Primäre ZNS-Lymphome (PZNSL) sind aggressive Hirntumore, die zu den extranodalen Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) gehören. Sie manifestieren sich ausschließlich in Hirnparenchym, Leptomeningen und Rückenmark. Dieser Artikel beleuchtet die Definition, Therapie und neuesten Behandlungsansätze für hochmaligne NHL, insbesondere im Zusammenhang mit dem Zentralnervensystem (ZNS).
Was sind hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)?
Hochmaligne NHL zeichnen sich durch einen raschen Verlauf aus, der ohne Behandlung meist tödlich endet. Andererseits sind sie auch in fortgeschrittenen Stadien oft noch heilbar. Zu dieser Gruppe gehören unter anderem das follikuläre Lymphom Grad III, das diffus großzellige Lymphom, das Mantelzell-Lymphom, das Burkitt-Lymphom sowie eine Vielzahl von T-Zell-Lymphomen. Hochmaligne NHL machen etwa 3 % aller bösartigen Erkrankungen aus, wobei Männer doppelt so häufig wie Frauen betroffen sind.
Primäre ZNS-Lymphome (PZNSL) im Detail
PZNSL manifestieren sich ausschließlich in Hirnparenchym, Leptomeningen und Rückenmark. Bei 10 % der Patienten besteht eine Augenbeteiligung (vitroretinales Lymphom); eine leptomeningeale Tumorausbreitung ist bei etwa 15 % der Patienten nachweisbar. Gemäß der aktuellen WHO-Klassifikation werden nur hochproliferative diffus-großzellige B-Zell-Lymphome ohne Nachweis einer systemischen Manifestation als PZNSL bezeichnet. PZNSL machen 2-4 % aller primären Hirntumore aus. Die jährliche Inzidenz liegt bei etwa 0,5/100 000, wobei ältere Patienten (> 65 Jahre) häufiger betroffen sind und die Inzidenz in dieser Altersgruppe zunimmt. Männer erkranken häufiger als Frauen (Geschlechterverteilung 1,35 : 1).
Diagnostik und Stadieneinteilung
Ausgangsdiagnostik
Die Ausgangsdiagnostik dient der genauen Festlegung des Krankheitsstadiums (Staging). Eine Lymphknotenbiopsie ist zur sicheren Diagnosestellung unerlässlich, eine zytologische Untersuchung ist nicht ausreichend. Aufgrund der vielfältigen Therapieoptionen ist bei Erstdiagnose ein vollständiges Ausgangs-Staging obligat, da eine zuverlässige Stadieneinteilung von prognostischer und therapeutischer Relevanz ist.
Stadieneinteilung nach Ann Arbor
Hodgkin-Lymphome und Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) werden standardmäßig mittels der Ann-Arbor-Klassifikation in vier Stadien eingeteilt. Diese Stadieneinteilung liefert prognostische Hinweise auf Remissionsdauer und Gesamtüberleben.
- Stadium I: Befall einer einzelnen Lymphknotenregion oder eines einzelnen extralymphatischen Herdes.
- Stadium II: Zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf derselben Seite des Zwerchfells betroffen oder lokaler Befall eines einzelnen extralymphatischen Organs plus Lymphknotenbefall auf derselben Seite des Zwerchfells.
- Stadium III: Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells befallen; gleichzeitig kann auch die Milz und/oder ein weiteres extralymphatisches Organ betroffen sein.
- Stadium IV: Disseminierter (über den ganzen Körper verteilter) Befall von einem oder mehreren extralymphatischen Organen mit oder ohne Lymphknotenbefall.
Die Stadien werden häufig mit Buchstaben ergänzt:
- A/B: Zeigt an, ob B-Symptome wie Fieber, Nachtschweiß oder ungewollter Gewichtsverlust (> 10 % in 6 Monaten) vorliegen.
- E: Extranodaler Befall (einzelner extralymphatischer Herd).
- S: Milzbeteiligung.
Positronen-Emissions-Tomografie (PET)
Eine Positronen-Emissions-Tomografie-(PET-)Untersuchung ist in der Bildgebung potenziell der Computertomografie (CT) überlegen. Nach den internationalen Lugano-Kriterien sollte auch beim follikulären Lymphom ein PET-CT nach Abschluss der Therapie erfolgen.
Therapie hochmaligner NHL
Die genaue Festlegung der Therapie ist abhängig vom feingeweblichen Typ des Lymphoms, Stadium der Erkrankung nach Ann Arbor-Klassifikation und IPI, Alter und Allgemeinzustand des Patienten. Hochmaligne Lymphome werden mit dem Ziel der Heilung behandelt. Dabei muss die Erkrankung aufgrund der frühzeitigen Streuung im Körper immer als eine systemische, d.h. den ganzen Körper betreffende Krankheit aufgefasst werden. Somit besteht die Indikation zur Durchführung einer Chemotherapie, gegebenenfalls gefolgt von einer zusätzlichen Strahlentherapie. Mit großem Erfolg werden außerdem seit einigen Jahren Antikörper, die gegen bestimmte Oberflächeneigenschaften der Lymphomzellen gerichtet sind, in Kombination mit der Chemotherapie eingesetzt.
Erstlinientherapie des diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms
Die therapeutische Standard-Strategie für das diffus großzellige B-Zell-Lymphom besteht aus einer Immunchemotherapie mit der Bezeichnung R-CHOP. Bei der R-CHOP Therapie steht das R für die Immuntherapie mit dem anti-CD20 Antikörper Rituximab. Die Chemotherapie wird mit den Buchstaben CHOP abgekürzt, wobei jeder dieser Buchstaben für ein Medikament steht (C = Cyclophosphamid; H = Doxorubicin; O = Vincristin; P = Prednison). R-CHOP kann im Abstand von zwei (R-CHOP-14) oder drei Wochen (R-CHOP-21) gegeben werden. Es kommen in der Regel sechs Durchgänge (= Zyklen) von R-CHOP zur Anwendung. Standard für junge Erkrankte mit hohem Risiko sind in Deutschland häufig sechs bis acht Zyklen R-CHOEP-14, bei dem zum R-CHOP-Schema über drei Tage zusätzlich das Medikament Etoposid (= E) gegeben wird.
Neue Medikamente und Therapieansätze
Mittlerweile gibt es neben R-CHOP einige neue Medikamente, die in frühen Phasen der klinischen Prüfung ermutigende Ergebnisse erzielt haben. Hierzu gehören zum Beispiel die sogenannten kleinen Moleküle (engl. small molecules) Ibrutinib und Lenalidomid oder Copanlisib, die als Tabletten verabreicht werden und ganz gezielt Strukturen, die für das Überleben der Lymphomzellen wichtig sind, angreifen (= zielgerichtete Therapie, engl. targeted therapy). Auch wurden weitere Antikörper gegen andere Oberflächenstrukturen, wie z.B. Tafasitamab gegen CD19, entwickelt. Darüber hinaus gibt es spezialisierte Eiweißmoleküle, die entweder als Antikörper mit Brückenfunktion zum Immunsystem (sogenannte bispezifische Antikörper) oder als Chemotherapie-gekoppelte Antikörper (= ADC, antibody drug conjugates) wie das Polatuzumab Vedotin, einem anti-CD79b-Antikörper mit einem hochtoxischen synthetischen Spindelgift, zellschädigende Substanzen zielgerichtet in die DLBCL-Zelle bringen.
Im Dezember 2021 wurde gezeigt, dass Polatuzumab Vedotin das Vincristin in der R-CHOP-Chemotherapie bei fast gleicher Toxizität ersetzten kann (Pola-R-CHP) und dadurch ein leicht verbessertes progressionsfreies Überleben bei den Patientinnen und Patienten erzeugt wird.
Rolle der Strahlentherapie
Die Rolle der Strahlentherapie ist wissenschaftlich noch immer nicht exakt gesichert.
Hochdosis-Chemotherapie und Stammzelltransplantation
Die Hochdosis-Chemotherapie gefolgt von einer Transplantation autologer Blutstammzellen wird in der Ersttherapie junger Hochrisiko-Patienten nicht mehr empfohlen.
Therapie im Rezidivfall
Die Therapie eines Rückfalls (= Rezidiv) hängt vom Alter und dem körperlichen Allgemeinzustand des Patienten bzw. der Patientin ab und davon, wie lange die krankheitsfreie Zeit angehalten hat (= Dauer der Remission). Am schwierigsten sind diffus großzellige B-Zell-Lymphome zu behandeln, die trotz einer konsequenten Erstlinientherapie größer werden (= primär progrediente DLBCL oder auch primär refraktäre DLBCLs) oder nur sechs bis zwölf Monate nach Abschluss der Erstlinientherapie in Remission bleiben.
Zum Zeitpunkt des Erstellens dieser Information ist das Standardvorgehen in der 2. Therapielinie bei Patientinnen und Patienten, die man außerhalb von Studien kurativ behandeln will, die Gabe einer nicht-kreuzresistenten Chemotherapie mit nachfolgender Konsolidierung durch eine autologe Stammzelltransplatation. Durch den wissenschaftlichen Fortschritt und die Weiterentwicklung der DLBCL-Therapie ist der Therapiealogorithmus gegenwärtig im Wandel und neuere nicht chemotherapiebasierte Therapieverfahren, wie die sogenannten CAR-T-Zellen (= genetisch veränderte eigene T-Zellen, siehe unten) drängen in frühere Behandlungslinien. Im Dezember 2021 erschienen die ersten Daten, dass eine CAR-T-Zelltherapie einer autologen Stammzelltransplantation bei einem Frührezidiv überlegen ist und daher zeitnah in die 2. Therapielinie vordringen wird.
Autologe und allogene Stammzelltransplantation
Unterschieden wird zwischen einer autologen (Blut-)Stammzelltransplantation, bei der den Patienten und Patientinnen im Anschluss an eine Hochdosistherapie zuvor entnommene eigene Blutstammzellen zurückübertragen werden, und einer allogenen (Blut-)Stammzelltransplantation, bei der die Erkrankten nach einer Hochdosistherapie die Blutstammzellen eines geeigneten gesunden Fremd- oder Familienspenders erhalten.
Das Alter und der körperliche Allgemeinzustand der Patientin bzw. des Patienten sind wichtig für die Beurteilung, ob eine Stammzelltransplantation durchgeführt werden kann. Bei der Übertragung von autologen Blutstammzellen gilt 75 Jahre meist als obere Altersgrenze, bei der allogenen Transplantation sind es in der Regel 65 Jahre.
Spezielle Aspekte bei PZNSL
Da das primär im zentralen Nervensystem (ZNS) manifestierte diffuse großzellige B-Zell-Lymphom sich im Hinblick auf Biologie und Behandlung von anderen Subtypen unterscheidet, sind hier besondere Therapieansätze erforderlich.
Prognose und Lebenserwartung
Die 5-Jahres-Überlebensraten für ein NHL hängen stark davon ab, wie weit sich die Erkrankung bei der Diagnose bereits ausgebreitet hat:
- Lokalisiert: ca. 73%
- Regional: ca. 72%
- Entfernt: ca. 55%
Die Prognose wird außerdem durch Alter, allgemeinen Gesundheitszustand, den Subtyp (indolent oder aggressiv) sowie Risikofaktoren wie den International Prognostic Index (IPI) beeinflusst. Die Heilungsrate von Pat. mit diffusem großzelligen B-Zell-Lymphom liegt bei etwa 60 bis 70%.
Internationaler Prognostischer Index (IPI)
Die Prognose kann mit Hilfe des Internationalen Prognostischen Index (IPI) abgeschätzt werden, der die Faktoren Alter (≤ vs. > 60 Jahre), Allgemeinzustand (ECOG 0-1 vs. ≥ 2), Ann-Arbor-Stadium (I, II vs. III, IV), Befall extranodaler Organe (0 - 1 vs. ≥ 2 extranodale Organe) und LDH (≤ vs. > obere Normgrenze) berücksichtigt.
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