Die Zahl der Menschen, die plötzlich nur noch Trippelschritte machen können, ihre Worte nuscheln, deren Hände nicht mehr so greifen, wie sie sollen, steigt. Die gefürchtete Diagnose wird häufiger gestellt: Morbus Parkinson. Ein unheilbares Nervenleiden. Neben Alzheimer und Multipler Sklerose gehört die Parkinson-Krankheit zu den am häufigsten diagnostizierten zerstörerischen chronischen Erkrankungen des Nervensystems. Alzheimer, Parkinson, ALS, BSE - diese Krankheiten greifen das Gehirn an. Zudem vermuten Forscher, dass bei ihnen ähnliche Krankheitsprozesse ablaufen. Konkret geht es um den Prion-Mechanismus, bei dem krankhafte Varianten eines Eiweißes, die normale, gesunde Form anstecken und dafür sorgen, dass sie sich ebenfalls krankhaft verändert. Der Artikel beleuchtet die Unterschiede und Gemeinsamkeiten zwischen Morbus Parkinson und Prionenkrankheiten, insbesondere im Hinblick auf die zugrundeliegenden Mechanismen und potenziellen Therapieansätze.
Morbus Parkinson: Eine Übersicht
Morbus Parkinson ist eine fortschreitende neurologische Erkrankung, die hauptsächlich das motorische System betrifft. Der Name geht auf den englischen Arzt James Parkinson zurück, der 1817 als Erster die Symptome ausführlich beschrieb. Häufig wird die Krankheit zwischen dem 55. und 65. Lebensjahr diagnostiziert, rund zwei Drittel der Patienten sind Männer. Die Schätzungen zur Zahl der Betroffenen in Deutschland gehen weit auseinander und reichen von 150.000 bis 350.000 Menschen mit Parkinson. Auf je 100.000 Menschen kämen etwa 20 Neudiagnosen jährlich, sagt Oertel, Sprecher des Kompetenznetzes Parkinson Syndrom und Leiter des Parkinson Centers of Excellence in Marburg. Klar sei, dass die Fallzahlen steigen, sagt Daniela Berg vom Deutschen Zentrum für neurodegenerative Erkrankungen in Tübingen. Dies gehe nicht nur auf die steigende Lebenserwartung in Deutschland zurück. Die Menschen seien insgesamt viel länger viel gesünder, ein einst unter anderen Beschwerden verstecktes Leiden falle so stärker auf. „Weil auch leichte Veränderungen der Beweglichkeit heute besser eingeordnet werden können, wird Parkinson früher diagnostiziert“, sagt Berg.
Symptome und Ursachen von Parkinson
Häufig falle als Erstes eine seitenbetonte Verlangsamung bestimmter Bewegungen (Bradykinese) sowie ein Ruhezittern der Hände (Tremor) auf, erklärt sie. Zu den insgesamt vier Hauptsymptomen zählen zudem Muskelversteifung (Rigor) sowie im Verlauf eine Störung der Stand- und Gangstabilität, sodass es zu Stürzen kommen kann. Typisch sind auch Geh- und Haltungsstörungen: Betroffene laufen zunehmend nach vorn gebeugt, die Arme schwingen nicht mehr mit, und der Gang wird langsam, kleinschrittig und schlurfend. Ursache der Symptome sind zerstörerische Prozesse in den dunkel gefärbten Zellen der sogenannten Substantia nigra im Zwischenhirn: Sie verlieren ihre Fähigkeit, den wichtigen Botenstoff Dopamin herzustellen. Mit ihm werden Impulse für Bewegungsabläufe übermittelt. Von den Zellen der Substantia nigra seien zu dem Zeitpunkt sogar schon weit mehr geschwunden.
Frühsignale und Diagnose
Bei Gesunden ist die Motorik während der von Träumen geprägten Rem-Phase gehemmt. Bei der sogenannten Rem-Schlaf-Verhaltensstörung (RBD) aber schlagen und treten Menschen während - oft erschreckender - Träume um sich, schreien, wehren sich gegen virtuelle Angreifer. Selbst- und Fremdverletzungen sind häufig. „Betroffene entwickeln in mehr als 85 Prozent der Fälle binnen 15 bis 20 Jahren Parkinson.“ Ein weiteres typisches, aber weniger spezifisches Frühsignal sei die Störung des Geruchssinnes. Nach wie vor wird die Diagnose anhand der Symptome und der Reaktion auf die Dopamin-Vorstufe L-Dopa gestellt, einen Labortest auf Parkinson gibt es nicht. Lange seien lediglich die Bewegungsstörungen behandelt worden, sagt Daniela Berg aus Tübingen. Inzwischen liege ein großes Augenmerk auf den nicht motorischen Symptomen.
Aktuelle Forschung zu den Ursachen
Über die Ursachen von Parkinson wird noch gerätselt, als mögliche Faktoren werden vielfach Ernährungs- und Bewegungsaspekte vermutet. Auch ein Einfluss von Umweltgiften wie Pestiziden sei denkbar - in Frankreich sei Parkinson bei Landwirten unter bestimmten Bedingungen sogar als Berufskrankheit anerkannt. Zu den derzeit diskutierten Theorien gehöre, dass Parkinson seinen Ursprung im Darm haben könnte. Diese abnorme Form des Proteins könnte sich dann von Nervenzelle zu Nervenzelle ausbreiten - ähnlich wie die fehlgefalteten Prionen bei der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit. Substanzen und Prozesse, die freie Radikale produzieren und so wie Rotenon bestimmte Stressreaktionen in den Zellen auslösen, könnten ähnlich wirken. Gestützt werde diese Theorie durch Versuche, bei denen embryonales Gewebe in das Gehirn von Parkinson-Patienten transplantiert wurde, ergänzt Berg. „Als diese Menschen starben, hat man gesehen, dass das junge Gewebe die Eigenschaften der kranken Zellen übernommen hatte.“ Die typischen Veränderungen pflanzten sich offensichtlich von Zelle zu Zelle fort.
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Ein interessanter Aspekt derzeitiger Forschung ist das α-Synuclein noch aus anderen Gründen. Auch in der Haut finden sich die Verklumpungen. Das hat eine Arbeitsgruppe um Claudia Sommer und Kathrin Doppler von der Universität Würzburg vor Kurzem berichtet. Möglicherweise lässt sich auf dieser Basis ein Frühtest entwickeln. Vorstellbar wäre, mit einem bestimmten Wirkstoff die verhängnisvolle Kettenreaktion stoppen oder zumindest verzögern zu können.
Therapieansätze
Gearbeitet wird auch an Verbesserungen und Änderungen etablierter Therapien. Die sogenannte Tiefe Hirnstimulation (THS) zum Beispiel kommt inzwischen öfter auch bei jüngeren Patienten zum Einsatz. Bei dem Verfahren sollen elektrische Impulse über ins Gehirn gesetzte Elektroden verhindern, dass bestimmte Zellverbände dort krankhaft im Gleichtakt feuern und so die typischen Symptome wie Steifheit und Zittern auslösen. Dass das seit den 1990er-Jahren angewandte Verfahren helfen kann, haben Studien gezeigt: Zumindest ein Teil der Patienten wurde mobiler und brauchte weniger Medikamente. Allerdings ist der mehrstündige Eingriff aufwendig und sollte nach Einschätzung der Experten nur an hoch qualifizierten Zentren durchgeführt werden. Auch Helmut Schröder, der seine Krankheit beim Skifahren bemerkte, nutzte die Tiefe Hirnstimulation, um die zunehmende Achterbahnfahrt aus «Ons» und Offs» zu mildern, der typischen Phasen bei Parkinson, in denen es den Betroffenen entweder richtig gut oder richtig schlecht geht. Die Operation habe er gut überstanden. Fünf Stunden bei vollem Bewusstsein mit fixiertem Kopf. Der Eingriff habe ihn von schwersten Phasen befreit. Seine Bewegungskrisen fielen dank der Hirnstimulation viel milder und kürzer aus, schreibt er in seinem Buch. „Ich muss mich richtig bremsen, um mir bei meiner neu gewonnenen ,Bewegungsfreiheit’ nicht zu viel vorzunehmen.“ In der Folge habe er an Lebensfreude und Vitalität gewonnen.
„Man kann eine fast normale Lebenserwartung erreichen mit allen Tricks“, sagt der Neurologe Wolfgang Oertel aus Marburg. Auch dabei gibt es allerdings Unterschiede. In der Ausprägung, bei der das Zittern als Symptom im Vordergrund steht, sei der Verlauf insgesamt günstiger. Auch wenn das Zittern selbst nicht ganz verschwinde. Bei Helmut Schröder steht die Muskelanspannung im Vordergrund. Mit dem „Lebensgefährten Parkinson“ gebe es eine Menge Unannehmlichkeiten, schreibt er, heftige Panikattacken zum Beispiel ebenso wie überbordende Albernheit.
Prionenkrankheiten: Ein Überblick
Prionenkrankheiten sind eine Gruppe von seltenen, aber schwerwiegenden neurodegenerativen Erkrankungen, die durch fehlgefaltete Proteine, sogenannte Prionen, verursacht werden. Das bekannteste Beispiel ist der Rinderwahnsinn BSE. Entscheidend ist, dass das Prionprotein in einer gesunden und einer krankhaften Gestalt vorliegen kann. "Bei den Prionen kann die kranke Variante ihre Gestalt dem gesunden Eiweiß aufprägen und es so ebenfalls in giftiges Material verwandeln", erklärt der Hirnforscher Claudio Soto von der Universität von Texas. Wie bei einer Kettenreaktion verbreiten sich die krankhaften Prionproteine, beschädigen Nerven und lagern sich schließlich als Klumpen oder Fasern ab.
Der Prion-Mechanismus
Prionen sind Eiweiße, die in mehreren Formen vorliegen können. Das gilt eigentlich für fast alle Proteine, die verbiegen sich je nach den Umständen in der Zelle. Aber bei den Prionen ist eine Form, die krankhafte, eine Sackgasse, es gibt kein zurück. Und wenn ein normales Prion, so einer krankhaften Version begegnet, dann schmiegt es sich an und wird selbst krankhaft. Die Forscher vergleichen das mit einer Infektion, es reicht eine kleine Menge krankhaftes Prion aus, um die ganzen Gesunden sozusagen anzustecken. Es bilden sich dabei immer größere Klumpen der krankhaften Form, die dann letztlich sogar im Mikroskop sichtbar werden. Das sind die Plaques und Fasern die zum Beispiel Alois Alzheimer im Gehirn seiner Patienten beschrieben haben, aber es gibt solche Ablagerungen auch bei ALS und eben bei Parkinson.
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Übertragbarkeit und Forschung
Andererseits: wenn der Prionmechanismus tatsächlich entscheidend ist, sollte sich zum Beispiel Alzheimer wie BSE unter bestimmten Bedingungen übertragen lassen. An speziellen Alzheimermäusen ist das Wissenschaftlern am Hertie-Institut für klinische Hirnforschung in Tübingen gelungen. Dr. Yvonne Eisele: "Wir sind ausgegangen von dem Hirnmaterial, was eben Aggregate enthält, wie man sie eben auch typischer Weise von Alzheimer-Patienten kennt, haben dieses Hirn dann in unsere Testmäuse gespritzt und haben das in die Bauchhöhle gegeben und haben dann Monate später, das ist für eine Maus eine sehr lange Spanne, im Gehirn gefunden, dass weitere Protein Aggregate, dass man die dann eben dort findet." Das krankhafte Eiweiß hat irgendwie die fatale Kettenreaktion gestartet. Gehirnmaterial in die Bauchhöhle zu spritzen ist sicher kein relevanter Übertragungsweg für eine Krankheit. Was aber ist zum Beispiel mit Bluttransfusionen? Dieser Frage geht Claudio Soto in Experimenten mit gentechnisch veränderten Mäusen nach. Die entwickeln am Ende ihres Lebens alzheimerähnliche Ablagerungen. Mit dem Blut einer solch alten Maus konnte Claudio Soto die Bildung der Ablagerungen bei jüngeren Tieren messbar beschleunigen. "Jetzt ist es wichtig, dass unsere Ergebnisse begutachtet und verbessert werden. Aber ja, unsere vorläufigen Befunde im Tiermodell zeigen, dass sich Aspekte dieser Krankheit bei einer Bluttransfusion übertragen lassen." Wie gesagt sind das vorläufige Experimente in einem sehr speziellen Tiermodell. Bislang haben Ärzte nicht bemerkt, dass sich Alzheimer tatsächlich infektiös verhält. Yvonne Eisele. "Das ist, denke ich, auch der große Unterschied zum Prionenfeld. Dort war relativ früh klar, dass es eine Übertragung gibt, und dafür gibt es für Alzheimer und auch andere dieser Protein-Fehlfaltungserkrankungen zurzeit keine Evidenz dafür das muss man ganz klar sagen."
Alle Forscher in Paris waren sehr darauf bedacht, nur ja keine Ängste auszulösen. Es handelt sich um vorläufige Befunde. Selbst wenn sie sich bestätigen, sind Alzheimer und die anderen neurodegenerativen Krankheiten sicher nicht infektiös im normalen Sinn des Wortes. Ob aber eine Übertragung unter ganz besonderen Umständen möglich ist, dass müssen jetzt gezielte Untersuchungen zeigen.
Gemeinsamkeiten und Unterschiede
Der Prion-Mechanismus bei Parkinson?
Die Forscher um Donato Di Monte vom Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen kritisieren die Experimente aus dem Prion-Camp und sagen, die haben wenig mit dem natürlichen Krankheitsprozess zu tun. Da werden nämlich solche Prion-Formen von Alpha Synuclein in die Versuchstiere gespritzt. Donato Di Monte ist von der Beobachtung ausgegangen, dass bei manchen Parkinsonformen die Nerven anfangen, viel zu viel von dem Alpha Synuclein zu bilden. Und er hat gefragt: Kommt es vielleicht gar nicht auf eine krankhafte Form dieses Eiweißes an, sondern einfach auf die Menge? Das hat er dann in Mäusen durchgespielt. Dabei zeigte sich, dass sich ein Überschuss an Alpha Synuclein innerhalb des Gehirns ausbreitet und zwar nicht einfach ungesteuert, sondern nach dem Muster, dass man von Parkinson her kennt. Dieses Protein wird offenbar aktiv von Nervenzelle zu Nervenzelle weitergereicht und nicht nur das: Nach sechs bis zwölf Wochen lassen sich auch erste Schädigungen an den feinen Ausläufer der Neurone beobachten. Um auszuschließen, dass hier vielleicht doch der Prion-Prozess eine Rolle spielt, hat Di Monte mit Mäusen gearbeitet, die gar kein eignes Alpha Synuclein besitzen. Bei denen würde der Prion-Prozess sozusagen ins Leere laufen.
Könnte man meinen, zumal auch ein anderer Artikel aus jüngster Zeit, der ähnliche Beobachtungen an einer Alzheimermaus berichtet. Die Pressemitteilung vom Deutschen Zentrum für neurodegenerative Krankheiten legt deshalb auch nahe, dass Alpha-Synuclein gar keine Prion-Eigenschaften habe. Aber als ich mit Donato Di Monte gesprochen habe, wollte er soweit dann doch nicht gehen. Aber er meint doch, dass das gerade für den Beginn der Krankheit einfach keine Rolle spielt. Das sieht der Prion-Experte Mathias Jucker vom Hertie Zentrum für klinische Hirnforschung in Tübingen naturgemäß völlig anders. Er betont, dass die Experimente von Donato Di Monte ja gerade darauf ausgelegt waren, dieses Prion-Mechanismus auszuhebeln, es sei also kein Wunder, dass sie nichts gefunden haben. Di Monte beschreibt nach seiner Meinung einen zweiten Weg, über Alpha-Synuclein die Nerven schädigen kann. Dass die Probleme allerdings schon nach wenigen Wochen zu sehen sind, macht Mathias Jucker stutzig. Bei Parkinsonpatienten braucht es nämlich Jahrzehnte, bis Nervenschäden auftreten.
Therapieansätze im Vergleich
Ja und Nein. Beide Lager sagen, es ist wichtig mit Therapien möglichst früh anzusetzen, um eine dauerhafte Schädigung zu vermeiden, da sind sich alle einig. Aber bei der Entwicklung von neuen Medikamenten kommt es darauf an, sich auf den zentralen Krankheitsmechanismus zu konzentrieren und sich nicht mit Nebenwegen aufzuhalten. Hier führen die unterschiedlichen Theorien natürlich zu sehr verschiedenen weiteren Forschungsansätzen. Aber das ist erst einmal gut. Parkinson und Alzheimer sind so komplexe Leiden, dass es wichtig ist, sie unter vielen Blickwinkeln zu betrachten.
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Neue Erkenntnisse zu MSA
NEU-ISENBURG. Nach dieser Hypothese verklumpen solche Proteine dabei auch zu unlöslichen Aggregaten. Der Nobelpreisträger zählt schon lange zu den Verfechtern der Prionhypothese bei neurodegenerativen Erkrankungen. Bislang fehlte aber noch der Beweis, dass Alpha-Synuclein, wie es bei Morbus Parkinson und MSA verklumpt, tatsächlich auch infektiös ist. Aus diesem Grund haben die Forscher um Prusiner spezielle Mausmodelle entwickelt. Die Tiere verfügen über ein menschliches Alpha-Synuclein-Gen, und zwar eines mit der Punktmutation A53T. Als sie jedoch Material von zwei MSA-Patienten verwendeten, begann das Alpha-Synuclein der Mäuse zu verklumpen. In ihrer aktuellen Arbeit haben die Forscher um Prusiner daher die Experimente mit zwölf weiteren Proben von Patienten mit MSA und sechs mit Parkinson wiederholt. Inokulierten sie damit nun die genveränderten Mäuse, so entwickelten alle Mäuse mit Homogenisat von MSA-Patienten innerhalb von 100 bis 150 Tagen Bewegungsstörungen und starben später an der Erkrankung. Übertrugen die Forscher nun Hirnhomogenisate von erkrankten Mäusen auf gesunde Artgenossen mit dem mutierten Gen, so konnten sie die Krankheit mit vergleichbaren Inkubationszeiten erneut übertragen. Zu einem ähnlichen Ergebnis kamen die Forscher, wenn sie menschliche Zellkulturen traktierten, die das mutierte Alpha-Synuclein-Protein exprimierten. Die Parkinson-Mutation war wohl erforderlich, damit eine Infektion erfolgen konnte.
Welche Schlussfolgerungen ergeben sich aus den Experimenten? Für Prusiner und Mitarbeiter ist nun der Beweis erbracht, dass MSA eine Prionerkrankung ist. Da Mutationen bei MSA ebenso wie bei CJK bisher selten als Auslöser hätten identifiziert werden können, sei davon auszugehen, dass sich die veränderten Proteine in der Regel spontan bildeten. Offenbar gebe es unterschiedliche Stämme von Alpha-Synuclein-Prionen, und nicht jeder Stamm funktioniere in den Mäusen mit der A53T-Mutation. Auch Elektroden, die man bei einem Patienten zur Hirnstimulation verwendet hat, dürften nun nicht mehr bei anderen eingesetzt werden, da sonst die Gefahr einer Übertragung bestehe. Schließlich sei es nötig, gezielt Medikamente gegen die Alpha-Synuclein-Transformation und -Aggregation zu entwickeln.