Prionen, vor allem bekannt als Auslöser von Krankheiten wie BSE oder der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, sind infektiöse Eiweiße, deren Übertragung auch ohne Beteiligung von Erbsubstanz eine Reihe von Krankheiten auszulösen vermag. Im Verlauf der Krankheit nimmt das Gehirn eine schwammartig durchlöcherte Struktur an und weist proteinhaltige Ablagerungen auf. Doch die Forschung der letzten Jahre hat gezeigt, dass die Rolle von Prionen und Prion-ähnlichen Mechanismen in neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich Multipler Sklerose, komplexer ist als bisher angenommen. Dieser Artikel beleuchtet die verschiedenen Aspekte dieser Verbindung und gibt einen Überblick über den aktuellen Stand der Forschung.
Was sind Prionen?
Prionen sind Proteine, die in einer normalen, zellulären Form (PrPC) vorkommen. Sie können aber auch eine fehlgefaltete, infektiöse Form (PrPSc) annehmen. Diese fehlgefalteten Prionen sind in der Lage, andere normale Prionproteine dazu zu bringen, ebenfalls die falsche Form anzunehmen, was zu einer Kettenreaktion führt. Die Mechanismen hinter ihrer Entstehung sind noch weitgehend ungeklärt. Die krankhaften Eiweiße lagern sich im Gehirn ab und bilden verklumpte Ablagerungen, sogenannte Plaques.
Prion-Erkrankungen sind fortschreitende und unheilbare Krankheiten des Gehirns. Zuerst verursachen sie Gedächtnislücken und Schwierigkeiten beim Gehen, schließlich verhindern sie elementare motorische Fähigkeiten und zerstören grundlegende Gehirnfunktionen. Etwa zwei von einer Million Menschen sind davon betroffen. Eine der bekanntesten ihrer Art ist die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, die insbesondere während der BSE-Krise in den 1990er-Jahren große Aufmerksamkeit erregte. Nachgewiesen wurden Prion-Erkrankungen bisher ausschließlich bei Säugetieren. Grundsätzlich kommen Prion-Proteine aber auch in den Gehirnen von Fröschen und Reptilien vor.
Die physiologische Funktion von Prionproteinen
Seit der Entdeckung der Prionen vor fast 30 Jahren suchen Forscher nach der eigentlichen Aufgabe, die das zelluläre Protein (PrPc) im gesunden Organismus erfüllt. Mutieren Prion-Proteine, lösen sie Rinderwahn und die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit aus. Obwohl sie in fast jedem Organismus vorkommen, blieb die Funktion dieses Eiweisses bislang ungeklärt.
Schweizerische Forscher haben die seit Langem gesuchte physiologische Funktion des Prionproteins im gesunden Organismus entdeckt: Es schützt anscheinend die Myelinschicht der Axone von peripheren Nervenzellen. Führten die Forscher das Prion nachträglich ein, traten die Schäden nicht auf. Daraus folgern die Forscher, dass bei Abnutzungserscheinungen die Nervenzellen das Prionprotein enzymatisch spalten und die Spaltprodukte freisetzen. Diese gelangen zu den sogenannten Schwann-Zellen (Myelinschichtbildende Stützzellen), wo sie die Myelin-Reparatur in Gang setzen.
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Die vorliegende Studie klärt somit eine Frage, welche seit 30 Jahren intensiv untersucht, aber nie abschliessend beantwortet worden ist. Die Forschenden im Labor haben entdeckt, wie das von Neuronen hergestellte PrPC an den Schwann-Zellen andockt: nämlich über einen Rezeptor namens «Gpr126». Agieren das Prion-Protein und der Rezeptor gemeinsam, erhöht sich ein bestimmter Botenstoff (cAMP), der das chemische Zusammenspiel in den Zellen reguliert und für das Wohlerhalten der Nervenschutzhülle essentiell ist.
Prionen-ähnliche Mechanismen bei neurodegenerativen Erkrankungen
Bei mehreren neurodegenerativen Krankheiten (Alzheimer, Parkinson, Huntington) bilden sich aus falsch gefalteten Proteinen auch große Aggregate und Ablagerungen im Gehirn. Verschiedene Formen der fehlgefalteten Proteine führen hier ebenfalls zum Untergang von Synapsen und dem Tod von Nervenzellen. Trotz dieser Ähnlichkeiten sind diese Krankheiten aber nicht im herkömmlichen Sinne ansteckend. Eine Zuordnung zu den Prionenerkrankungen ist umstritten.
α-Synuclein bei Multisystematrophie und Parkinson
Eine wichtige Frage ist, ob sich fehlgefaltetes α-Synuclein bei der Multisystematrophie (MSA) und dem idiopatischen Parkinson-Syndrom (iPS) wie infektiöses Prionprotein verhält.
Inflammasomen und Prionen-artige Strukturen
Im Zusammenhang mit Inflammasomen, Proteinkomplexen in Zellen, die Pyroptose begehen und dabei Entzündungssignale an ihre Umgebung aussenden, wird in der Literatur von einem Prionen-artigen Gebilde die Rede. Die sterbende Zelle setzt im Zuge ihrer Pyroptose größere Bruchstücke aus den Prionen-artigen ASC-Achsen der Inflammasomen frei. Diese bereits aktivierten ASC-Kristalle können offenbar auch außerhalb von Zellen Pro-IL-1β zu aktivem IL-1β umwandeln. Außerdem werden sie von Makrophagen vertilgt, die - durch die Zytokine und…
Multiple Sklerose: Eine Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems
Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündlicheAutoimmunerkrankung, bei der das Immunsystem die Myelinschicht angreift, die die Nervenfasern im Gehirn und Rückenmark umgibt. Dies führt zu einer Schädigung der Nervenfasern und beeinträchtigt die Signalübertragung im Nervensystem. Die Symptome von MS sind vielfältig und können von Müdigkeit undSensibilitätsstörungen bis hin zu Lähmungen und Sehstörungen reichen.
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Beteiligung von Immunzellen im Gehirn
Gemeinsam mit einem Forscherteam konnte Privatdozent Dr. Marco Prinz im Tiermodell erstmalig nachweisen, dass auch die Immunzellen im Gehirn entscheidend für den Verlauf von Multiple Sklerose sein könnten. Bis dahin galten vor allem die Immunzellen des im Körper zirkulierenden Blutes als wichtig bei der Pathogenese von Hirnläsionen. Bei den Immunzellen des Hirns handelt es sich um Fresszellen, sogenannte "Makrophagen". Sie können Veränderungen bei diversen Hirnerkrankungen erkennen. Die Reaktion und Funktion der Markophagen konnte die Forschergruppe erstmalig am lebenden Organismus zeigen.
Bei der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) kann die Erkrankung im Tierversuch durch die zusätzliche Gabe von Hirneiweißen hervorgerufen werden. Dort haben die Forscher die Fresszellen des Gehirns genetisch so verändert, dass es möglich wurde, sie gezielt "abzuschalten". Das Ergebnis: Die Tiere erkrankten weitaus weniger und zeigten kaum Entzündungsherde. Dies lässt auf eine wesentlich größere Rolle der hirneigenen Immunzellen für den Verlauf der MS schließen.
Autoimmunaktivität im Gehirn
Weitere Versuche deuten darauf hin, dass die T-Zellen durch Gehirn-Autoantigene aktiviert werden. Mäuse, in denen man diese T-Zellen aus dem Gehirn entfernt, haben kognitive Defizite. Eine gewisse Autoimmunaktivität im Gehirn ist also wohl nicht nur unschädlich, sondern für die Funktion des zentralen Nervensystems sogar nötig. Auch in der menschlichen Hirnhaut fanden die Forscher Strukturen, die Lymphgefäße sein könnten.
Die Rolle von Viren und molekularer Mimikry
Viren können Aminosäuresequenzen oder die dreidimensionale Gestalt von Proteinen ihrer Wirte nachahmen, um von deren Immunsystem nicht als fremd erkannt und bekämpft zu werden. Manchmal schlägt unser Immunsystem aber doch Alarm. Und das kann Autoimmunstörungen auslösen, weil dann nicht nur die fremden Eindringlinge bekämpft werden, sondern auch unsere eigenen Zellen, die ja die nachgeahmten Vorbild-Proteine enthalten.
Viele Viren, die Menschen chronisch infizieren, vor allem aus den Familien Herpesviridae und Poxviridae, enthalten solche Mimikry-Sequenzen. Die nachgeahmten Proteine sind in unseren Zellen vor allem für Zellteilung und für Entzündungsreaktionen zuständig, und ihre Gene liegen auf allen möglichen Chromosomen - aber nur selten auf dem Y-Chromosom.
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Epstein-Barr-Virus und Multiple Sklerose
Es gibt Hinweise darauf, dass das Epstein-Barr-Virus (EBV) eine Rolle bei der Entstehung von Multipler Sklerose spielen könnte. Auch Professor Nicholas Schwab von der Uniklinik in Münster hält eine Impfung gegen das Epstein-Barr-Virus für ausgesprochen wünschenswert.
Geschlechtsspezifische Unterschiede bei Autoimmunerkrankungen
Familienstammbäume offenbaren komplexe Erbgänge und Häufungen von Autoimmunerkrankungen. Tatsächlich erkranken an vielen Autoimmunerkrankungen Frauen häufiger. Zu den Autoimmunerkrankungen mit deutlichem Frauenüberschuss zählt der Systemische Lupus erythematosus (SLE), kurz Lupus: Auf einen männlichen Erkrankten kommen etwa neun weibliche Betroffene; dafür erwischt es Männer oft stärker.
Die Autoren haben ein Netzwerk von Genen aufgespürt, das vor allem in Frauen aktiv ist und das bei Lupus-Patientinnen und -Patienten zu Entzündungen und anderen Immunreaktionen beiträgt. Aktiviert wird es von einem wenig bekannten Transkriptionsfaktor, der in gesunden Frauen viel stärker exprimiert wird als in gesunden Männern: VGLL3. Die Autoren untersuchten als Nächstes, inwieweit die Ablesestärke dieser 661 Gene mit der Ablesestärke aller anderen Gene in Hautzellen korreliert.
Auffällig viele der in Frauenhaut verstärkt transkribierten Gene sind an Immun- und Entzündungsreaktionen - insbesondere an der sogenannten Komplement-Aktivierung - beteiligt. Auf die bei Männern verstärkt abgelesenen Gene trifft das nicht zu. Die Autoren identifizierten eine recht große Schnittmenge zwischen den in Frauenhaut verstärkt abgelesenen Genen und den Risikogenen für Lupus und für systemische Sklerose, zwei Autoimmunerkrankungen mit hohem Frauenanteil.
Diagnostische Verfahren bei Prionerkrankungen
Im Zentrum der nicht-invasiven CJK-Spurensuche gibt es zwei Verfahren zur Amplifikation abnormer Prionproteine. Mit ihrer Hilfe ist es einer Arbeitsgruppe um Christina Orrú von den US-National Institutes of Health in Hamilton gelungen, Prionen der sporadischen CJK in Bürstenabstrichen des olfaktorischen Epithels der Nase nachzuweisen. Das gilt sowohl für die sporadische Form wie für die neue Variante der Krankheit. Die erreichte Sensitivität liegt damit bei 97 Prozent, die Spezifität bei 100 Prozent. Die Konzentration von CJD-Prionen in den Bürstenabstrichen des Riechepithels lag zwischen jener im Liquor und jener im Gehirn.
Als sicher infektiös gelten die Prionen, die mit der sogenannten neuen Variante von CJK (nvCJK) und BSE in Zusammenhang stehen. Die dafür verwendete Methode war die Protein Misfolding Cyclic Amplification (PMCA). Die Sensitivität betrug 93 Prozent, die Spezifität 100 Prozent. Es sind aber weitere Studien nötig, um herauszufinden, ob sich der Nachweis von nvCJK-Prionen im Urin diagnostisch nutzen lässt.