Epilepsie ist eine neurologische Erkrankung, von der weltweit mehr als 50 Millionen Menschen betroffen sind. Ein Drittel davon sind Kinder. Die Ursachen für Epilepsie sind vielfältig und reichen von strukturellen Veränderungen im Gehirn bis hin zu genetischen Defekten. Die Forschung auf dem Gebiet der Epilepsie-Genetik hat in den letzten Jahren große Fortschritte gemacht und neue Einblicke in die Entstehung und Behandlung dieser komplexen Erkrankung ermöglicht.
Was ist Epilepsie?
Epilepsie ist durch wiederholte epileptische Anfälle gekennzeichnet. Diese Anfälle entstehen durch eine Überaktivität von Nervenzellen im Gehirn, bei der Gruppen von Nervenzellen gleichzeitig Signale abgeben und das Gleichgewicht der Botenstoffe gestört ist. Die Ursachen für diese Überaktivität können vielfältig sein, darunter Stoffwechselstörungen, Hirnverletzungen oder genetische Veränderungen.
Es ist wichtig zu beachten, dass ein einzelner Krampfanfall nicht zwangsläufig auf eine Epilepsie hindeutet. Die Diagnose Epilepsie wird erst dann gestellt, wenn Anfälle ohne erkennbare Auslöser auftreten. Bestimmte Reize oder Situationen, wie Flackerlicht, Alkohol, Schlafmangel oder Stress, können zwar Anfälle auslösen, sind aber nicht die eigentliche Ursache der Epilepsie.
Genetische Ursachen von Epilepsie
Die Forschung geht heute davon aus, dass bei vielen Patienten mit Epilepsie genetische Faktoren eine wichtige Rolle spielen. Genetisch bedingt haben manche Menschen eine stärkere Veranlagung zu epileptischen Anfällen als andere. Bei diesen Patienten können ein oder mehrere Gene defekt sein, die als Ursache der Epilepsie anzusehen sind.
Man unterscheidet zwischen genetischen Epilepsien und strukturellen Epilepsien. Bei genetischen Epilepsien wird eine genetische Ursache vermutet, wobei der Gendefekt häufig schon identifiziert ist. Strukturelle Epilepsien entstehen als Folge einer bekannten Ursache, wie einem Schlaganfall, Hirntumor oder einer Kopfverletzung.
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Idiopathische fokale Epilepsien (IFE) und das GRIN2A-Gen
Die häufigsten Epilepsieformen bei Kindern treten ohne erkennbare Ursache auf und betreffen nur bestimmte Hirnregionen. Experten bezeichnen sie als idiopathische fokale Epilepsien (IFE). Charakteristisch für diese Erkrankungen ist ein Anfallsursprung in der sogenannten Rolandischen Region des Gehirns.
Einem Verbund aus zwei Forschungsnetzwerken, EuroEPINOMICS und IonNeurONet, ist es Tübinger und Kieler Forschern gelungen, das erste Krankheitsgen für idiopathische fokale Epilepsien zu identifizieren. Es handelt sich dabei um das Gen GRIN2A. Veränderungen des Gens führen zu Störungen der Funktion eines wichtigen Ionenkanals im Gehirn, der die elektrische Erregbarkeit von Nervenzellen beeinflusst. Dies kann vermehrte elektrische Entladungen im Gehirn und damit das Auftreten epileptischer Anfälle erklären.
Für die Studie haben die Forscher das Genmaterial von insgesamt 400 Patienten mit IFE untersucht. Bei 7,5 Prozent der Erkrankten fanden sie Veränderungen des Gens GRIN2A. Die Gruppe der idiopathischen fokalen Epilepsien (IFE) umfasst verschiedene Krankheitsverläufe unterschiedlichen Schweregrades. Die Rolando Epilepsie ist eine der häufigsten Epilepsieformen des Kindesalters und betrifft etwa 15 Prozent aller Kinder mit Epilepsie. Sie verläuft meistens gutartig, die Anfälle sind gut therapierbar und verschwinden mit der Pubertät. Ein Beispiel für eine schwerer verlaufende Form der IFE ist das sogenannte Landau-Kleffner Syndrom. Bei den jungen Patienten führt die Erkrankung zu Anfällen und ausgeprägten Sprachstörungen.
Weitere genetische Ursachen
Neben dem GRIN2A-Gen wurden in den letzten Jahren zahlreiche weitere Gene identifiziert, die mit der Entstehung von Epilepsie in Verbindung stehen. Dazu gehören unter anderem:
- CHKA-Gen: Veränderungen in diesem Gen können zu einer früh einsetzenden Epilepsie, Entwicklungsstörungen und einem zu kleinen Kopfumfang führen.
- ATP2B1-Gen: Mutationen in diesem Gen können die Pumpleistung einer Kalziumpumpe beeinträchtigen und somit Entwicklungsverzögerungen verursachen.
- VGAT-Gen (SLC32A1): Veränderungen in diesem Gen führen dazu, dass weniger GABA-Botenstoff in die Vesikel befördert wird, was das Gleichgewicht der Botenstoffe stört und zur Überaktivität von Nervenzellen führen kann.
Die Entdeckung dieser Gene hat unser Verständnis der genetischen Grundlagen von Epilepsie erheblich erweitert und neue Möglichkeiten für die Diagnose und Behandlung dieser Erkrankung eröffnet.
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Genetische Diagnostik
Die genetische Diagnostik spielt eine immer wichtigere Rolle bei der Abklärung von Epilepsie. Insbesondere bei frühkindlichen, therapieschwierigen Epilepsien ist der Anteil monogenetischer Formen relativ hoch. Die Identifizierung eines zugrundeliegenden Defektes ist für den einzelnen Patienten bzw. deren Familie von großer Bedeutung, da sie eine differenzierte Beratung hinsichtlich Erblichkeit bzw. Wiederholungsrisiko ermöglicht und weitere diagnostische Maßnahmen unnötig macht.
Mittels genetischer Diagnostik können Abweichungen der Chromosomenzahl oder größere Verluste von genetischem Material festgestellt werden. Auch die Untersuchung einzelner Gene oder ganzer Gen-Panels ist möglich. Vor einer genetischen Diagnostik muss eine umfassende Aufklärung über den Sinn und Zweck, die Methodik und den Umgang mit Zusatzbefunden erfolgen und eine Einwilligung der Betroffenen eingeholt werden.
Bedeutung für die Therapie
Die Kenntnis der genetischen Ursachen von Epilepsie kann die Therapieentscheidungen beeinflussen. In einigen Fällen ist eine gezielte Therapie möglich, beispielsweise bei einem Glukose-Transporter-Defekt, der mit einer ketogenen Diät behandelt werden kann.
Darüber hinaus kann das Wissen um den Mechanismus, dessen Störung zur Epilepsie führt, einen personalisierten Therapieansatz ermöglichen („Präzisionsmedizin“). Wenn es sich bei dem betroffenen Gen um eines handelt, dass nur in einer bestimmten Phase der Hirnentwicklung wichtig ist, kann es sein, dass die Epilepsie nach dieser Zeit ausheilt. Andere Gene spielen lebenslang eine wichtige Rolle und eine Ausheilung der Epilepsie ist bei einer entsprechenden Mutation dann unwahrscheinlich.
Die meisten zur Behandlung von Epilepsie angewendeten Medikamente wirken bereits jetzt über Ionenkanäle und bremsen dadurch überaktive Nervenzellen. Die entdeckten Veränderungen des Gens GRIN2A stören die Funktion des sogenannten NMDA-Rezeptors, eines wichtigen Ionenkanals im Gehirn. Das Verständnis dieser Vorgänge ist aber Voraussetzung für die Entwicklung neuer, besser wirksamer und verträglicherer antikonvulsiver Medikamente.
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Forschung und Ausblick
Die Forschung auf dem Gebiet der Epilepsie-Genetik ist weiterhin sehr aktiv. Neue Methoden ermöglichen die Untersuchung mehrerer Gene oder gar der Gesamtheit aller Gene in kurzer Zeit. Problematisch ist aktuell häufig noch die Einordnung der Ergebnisse, da viele Veränderungen identifiziert werden können, deren Bedeutung für die Epilepsie aber erst in aufwendigen weiteren Untersuchungsschritten geklärt werden muss.
Eine sehr wichtige Entwicklung der letzten Jahre ist die zunehmende Zusammenarbeit und Vernetzung von Forschern weltweit, die so Kräfte bündeln und die Erforschung genetischer Ursachen von Epilepsien vorantreiben können. Zunehmend gelingt die Übertragung der neuen Methoden und der Kenntnisse über verantwortliche Gene in die klinische Arbeit und genetische Diagnostik. Schwierig ist aktuell noch die Nutzung des neu erworbenen Wissens für Entscheidungen zur Therapieoptimierung oder gar die Entwicklung neuer Therapien. Einzelne Beispiele machen hier aber Mut für die nähere und fernere Zukunft.