Das Gebiet der Hirntumortherapie hat in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht, insbesondere im Bereich der molekularen Radiotherapie. Diese Fortschritte beruhen auf einem besseren Verständnis der molekularen Eigenschaften von Hirntumoren und der Entwicklung gezielterer Therapieansätze. Dieser Artikel beleuchtet die aktuellen Entwicklungen, Herausforderungen und zukünftigen Perspektiven der molekularen Radiotherapie bei Hirntumoren, insbesondere beim Glioblastom und Meningeom.
Glioblastom: Ein Fokus auf Radiochemotherapie und molekulare Marker
Das Glioblastom ist ein seltener, aber äußerst bösartiger Hirntumor. Die Behandlung umfasst typischerweise eine Operation, gefolgt von einer Radiochemotherapie. Die Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO) und die NOA - Neuroonkologische Arbeitsgemeinschaft in der Deutschen Krebsgesellschaft e. V. betonen die Bedeutung dieser kombinierten Therapie, insbesondere bei älteren Patienten.
Radiochemotherapie bei älteren Patienten
Eine Studie aus Kanada hat gezeigt, dass auch ältere Patienten (65-90 Jahre) von einer verkürzten Strahlentherapie in Kombination mit Temozolomid profitieren können. Diese Kombinationstherapie verlängerte das progressionsfreie Überleben von 3,9 auf 5,3 Monate und das Gesamtüberleben von 7,6 auf 9,3 Monate. Obwohl Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen verstärkt auftraten, litt die Lebensqualität der Patienten insgesamt nicht.
MGMT-Promotor-Methylierung als Biomarker
Vor der Therapie wird bei älteren Patienten häufig der Biomarker MGMT-Promotor-Methylierung im Tumorgewebe untersucht. Die kanadische Studie zeigte, dass die Bestrahlung die Ergebnisse der Chemotherapie auch bei Patienten mit ungünstiger MGMT-Situation verbesserte, wenn auch in geringerem Ausmaß. Dies deutet darauf hin, dass die Radiochemotherapie auch bei Patienten ohne MGMT-Promotor-Methylierung von Nutzen sein kann.
Standarddosis vs. verkürzte Strahlentherapie
In Deutschland ist eine Strahlendosis von 60 Gray, verteilt auf 30 Termine, üblich. Die Studie verwendete jedoch eine verkürzte Strahlentherapie mit einer Gesamtdosis von 40 Gray, verteilt auf 15 Einzelbestrahlungen. Laut Professor Dr. med. Dr. rer. nat. Jürgen Debus, Präsident der DEGRO, ist eine Verkürzung auf 15 Tage nur für ältere Patienten mit schlechterem Allgemeinzustand eine gute Option. Er gibt zu bedenken, dass bei einer verkürzten Strahlentherapie auch die Zeit der Chemotherapie halbiert wird, und dass daher, wenn es der Allgemeinzustand der Patienten zulässt, kein verkürztes Schema angeboten werden sollte.
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Bedeutung der molekularen Neuropathologie
Die molekulare Neuropathologie spielt eine entscheidende Rolle bei der Diagnose und Behandlung von Hirntumoren. Die Kenntnis genetischer Marker ermöglicht eine spezifische Therapieauswahl und ein personalisiertes Therapiekonzept.
Methylation Classifier: Ein KI-basiertes Verfahren
Der sogenannte „Methylation Classifier“ ist ein KI-basiertes Verfahren, das winzige chemische Veränderungen auf der Oberfläche des Erbguts auswertet, sogenannte DNA-Methylierungen, um den Ursprung und die Art eines Tumors zu bestimmen. Dieses Verfahren, das am Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg (KiTZ), am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) sowie der Medizinischen Fakultät Heidelberg (MFHD) der Universität Heidelberg und des Universitätsklinikums Heidelberg (UKHD) entwickelt wurde, nutzt maschinelles Lernen, um die Methylierungsmuster von Tumorproben automatisch zu analysieren.
Klinisches Potenzial des Methylation Classifiers
Die Analyse kindlicher Tumoren hat gezeigt, dass die Kombination der molekularen Daten mit klassischen Gewebeanalysen zuvor falsch klassifizierte Fälle korrigieren konnte. Dies ermöglicht eine genauere Bestimmung von Tumoren, verbessert Therapieentscheidungen und schätzt die Prognose von Betroffenen mit ZNS-Tumoren zuverlässiger ein.
Anwendung des Methylation Classifiers
Der Heidelberger „Classifier“ wird von Pathologinnen und Pathologen weltweit genutzt. Über 160.000 Hirntumorproben aus allen Kontinenten wurden bislang analysiert. Seit 2022 ist das Verfahren als Diagnostikverfahren durch die ausgegründete Heidelberg Epignostix GmbH weltweit zur Verfügung gestellt.
Therapieprotokolle und Studien
Neben der Standardtherapie werden für viele Tumoren Therapiestudien mit neuen Substanzen und Wirkprinzipien angeboten. Bei Fehlen einer Standardtherapie kann ein individuelles Therapiekonzept im Rahmen eines individuellen Heilversuchs gefunden werden.
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Glioblastom-Primärtherapie
Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom (<70 Jahre alt; guter Allgemeinzustand) und methyliertem MGMT-Promotor im Tumor wird auf der Basis vielversprechender Daten aus der CeTeG/NOA-09-Studie eine kombinierte CCNU/Temozolomid-Therapie als Ergänzung zur Strahlentherapie angeboten. Bei Patienten mit nichtmethyliertem MGMT-Promotor im Tumor wird zeitnah geprüft, ob eine Studienteilnahme in Frage kommt.
Glioblastom-Rezidivtherapie
Im Glioblastomrezidiv muss diskutiert werden, ob eine erneute Operation und/oder Strahlentherapie sinnvoll ist. Als medikamentöse Standardtherapie wird das Medikament CCNU (Lomustin) gegeben. Bei Patienten mit einem methylierten MGMT-Promotor kann im ersten Rezidiv auch noch einmal Temozolomid gegeben werden.
Grad III- und Grad II-Gliome
Sowohl bei Grad III- als auch bei Grad II-Gliomen hat sich gezeigt, dass eine kombinierte Therapie aus Radiotherapie und Chemotherapie einer alleinigen Radiotherapie überlegen ist. Die Wahl der Chemotherapie orientiert sich u.a. an der genetischen Konstellation im Tumor.
Seltene Tumore
Bei vielen seltenen Tumorentitäten wie Ependymomen, anaplastischen Meningeomen, multipel rezidivierten Chordomen etc. gibt es keine etablierten medikamentösen Standardtherapien. In der Sektion Klinische Neuroonkologie wird versucht, für diese Patienten eine individualisierte, auf pathophysiologischen Überlegungen und kleinen Fallserien basierende Therapie zu finden.
Primäre ZNS-Lymphome
Der Schwerpunkt Klinische Neuroonkologie hat eine langjährige besondere Expertise in der Behandlung von Patienten mit Primären ZNS-Lymphomen. Eines der auch weiterhin wirksamsten Protokolle für die Behandlung von ZNS-Lymphomen wurde hier entwickelt (Bonner Protokoll für ZNS-Lymphome).
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Metastasen und Meningeosis neoplastica
Jenseits von OP und Strahlentherapie gibt es keine Standards zur Chemotherapie von Patienten mit Hirnmetastasen. Die Auswahl der Chemotherapie orientiert sich an den Substanzen, deren Wirksamkeit beim Primärtumor gezeigt ist.
PET/MRT zur Vorhersage des Therapieerfolgs
Eine Studie des Deutschen Krebskonsortium (DKTK) am OncoRay-Zentrum und der Klinik für Strahlentherapie am Universitätsklinikum Dresden zusammen mit Forschern des Helmholtz-Zentrums Dresden-Rossendorf (HZDR) hat gezeigt, dass sich der Therapieverlauf dank einer Kombination aus PET und MRT deutlich besser vorhersagen lässt als bisher.
PETra-Studie
In der PETra-Studie wurden Patienten vor Beginn, während und nach Abschluss ihrer Therapie mit einer Kombination aus PET und MRT untersucht. Die Kombination aus Magnetresonanz- und Positronen-Emissions-Tomographie liefert den Medizinern deutlich mehr Informationen über die Gehirne ihrer Patienten.
Methionin als Tracer
Durch die Verabreichung von radioaktiv markiertem Methionin als Tracer reichert sich dieser in den Krebszellen an und das Tumorgewebe wird auf dem Untersuchungsbild sichtbar. Auf diese Weise lassen sich Patienten, bei denen der Tumor mit hoher Wahrscheinlichkeit zurückkehrt, schon vor Beginn der Radiochemotherapie identifizieren.
Zielgerichtete Medikamente in der Ersttherapie
Forschende der Medizinischen Fakultät Heidelberg der Universität Heidelberg, des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) und des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg haben in der multizentrischen Studie „NCT Neuro Master Match (N2M2)“ den Einsatz zielgerichteter Medikamente in der Ersttherapie bei neu diagnostiziertem Glioblastom geprüft. Von fünf getesteten Medikamenten zeigte der Wirkstoff „Temsirolimus“, der bereits bei Nierenkrebs eingesetzt wird, positive Resultate.
Meningeome: Molekulare Klassifikation zur besseren Therapieplanung
Wissenschaftlern des Universitätsklinikums Heidelberg gelang es, eine wesentlich genauere Einteilung der häufigsten Hirntumoren von Erwachsenen, der Meningeome, zu erarbeiten als es die aktuelle Klassifizierung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) erlaubt. Das neue System unterscheidet somit sicherer zwischen gutartigen Tumoren, bei denen in der Regel eine Operation ausreicht, und solchen, bei denen die Patienten zusätzlich eine Bestrahlung benötigen.
Methylierungsmuster als molekularer Fingerabdruck
Basis ist der "molekulare Fingerabdruck" der Tumorzellen, ihr sogenanntes Methylierungsmuster. Diese Veränderungen können darüber entscheiden, ob ein Gen abgelesen wird oder nicht.
Vorteile der molekularen Klassifikation
Die molekulare Klassifikation ermöglicht eine genauere Einteilung der Meningeome in Gruppen mit gutartigen, intermediären und bösartigen Tumoren. Dies ermöglicht eine bessere Vorhersage des Krankheitsverlaufs und eine individuellere Therapieplanung.
Herausforderungen und Risiken der Strahlentherapie
Die Strahlentherapie ist eine lokale, nicht-invasive, hochpräzise Behandlungsmethode mit hohen Sicherheitsstandards und regelmäßigen Qualitätskontrollen. Allerdings können Strahlen das umliegende gesunde Gewebe schädigen.
Akute und späte Nebenwirkungen
Neuroradiotoxizität während oder kurz nach der Radiatio ist meist vorübergehend, während die mit Verspätung einsetzende in der Regel irreversible Defekte hinterlässt. Akute Enzephalopathien können innerhalb von zwei Wochen nach Beginn der Bestrahlung auftreten, während Spätkomplikationen sich frühestens sechs bis zwölf Monate nach Ende der Radiotherapie bemerkbar machen.
Radionekrosen
Radionekrosen sind eine häufige Spätkomplikation, die vor allem nach fokaler stereotaktischer Bestrahlung auftreten. Sie sind mit dem Standard-MRT kaum von Tumorrezidiv oder -progression zu unterscheiden.
Kognitive Defizite
Kognitive Defizite im Rahmen einer spät auftretenden strahleninduzierten Enzephalopathie lassen sich vor allem bei Erwachsenen beobachten, die als Kinder Hirntumoren überlebt haben, und bei Patienten mit niedriggradigen Gliomen, die sich für viele Jahre in Remission befanden.
Zweittumoren und Vaskulopathien
Nach einer Bestrahlung besteht ein erhöhtes Risiko für Zweittumoren im ehemaligen Bestrahlungsfeld - bis zu Jahrzehnte später. Zu den möglichen Spätfolgen einer Bestrahlung gehört auch eine Vaskulopathie im vormaligen Strahlenfeld.
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