenz am stärksten mit rheumatologischen und hämatologischen Erkrankungen in der Altersgruppe 15 - 54 Jahre und in der Altersgruppe > 55 Jahre führend mit hämatologischen Erkrankungen assoziiert.

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Ursachen und Risikofaktoren für HLH

Ursachen der HLH sind angeborene oder erworbene Fehlsteuerungen auf verschiedenen Ebenen des Immunsystems:

• Angeboren: autosomal rezessiv vererbte Immundefekte mit Störung der Zytotoxizität, bei denen die Prädisposition für die HLH die wesentliche klinische Manifestation ist, auch als Familiäre Hämophagozytische Lymphohistiozytose (FHL) bezeichnet.
• Erworben: Im Gegensatz zur hereditären HLH sind bei der erworbenen HLH die Ursachen, die zu einer beeinträchtigten und unkontrollierten Immunantwort führen, multifaktoriell. Sie umfassen eine vorbestehende Autoinflammation wie beim M. Still oder sehr selten beim VEXAS-Syndrom, Immuninkompetenz nach immunsuppressiver oder zytostatischer Therapie und Zytokinausschüttung z.B. durch Tumoren. Infektionen können bei allen Formen der HLH eine auslösende Triggerfunktion haben.

Bei immunkompetenten Patienten könnten mehrere Faktoren zusammenwirken, wie Polymorphismen in Genen, die für die Immunantwort wichtig sind, Hemmung der zytotoxischen Funktion durch Viren oder Zytokine, Störung pro-apoptotischer Signalwege durch Tumoren und Viren sowie ein Missverhältnis zwischen Erregerlast und Abwehrzellen.

Klinisches Bild der HLH

Das klinische Bild ist sehr variabel, bei erworbener HLH zeigt es Überlappung mit Symptomen der Grundkrankheit. Als hyperinflammatorisches Syndrom imponieren HLH und MAS-HLH wie eine Sepsis; im Gegensatz zu Infektionen oder entzündlichen Prozessen ohne HLH sind die Symptome und Laborwerte bei Auftreten einer HLH jedoch wesentlich ausgeprägter und im Verlauf progredient.

Charakteristisch ist die Symptomentrias:

• Prolongiertes Fieber
• Hepatosplenomegalie
• Bi- oder Panzytopenie

Weitere mögliche Krankheitszeichen sind neurologische Symptome bis zum Koma, Lymphadenopathie, Hepatitis, Gerinnungsstörungen, Hautveränderungen, Lungeninfiltrate, Pleuraerguss und Aszites, Diarrhoe u.a.

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Im Kindesalter hat etwa ein Drittel der Patienten neurologische Symptome wie Krampfanfälle, meningitische Zeichen oder Ausfälle von Hirnnerven. Auch eine isolierte ZNS-Präsentation ohne jegliche periphere Entzündungshinweise ist bei primärer HLH beschrieben.

Diagnose der HLH

Die HLH Study Group der Histiocyte Society hat 2007 ihre erstmals im Jahr 1991 publizierten diagnostischen Kriterien revidiert.

Diagnostische Kriterien der HLH gemäß der pädiatrischen HLH-Study Group der Histiocyte Society:## Klinische Symptome / Laborveränderungen (5/8 Kriterien sollen erfüllt sein)

• Fieber
• Splenomegalie
• Zytopenie ≥2 Zellreihen
  • Hämoglobin < 90g/l (<100g/l bei Neugeborenen unter 4 Wochen)
  • Thrombozyten <100x109/l
  • Neutrophile Granulozyten < 1x109/l
• Hypertriglyceridämie und / oder Hypofibrinogenämie
  • Triglyceride (nüchtern) ≥3 mmol/l (265mg/dl)
  • Fibrinogen <1,5g/l
• Ferritin erhöht (Ferritin ≥500 µg/l)
• Löslicher CD25 erhöht (sCD25 ≥2.400 U/ml)
• NK Zellaktivität erniedrigt oder nicht nachweisbar
• Hämophagozytose in Knochenmark, Liquor oder Lymphknoten

Die pädiatrisch-diagnostischen HLH-2004 Kriterien bewähren sich mit gewissen Einschränkungen auch für die Identifikation der überwiegend sekundär erworbenen HLH Erwachsener, wobei sie in weiterentwickelte diagnostische Algorithmen integriert werden müssen, welche die Heterogenität und Überlappungen hyperinflammatorischer Erkrankungen mit Hyperferritinämie im Erwachsenenalter berücksichtigen. So sind sie nicht geeignet für Patienten mit MAS-HLH bei der juvenilen oder adulten Form des M. Still (sJIA, AOSD), da die Grundkrankheit bereits zu hohen Entzündungszeichen führt und dem dynamischen Abfall bestimmter Werte als Warnsymptom für ein MAS eine höhere Bedeutung zukommt.

Infektionen nach Stammzelltransplantation

Die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) ist eine der wichtigsten Behandlungsmöglichkeiten bösartiger Erkrankungen des Blutes, also der hämatologischen Malignome. Es gibt zwei schwere Komplikationen nach einer Stammzelltransplantation: Erstens kann sich die Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) entwickeln, eine Entzündung, die sich hauptsächlich in Darm, Haut oder Leber manifestiert und zweitens kann es zu einer Reaktivierung des humanen Cytomegalievirus (HCMV) kommen, was bei 60 % der seropositiven Patienten der Fall ist. Dieses Wiederauftreten kann schwerwiegende Folgen haben, die z. B. zu einer Lungenentzündung, Kolitis oder Enzephalitis führen, oder die Anzahl der Erkrankungen sowie der Todesfälle erhöhen können.

Zu den schwerwiegendsten Komplikationen nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) gehören die Entwicklung der Graft-versus-Host Erkrankung (GvHD) und die Reaktivierung des humanen Cytomegalievirus (HCMV), welche schwere Krankheiten wie Lungenentzündung, Kolitis oder Enzephalitis verursachen können. Bei etwa 60 % der seropositiven HCMV-Patienten (Empfänger oder Spender positiv) wird HCMV nach der HSZT reaktiviert. Somit ist das Virus nach wie vor die schwerwiegendste infektiöse Komplikation innerhalb von 30 bis 100 Tagen nach der Stammzelltransplantation, mit einhergehender erhöhter Morbidität und Mortalität.

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Ursachen für erhöhte Infektanfälligkeit nach HSZT

Für einen gesunden Menschen mit einem normalen körpereigenen Abwehrsystem (Immunsystem) sind alltägliche Auseinandersetzungen mit Infektionsquellen in der Regel kein großes Problem. Das gesunde Immunsystem sorgt ununterbrochen dafür, dass der Körper einerseits vor Infektionen geschützt wird und andererseits eingedrungene Infektionserreger erfolgreich vernichtet werden. Bei Patienten, die eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) erhalten haben, sieht das allerdings ganz anders aus, denn ihre Immunabwehr ist durch die Behandlung geschwächt. Prinzipiell besteht eine erhöhte Infektgefährdung in den Phasen unmittelbar vor und nach der Transplantation durch die Hochdosistherapie. Bei Patienten, die eine allogene Stammzelltransplantation erhalten, hält die Gefahr für Infektionen länger an, denn sie erhalten zusätzliche Medikamente zur Unterdrückung ihres Immunsystems. Diese so genannte Immunsuppression soll verhindern, dass das Transplantat abgestoßen wird.

Infektionen treten auf, wenn das körpereigene Abwehrsystem des Patienten nicht richtig funktioniert oder geschwächt ist. Eine behandlungsbedingte Verletzung von Haut und Schleimhäuten kann das Eindringen von Krankheitserregern zusätzlich erleichtern. Im Rahmen einer HSZT gibt es verschiedene Ursachen für eine gestörte Infektabwehr. Die ersten Wochen nach der Hochdosistherapie (Konditionierung) und der Stammzelltransplantation sind durch einen ausgeprägten Mangel an weißen Blutzellen (Leukozyten), roten Blutzellen (Erythrozyten) und Blutplättchen (Thrombozyten) gekennzeichnet. Grund dafür ist die herabgesetzte Knochenmarkfunktion, die so genannte Knochenmarkaplasie.

Während der Mangel an Thrombozyten und Erythrozyten durch geeignete Transfusionen ausgeglichen werden kann, lässt sich die Funktion der Leukozyten durch eine Transfusion nicht in ausreichendem Maße ersetzen. Am gravierendsten ist in dieser Phase der Mangel an Granulozyten, einer Untergruppe der Leukozyten, die als so genannte Fresszellen vor allem für die Bekämpfung von Bakterien und Pilzen zuständig sind. Damit beginnt eine Phase der deutlich erhöhten Anfälligkeit für Infektionen. Die Hauptinfektionsquelle ist der Darm.

Vorbeugung und Früherkennung von HLH

Personen mit bekanntem genetischem Defekt oder mit Hinweis auf hereditäre Belastung wird eine genetische Beratung empfohlen. Bei Familien mit nachgewiesenem Gendefekt ist eine pränatale Diagnostik möglich. Bei den schweren FHL-Varianten sollte auch bei asymptomatischen Trägern von Krankheits-auslösenden Mutationen unmittelbar eine allogene Stammzelltransplantation angestrebt und eine Spendersuche initiiert werden. Bei Mutationen mit vollständigem Funktionsverlust im Prf1- oder UNC13D-Gen besteht immer eine Transplantationsindikation. Bei bestimmten Gendefekten (z.B. XIAP) oder Mutationen mit partiellem Funktionsverlust ist aus Geschwisterstudien bekannt, dass genetisch nachweisbare HLH-Prädisposition nicht obligatorisch zum klinischen Phänotyp führt und abwartendes Verhalten gerechtfertigt sein kann. Hier muss die Entscheidung zur Transplantation je nach Verlauf der Erkrankung beim Familienmitglied und der Verfügbarkeit eines optimal passenden Spenders individuell getroffen werden. Die häufigste beim Erwachsenen gefundene Mutation in einem HLH-assoziierten Gen ist die heterozygote Perforin A91V-Mutation, welche eine Nachweiswahrscheinlichkeit von 4-9% in der gesunden kaukasischen Bevölkerung hat. Eine erhöhte Lymphominzidenz und Neigung zu Immunpathologie wird bei A91V-Haplotyp diskutiert. Die Mutation ist funktionell relevant, aber ihr Nachweis hat auch im homozygoten Zustand keine prognostische oder therapeutische Konsequenz.

Präventive Maßnahmen gegen Infektionen nach HSZT

Obwohl es leistungsfähige Antibiotika, Antipilzmittel (Antimykotika) und Virusmedikamente (Virostatika) gibt, die zum Teil auch vorbeugend verabreicht werden, stellt diese Periode eine Gefährdung für die Patienten dar, die nicht unterschätzt werden darf. Die wirksamste Maßnahme ist die Unterbringung des Patienten in einem Isolierzimmer mit speziellem Luftfilterungssystem. Trotz all dieser Maßnahmen treten bei den meisten Patienten in der Zeit der Knochenmarkaplasie Fieberphasen als Zeichen einer Infektion auf. Da bakterielle Infektionen in dieser Phase am wahrscheinlichsten sind, werden unverzüglich Antibiotika über den Venenverweilkatheter verabreicht. In der Regel handelt es sich zunächst um Breitspektrumantibiotika, die gegen verschiedene Bakterien wirksam ist. Wenn sich ein bestimmter Erreger feststellen lässt, kann die Antibiotika-Therapie entsprechend angepasst werden.

Infektionen durch Fadenpilze (Schimmelpilze, Aspergillus) und Hefepilze (Candida-Arten) führen häufig zu Lungenentzündungen oder Blutvergiftungen. Sie sind prinzipiell lebensbedrohlich, daher erhält der Patient bereits vorbeugend bestimmte Medikamente. Wird trotz der Prophylaxe eine Pilzinfektion der Lunge festgestellt, zum Beispiel bei einer Röntgenuntersuchung des Brustkorbs, werden andere Pilzmedikamente gegeben.

Herpes-simplex-Viren sind bei vielen Patienten schon im Körper und werden, wenn das Immunsystem geschwächt ist, häufig reaktiviert. Es bilden sich dann Bläschen oder offene Stellen im Mund („Lippenherpes"), die mit erheblichen Schluckbeschwerden einhergehen können. Um schwere Schleimhautschäden infolge einer Virusinfektion beziehungsweise Virusreaktivierung zu verhindern, erhalten alle Patienten eine vorbeugende Therapie mit Aciclovir.

In den meisten Fällen klingen vor allem bakterielle Infektionen mit der Regeneration des Knochenmarks, also ungefähr vier Wochen nach der Transplantation, wieder ab. Die Infektionsgefahr ist mit der Erholung der Granulozytenzahlen (in der Regenerationsphase) noch nicht vorüber. Zwar sinkt das Risiko für bakterielle Infektionen, es besteht aber noch über längere Zeit eine große Gefahr, an Viren-, Pilz- und Parasiteninfektionen zu erkranken. Die meisten Infektionen treten innerhalb von drei Monaten nach der Transplantation auf. Im Vordergrund stehen so genannte opportunistische Infektionen.

Bei Patienten, die eine allogene Stammzelltransplantation erhalten, ist dieser Immundefekt deutlich ausgeprägter und anhaltender als bei Patienten nach autologer Stammzelltransplantation. Das hängt damit zusammen, dass sie während der Konditionierungsbehandlung und nach der Transplantation Medikamente erhalten, die das Immunsystem unterdrücken (Immunsuppression). Zu letzteren gehören beispielsweise Herpes-simplex-Viren, das Varizella-Zoster-Virus, das Epstein-Barr-Virus sowie das Zytomegalie-Virus. Diese Viren werden in der Regel nicht erst zu diesem Zeitpunkt von außen übertragen, sondern befinden sich infolge früherer, meist harmloser Infektionen schon länger im Körper des Patienten, allerdings in inaktiver Form. Der Vorbeugung solcher Infektionen dienen, in der frühen Transplantationsphase, zunächst wiederum die beschriebenen Schutzmaßnahmen. Darüber hinaus wird aber noch über einen längeren Zeitraum nach der Transplantation die rechtzeitige und regelmäßige Einnahme von Medikamenten empfohlen, die sich gegen Viren (Virostatika) und Pilze (Antimykotika) richten.

Alternative Behandlungsstrategien

Bei Patienten, die krankheitsbedingt auf eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) eines Spenders angewiesen sind, wird das körpereigene Immunsystem - zumindest zeitweise - unterdrückt. Die Folge: Sie verlieren vorübergehend die T-Zell-Immunität gegenüber verschiedenen Virusinfektionen (z. B. Cytomegalievirus (CMV), Epstein-Barr-Virus (EBV) oder Adenovirus (AdV)), die weitverbreitet und normalerweise harmlos sind. Für diese Patientengruppe ist dies eine der Hauptursachen für infektionsbedingte Todesfälle. Virusspezifische T-Zellen von seropositiven HSZT-Spendern (d. h. gesunden Spendern, die sich mit dem jeweiligen Erreger bereits auseinandergesetzt haben) auf immunsupprimierte Patienten zu übertragen, erwies sich als wirksame Behandlungsstrategie. Bei seronegativen Spendern sind die Möglichkeiten dieser sogenannten „adoptiven T-Zell-Therapie“ begrenzt. Daher ist unser Ziel, virusspezifische T-Zell-Rezeptoren (TZR) von gesunden Spendern oder von solchen Patienten zu identifizieren, die erfolgreich auf den Transfer Erreger-spezifischer T-Zellen von seropositiven Spendern angesprochen haben. Diese T-Zell-Rezeptoren bringen wir nachfolgend mittels neuer genetischer Verfahren („Genschere“ CRISPR/Cas9) in den natürlichen TZR-Lokus von patienteneigenen T-Zellen, genauer gesagt in zentrale T-Gedächtniszellen ein. Spender-T-Zellen werden also umprogrammiert, um fehlende schützende Immunreaktionen gegen die entsprechenden Infektionen zu ersetzen. So sollen die derzeitigen Behandlungsoptionen für Patienten mit infektiösen Komplikationen bei der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (aHSZT) auf Patienten mit seronegativem Spender ausgeweitet werden.

Die allogene Stammzelltransplantation (aHSZT) und Organtransplantationen (Solid Organ Transplantations, SOTs) sind auf Heilung ausgerichtete Behandlungen für eine Vielzahl von Erkrankungen. Virusinfektionen wie Cytomegalievirus (CMV), Epstein-Barr-Virus (EBV) oder Adenovirus (AdV) stellen für diese Patienten allerdings ein großes ungelöstes Problem dar. Diese Virusinfektionen verursachen lebensbedrohliche Zustände wegen mangelhafter körpereigener T-Zell-Antwort nach der Transplantation oder limitieren die Funktion bzw. Lebensdauer des Transplantats. Die schützende T-Zell-Immunität könnte durch eine sogenannte adoptive T-Zell-Übertragung wiederhergestellt werden.

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