Die Alzheimer-Krankheit und Prionenkrankheiten wie die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) sind beides neurodegenerative Erkrankungen, die mit falsch gefalteten Proteinen in Verbindung gebracht werden. Obwohl sie unterschiedliche Ursachen und Mechanismen haben, gibt es einige interessante Überschneidungen und Fragen hinsichtlich der Übertragbarkeit. Dieser Artikel beleuchtet die Unterschiede und Gemeinsamkeiten zwischen Alzheimer und Prionenkrankheiten, wobei ein besonderer Fokus auf der Frage der Übertragbarkeit liegt.
Alzheimer-Demenz: Eine Übersicht
Morbus Alzheimer ist die häufigste Form der Demenz. Kennzeichnend für diese Krankheit sind bestimmte Eiweiße, die sich falsch falten und sogenannte Beta-Amyloid-Plaques zwischen den Neuronen des Gehirns bilden. Diese Plaques, zusammen mit Tau-Ablagerungen, schädigen und zerstören nach und nach Nervenzellen, was zu Gedächtnisverlust und kognitivem Abbau führt.
Die Rolle von Amyloid-beta
Amyloid-beta wird auch im gesunden Gehirn stetig an- und abgebaut. Was genau es dazu verleitet, sich im Demenzfall in schädlichen Mengen anzulagern, wissen Forscher nach wie vor nicht genau. Es mehren sich aber die Hinweise darauf, dass einzelne fehlgefaltete Amyloid-Peptide den Ausgangspunkt für größere Ansammlungen bilden, sie schließlich verklumpen und das Gewebe schädigen - dass auch Amyloid-beta-Peptide sich also ähnlich wie Prionen verhalten. Das könnte etwa erklären, warum die Ablagerungen oft zunächst in bestimmten Bereichen des Gehirns auftreten und sich dann in andere Regionen ausbreiten.
Unterschiedliche Stämme von Alzheimer-Proteinen
Forscher haben eine mögliche Erklärung gefunden, warum die Alzheimer-Krankheit bei Patienten verschiedene Verläufe nimmt und die Entwicklung von Medikamenten so schwer fällt. Demnach gibt es mindestens zwei verschiedene Stämme krankhaft veränderter Proteine, sogenannter Prionen. Das berichtet ein Team um Stanley Prusiner von der University of California in San Francisco in den "Proceedings" der US-nationalen Akademie der Wissenschaften ("PNAS"). Der Biochemiker und Mediziner Prusiner erhielt 1997 für die Entdeckung der Prionen den Medizin-Nobelpreis.
Um die Krankheitsprozesse zu analysieren, schufen die Wissenschaftler künstliche Beta-Amyloide, die aus 40 oder 42 Aminosäuren bestehen. Diese spritzten sie in die Gehirne genetisch veränderter Mäuse, die für die menschliche Form der Alzheimer-Krankheit empfänglich sind. Tatsächlich entwickelten sich unterschiedliche Ablagerungen: Die von Beta-Amyloid-40 wiesen lange, die von Beta-Amyloid-42 kurze Fasern auf.
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In einem zweiten Versuch testeten die Mediziner Hirnproben mehrerer Patienten, die an verschiedenen erblichen Varianten der Alzheimer-Krankheit gestorben waren - der sogenannten arktischen Mutation und der schwedischen Mutation. Die gelösten Substanzen injizierten sie in die Gehirne der genetisch veränderten Mäuse. Dabei entwickelten sich auch bei den Mäusen unterschiedliche Erscheinungsbilder der Krankheit. Diese Unterschiede zeigten die Wissenschaftler mit biochemischen Reaktionen und bildgebenden Verfahren.
Prionenkrankheiten: Eine ansteckende Fehlfaltung
Charakteristisch für Prionenerkrankungen sind atypisch gefaltete Eiweiße im Gehirn, so genannte Prionen, die andere Proteine wiederum dazu anregen, ebenfalls eine falsche Struktur anzunehmen, sich verklumpen und so eine fatale Kettenreaktion auslösen. Auf diese Weise ist CJK unter bestimmten Bedingungen auch ansteckend. Andere Beispiele für Prionen-Erkrankungen sind BSE (bovine spongiforme Enzephalopathie) bei Kühen oder CJD (Creutzfeldt-Jacob Erkrankung) beim Menschen, die vor einigen Jahren für viele Schlagzeilen gesorgt haben.
Die Frage der Übertragbarkeit: Alzheimer vs. Prionen
Bereits seit einigen Jahren wurde diskutiert, ob Alzheimer auch eine übertragbare Prionen-Erkrankung ist und somit gefährlich für das Pflegepersonal oder die Angehörigen sein könnte.
Widerlegung der Übertragbarkeit von Alzheimer
Um zu überprüfen, ob krankmachendes Alzheimer-Eiweiß (beta-Amyloid) von Mensch zu Mensch übertragbar ist, verwendete das Team beta-Amyloid mit speziell markierten Kohlenstoffatomen. Die Forscher spritzten das markierte beta-Amyloid aus an Alzheimer-erkrankten Mäusen in gesunde Tiere und verfolgten den Weg durch den Körper und die Ablagerung des Moleküls in verschiedenen Organen. Mittels neuartiger hochsensibler und hochspezifischer Messmethoden gelang dem Forscherteam der Nachweis, dass das toxische beta-Amyloid der erkrankten Tiere nicht das Gehirn der gesunden Tiere erreicht. Für Angehörige und das Pflegepersonal ist dies eine sehr gute Nachricht.
Hinweise auf eine mögliche Übertragung unter speziellen Bedingungen
Britische Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler haben erstmals Hinweise darauf gefunden, dass die schädlichen Amyloid-beta-Ablagerungen im Gehirn, die in engem Zusammenhang mit der Alzheimerkrankheit stehen, im Rahmen von medizinischen Behandlungen auch von Mensch zu Mensch übertragbar sein könnten.
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Das Team um John Collinge vom University College London hatte das Hirngewebe von acht Menschen untersucht, die im Alter von 36 bis 51 Jahren an der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) gestorben waren. Die Betroffenen aus Collinges Studie waren allesamt erkrankt, nachdem sie zwischen 1958 und 1985 als Kinder mit Wachstumshormonen aus der Hirnanhangsdrüse von Verstorbenen behandelt worden waren. Insgesamt erhielten rund 300 000 Menschen weltweit diese Therapie; sie wurde allerdings eingestellt, nachdem herauskam, dass einige der Präparate offenbar mit Prionen kontaminiert waren und auffällig viele Patienten an CJK erkrankten.
Im Rahmen der Autopsie stellten die Forscher nun fest, dass sechs der acht Verstorbenen neben der Prionenkrankheit auch die für Alzheimer typische Amyloid-beta-Pathologie aufwiesen. Bei vier von ihnen hatte sich das Peptid sogar in relativ großer Menge abgelagert. Das ist unter normalen Bedingungen äußerst unüblich bei derart jungen Patienten, sofern sie nicht über eine bestimmte Genmutation verfügen, die sie schon früh anfällig für eine Alzheimerdemenz macht - und die hatte keiner der Betroffenen!
Um ausschließen zu können, dass die Amyloid-Ablagerungen lediglich eine Folge des CJK-bedingten Hirnverfalls waren, schauten sich die Wissenschaftler zum Vergleich eine Kohorte von 116 Patienten derselben Altersgruppe an, die keine Hormonbehandlung erhalten hatten und aus anderen Gründen an unterschiedlichen Prionenleiden erkrankt waren. Hier entdeckten sie keine auffälligen Amyloidplaques im Gehirn. Das macht es wahrscheinlicher, dass bei den obduzierten Creutzfeldt-Jakob-Patienten noch ein anderer Umstand hinzugekommen sein muss. Möglicherweise befand sich neben den Prionen auch infektiöses Amyloid-beta in dem Hormonpräparat, das dafür sorgte, dass sich die Alzheimer-Pathologie ebenfalls übertrug.
Einschränkungen und weitere Forschung
Bisher steht diese These aber noch auf wackeligen Füßen. So müssen die Wissenschaftler im nächsten Schritt erst einmal nachschauen, ob sie tatsächlich irgendwelche fehlgefalteten "Amyloid-beta-Keimzellen" in den jahrzehntealten Resten der originalen Hormonpräparate ausmachen können. Außerdem ist klar, dass niemand von den Creutzfeldt-Jakob-Patienten an Alzheimer starb. Dazu fehlten unter anderem auch die typischen Tau-Ablagerungen, die den anderen Teil der Alzheimer-Pathologie ausmachen. Hätten sie sich noch gebildet, wenn die Patienten ein paar Jahre länger gelebt hätten? Diese Frage lässt sich im Nachhinein nicht beantworten. Ob sich Alzheimer also tatsächlich in sehr besonderen Fällen von Mensch zu Mensch übertragen kann, lässt sich damit immer noch nicht sagen. Das Team um Collinge ist aber sicher auf eine Spur gestoßen, die Forscher in den nächsten Jahren aufmerksam weiterverfolgen werden.
Weitere Forschungsergebnisse zur Übertragbarkeit
Schwedische Forscher haben erstmals direkt beobachtet, wie sich Alzheimer von Gehirnzelle zu Gehirnzelle ausbreitet (Mikroskop-Aufnahme Juli 2012). Demnach übertragen fehlgeformte Proteinmoleküle die Demenzerkrankung innerhalb des Gehirns. Die für Alzheimer typischen Eiweißablagerungen im Gehirn können sich ähnlich verhalten wie Prionen. Das hat ein internationales Forscherteam in einer Studie an genetisch veränderten Mäusen gezeigt, die im Alter zu einer alzheimerähnlichen Krankheit neigen. Wurde diesen Tieren ein Extrakt aus Gehirngewebe verstorbener Alzheimerpatienten direkt ins Gehirn injiziert, entwickelten sie bereits nach wenigen Wochen ebenfalls die typischen Ablagerungen. Die verabreichten Plaque-Proteine aus dem Gehirngewebe fungieren demnach als eine Art Keim, um den herum sich die neuen Ablagerungen bilden ? genauso, wie sich bei Krankheiten wie BSE rund um die infektiösen Erregereiweiße weitere Prionproteine anlagern. Im Gegensatz zu den Prionenerkrankungen gibt es jedoch bei Alzheimer bislang keinen Hinweis darauf, dass die Krankheit übertragbar ist, berichten die Forscher.
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Im Versuchsansatz wurden daher dünne Edelstahldrähte mit den fehlgefalteteten Amyloid-beta-Eiweißen kontaminiert und mit dem Gehirn der Versuchsmäuse in Kontakt gebracht. Eiweißablagerungen im Gehirn induziert. Angst vor einer Ansteckung mit Alzheimer durch chirurgische Instrumente muss heute also niemand haben, versichern Eisele und Jucker. Zudem lassen diese Versuche keine Rückschlüsse zu, ob die Auslösung der Amyloid-beta-Fehlfaltung beim Menschen zum Vollbild der Alzheimererkrankung führt.
Die Rolle des zellulären Prion-Proteins (PrPC) bei Alzheimer
Dr. Matthias Schmitz von der Universitätsmedizin Göttingen erforscht mit finanzieller Unterstützung der AFI die Rolle des zellulären Prion-Proteins (PrPC) bei der Alzheimer-Erkrankung. Als PrPScrapie löst dieses Protein die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit aus. Bei Alzheimer könnte sich aus dem PrPC dagegen eine Therapiemöglichkeit entwickeln.
Für einen möglichen Therapieansatz beim Menschen muss die genaue biochemische Funktion von PrPC bei der Alzheimer-Krankheit geklärt sein. Im Mausmodell wurde mit Hilfe von PrPC spezifischen Antikörpern die Bindung von PrPC an Amyloid-beta blockiert. Durch diese Form von Immuntherapie ließen sich die kognitiven Fähigkeiten der genetisch-veränderten Alzheimer-Mäuse signifikant verbessern.
Allerdings ist dieser Therapieansatz nicht ohne weiteres auf den Menschen zu übertragen, weil man die genaue physiologische Funktion von PrPC beim Menschen nicht kennt und mögliche Auswirkungen einer solchen Therapie beim Menschen nicht absehbar sind. Deshalb ist bis zu einem potentiellen Therapieansatz beim Menschen noch jede Menge Grundlagenforschung erforderlich.