Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die durch Demyelinisierung und axonale Schädigung gekennzeichnet ist. Obwohl die genauen Ursachen der MS noch nicht vollständig geklärt sind, spielen sowohl genetische als auch Umweltfaktoren eine wesentliche Rolle. Das Verständnis der genetischen Grundlagen der MS, insbesondere der Rolle von HLA-Genen, ist entscheidend für die Entwicklung personalisierter Therapieansätze und das Aufdecken der Krankheitsmechanismen.
Genetische Prädisposition und HLA-Gene
Die Forschung hat gezeigt, dass genetische Faktoren einen erheblichen Einfluss auf das MS-Risiko haben. Eineiige Zwillinge weisen eine Konkordanz von etwa 30 % auf, was darauf hindeutet, dass neben genetischen Faktoren auch Umweltfaktoren eine wichtige Rolle spielen. Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) haben über 200 häufige Genvarianten identifiziert, die mit MS in Verbindung stehen, wobei ein erheblicher Teil dieser Gene in der HLA-Region (Humanes Leukozytenantigen) lokalisiert ist.
HLA-DRB1*15:01: Ein zentraler Risikofaktor
Unter den identifizierten Genvarianten stellt das HLA-DRB1*15:01-Allel den stärksten genetischen Risikofaktor für MS dar. Personen mit dieser Genvariante haben ein etwa dreifach erhöhtes Risiko, an MS zu erkranken. Das HLA-System spielt eine zentrale Rolle bei der Antigenpräsentation und der Regulation des Immunsystems. Der hochgradige Polymorphismus des HLA-Systems deutet darauf hin, dass HLA-Moleküle eine wichtige Rolle bei Autoimmunerkrankungen, Allergien und chronisch persistierenden Infektionen spielen können.
Die zentrale immunologische Funktion der Antigenpräsentation und der hochgradige Polymorphismus des HLA-Systems ließ schon sehr früh vermuten, dass HLA-Moleküle eine wichtige Rolle bei Autoimmunerkrankungen, Allergien und chronisch persistierenden Infektionen spielen können. Inzwischen wurden durch eine Vielzahl von Untersuchungen bei mehr als 40 Erkrankungen, meist autoimmuner oder unklarer Genese, HLA-Krankheitsassoziationen erkannt. Für Mechanismen, mit denen die HLA-Allele direkt die Empfänglichkeit gegenüber bestimmten Erkrankungen beeinflussen, werden mehrere Hypothesen diskutiert, u.a. T-Zellrestriktion, molekulares Mimikry, Ligand/Rezeptor-Interferenz und klonale Deletion. Es wurden aber auch vereinzelt HLA-Krankheitsassoziationen gefunden, bei denen nicht zwingend das HLA-Gen, sondern ein eng benachbartes Gen an der Pathogenese einer Erkrankung beteiligt ist. Aufgrund der engen Nachbarschaft liegt ein Kopplungsungleichgewicht zwischen HLA- und Pathogenitätsgen vor, d.h. beide Gene werden fast immer zusammen (gekoppelt) vererbt. Daher kommen das eigentliche Krankheitsgen und das scheinbar assoziierte HLA-Gen gehäuft bei entsprechenden Patienten vor.
Evolutionäre Perspektive auf HLA-DRB1*15:01
Eine aktuelle Studie, die in Nature veröffentlicht wurde, beleuchtet die evolutionären Ursprünge des erhöhten genetischen Risikos für MS in Europa. Die Forscher fanden heraus, dass die meisten Risiko-Gene erstmals mit erhöhter Wahrscheinlichkeit in der Steppenpopulation auftraten, die den Ahnen der nordeuropäischen Populationen bildet. Interessanterweise scheinen diese Risiko-Gene neben ihrer Rolle bei der MS-Entstehung auch einen gewissen Schutz vor anderen Krankheiten wie Tuberkulose und Parasiten zu bieten. Dieser selektive Vorteil könnte zur Verbreitung dieser Gene in bestimmten Populationen beigetragen haben.
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Heutzutage lässt sich die Ahnenvielfalt der europäischen Populationen auf folgende zugrundeliegende Völker zurückführen: westliche Jäger und Sammler, östliche Jäger und Sammler, kaukasische Jäger und Sammler, Bauern und Steppenbewohner. Mit Hilfe dieser Datenbank konnten sie feststellen, welche der damaligen Populationen die genetischen Risikofaktoren trugen und auf welchem Weg sich diese ausgebreitet haben. So haben sie das HLA-DRB1*15:01 Gen zum ersten Mal bei einem italienischen Individuum aus der neolithischen Zeit festgestellt, das durch das Carbon-Dating auf 5836 vor BCE festgelegt wurde. Außerdem haben sie herausgefunden, dass diese Gene vor etwa 5300 Jahren zur Zeit der Yamnaya-Kultur der Steppenpopulation immer häufiger vorkamen. Diese Steppenpopulation macht einen großen Teil der Ahnen der nördlichen Länder Europas aus, wie Schweden und Finnland. Das stimmt also auch damit überein, dass diese Gebiete das erhöhte Vorkommen an MS tragen. Ergo scheinen die Risiko-Gene vor allem von dieser Steppenpopulation zu stammen.
Nachdem also die Steppenpopulation als zugrunde liegende Ahnen mit erhöhtem MS-Risiko identifiziert wurden, stellte sich den Forschern die Frage, ob die Ausbreitung des Risikos durch positive Selektion zustande kam, also durch natürliche Auslese. Dazu haben sie eine Reihe an Methoden genutzt, wie CLUES und PALM, und konnten so feststellen, dass das erhöhte Risiko, an MS zu erkranken, sich in der Steppenpopulation tatsächlich durch Selektion verbreitet hat. Und zwar durch eine Selektion, die Haplotypen mit gemischten Ahnen vorzieht, also Haplotypen, die mehr als eine Ahnenpopulation haben.
Dennoch ist es interessant, dass sich die Risiko-Gene für MS mittels Selektion verbreitet haben, weil man Selektion typischerweise dann vorfindet, wenn sie einen evolutionären Vorteil bringt, also den selektionierten Individuen irgendeinen Vorsprung im Überleben oder Fortpflanzen gibt. Das ist erstmal intuitiv bei multipler Sklerose nicht der Fall. Und hier werden die Antworten der Forschenden spekulativ, denn die Datenbanken, die sie benutzten, enthalten zu wenig Daten. Deswegen haben sie nur durch Indizien zu ihrem Schluss kommen können. Es scheint nämlich so zu sein, dass die Risiko-Gene von MS, wie das HLA-DRB1*15:01 Gen, nicht nur die Funktion haben, MS zu begünstigen, sondern auch einen gewissen Schutz vor anderen Krankheiten wie Tuberkulose oder Parasiten bieten. Und das sind Krankheiten, die sich vor etwa 5000 Jahren immer stärker verbreitet haben, weil die Bevölkerungsdichte immer größer wurde und gegenseitiges Anstecken immer wahrscheinlicher.
HLA-Gene und Therapieansprechen
Neben der Rolle bei der Krankheitsentstehung können HLA-Gene auch das Ansprechen auf bestimmte MS-Therapien beeinflussen. Eine aktuelle Studie unter der Leitung der Universität Münster hat einen genetischen Biomarker identifiziert, der vorhersagt, ob MS-Patienten besonders gut auf eine Behandlung mit Glatirameracetat (GA) ansprechen.
HLA-A*03:01 als prädiktiver Biomarker für GA
Die Forscher analysierten die T-Zell-Rezeptor-Sequenzen (TZR) im Blut von über 3000 MS-Patienten und stellten fest, dass T-Zell-Klone, die nach GA-Therapie auftraten, häufiger bei Patienten mit bestimmten HLA-Molekülen vorkamen, insbesondere HLA-A03:01 oder HLA-DRB115:01. Interessanterweise profitierten jedoch nur Patienten mit der Genvariante HLA-A*03:01 klinisch von der GA-Therapie. Diese Patienten zeigten signifikant weniger Krankheitssymptome unter GA-Therapie im Vergleich zu einer Behandlung mit Interferon-beta (IFN).
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Klinische Relevanz und personalisierte Therapie
Die Ergebnisse dieser Studie haben erhebliche klinische Relevanz, da sie eine personalisierte Therapieentscheidung ermöglichen. Durch einen einfachen HLA-Test kann vor Therapiebeginn festgestellt werden, ob ein Patient wahrscheinlich besser auf GA oder IFN ansprechen wird. Dies könnte dazu beitragen, die Behandlungsergebnisse zu verbessern und unnötige Nebenwirkungen zu vermeiden. Statistisch gesehen tragen etwa 30 bis 35 Prozent der europäischen MS-Patienten das HLA-A*03:01-Allel.
Mechanistische Einblicke in die GA-Wirkung
Die Studie liefert auch neue Einblicke in den Wirkmechanismus von GA. Die beobachteten T-Zell-Antworten deuten darauf hin, dass GA nicht alle seine Eiweißbestandteile benötigt, um zu wirken. Vielmehr spielen offenbar nur wenige Fragmente der GA-Mischung eine dominante Rolle. Dies könnte in Zukunft zur gezielten Weiterentwicklung des Medikaments führen.
GA führt bei Patientinnen und Patienten zu spezifischen T-Zell-Antworten, die sich das Team genauer anschaute. Die Forscherinnen und Forscher analysierten die T-Zell-Rezeptor-Sequenzen (TZR) im Blut von 3.021 MS-Patientinnen und -Patienten, deren Proben ihnen aus mehreren voneinander unabhängigen internationalen Kohorten zur Verfügung gestellt wurden. Dabei sind ihnen T-Zell-Klone aufgefallen, die sich nach GA-Therapie nur bei den Patienten fanden, die zudem Träger bestimmter HLA-Moleküle sind, und zwar von HLA-A03:01 oder HLA-DRB115:01. Liegt eines dieser beiden HLA-Moleküle vor, reagiert also das Immunsystem auf die Therapie mit GA. Praktisch profitierten Patientinnen und Patienten jedoch nur in einem der beiden Fälle. Ausschließlich die Betroffenen mit der Genvariante HLA-A*03:01 hatten demnach einen klinischen Behandlungsvorteil. Ihnen ist es dank GA-Therapie besser gegangen.
Umweltfaktoren und Gen-Umwelt-Interaktionen
Obwohl genetische Faktoren eine wichtige Rolle bei der MS spielen, ist es wichtig zu betonen, dass auch Umweltfaktoren einen erheblichen Einfluss auf das Krankheitsrisiko haben. Studien haben gezeigt, dass Rauchen und die Exposition gegenüber organischen Lösungsmitteln das MS-Risiko erhöhen können. Darüber hinaus können Gen-Umwelt-Interaktionen eine entscheidende Rolle bei der Krankheitsentstehung spielen.
Lösungsmittelexposition und genetische Anfälligkeit
Eine Studie ergab, dass der Kontakt mit organischen Lösungsmitteln das allgemeine Risiko für MS um den Faktor 1,5 erhöht. Insbesondere Raucher, die gegenüber Chemikalien exponiert sind und das MS-Risikoallel HLA-DRB115 tragen, jedoch nicht das protektive Allel HLA-A02, wiesen ein um das 30-Fache erhöhtes MS-Risiko auf. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass inhalative Noxen bei genetisch vorbelasteten Personen pulmonale Immunreaktionen gegen modifizierte Autoantigene induzieren können, die ihrerseits neuroinflammatorische Prozesse triggern und somit letztlich zur Erkrankung führen.
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Das Ergebnis: Bei Kontakt mit organischen Lösungsmitteln nahm das allgemeine Risiko für die ZNS-Erkrankung um den Faktor 1,5 zu. Zudem bestand ein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Expositionsdauer und der Erkrankungswahrscheinlichkeit. Das höchste Risiko hatten gegenüber den Chemikalien exponierte Raucher, die zusätzlich Träger des MS-Risikoallels, nicht jedoch des protektiven Allels waren: In diesem Kollektiv beobachteten die Wissenschaftler eine um das 30-Fache erhöhte MS-Wahrscheinlichkeit. Sowohl bei Rauchern als auch bei Nichtrauchern besteht ein signifikanter Zusammenhang zwischen Lösungsmittelexposition, genetischer Ausstattung und Erkrankungsrisiko, schließen die Forscher. Ihre Hypothese: Bei genetisch vorbelasteten Personen induzieren inhalative Noxen pulmonale Immunreaktionen gegen modifizierte Autoantigene bzw. gegen potenziell autoaggressive Zellen, die ihrerseits neuroinflammatorische Prozesse triggern und somit letztlich zur Erkrankung führen.