Die Huntington-Krankheit, erstmals 1872 von dem amerikanischen Arzt Dr. George Huntington beschrieben, ist eine seltene, neurodegenerative Erkrankung. Sie wird autosomal-dominant vererbt, was bedeutet, dass jeder Nachkomme eines Huntington-Patienten eine 50-prozentige Wahrscheinlichkeit hat, selbst Mutationsträger zu sein und zu erkranken. Oftmals bricht die Erkrankung um das 40. Lebensjahr aus und führt nach durchschnittlich 21 Jahren und meist langer Pflegebedürftigkeit zum Tod. Betroffene leiden typischerweise an unwillkürlichen Überbewegungen. Außerdem kommt es häufig zu psychischen und kognitiven Veränderungen bis zur Demenz.
Die Huntington-Krankheit ist bis heute unheilbar, aber die Forschung schreitet voran. Die Huntington-Ambulanz Ulm spielt dabei eine zentrale Rolle, sowohl in der Patientenversorgung als auch in der Forschung.
Ursachenforschung: Ein Durchbruch in der Proteinstruktur-Analyse
Vor 25 Jahren wurde die Ursache der Huntington-Krankheit entdeckt: Mutationen auf dem Huntingtin Gen führen zu einer fehlerhaften Form des gleichnamigen Proteins. Nun haben Forscher des Max-Planck-Instituts für Biochemie in Martinsried und der Universität Ulm mit Hilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie, einer Methode, die jüngst mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurde, die dreidimensionale, molekulare Struktur des gesunden menschlichen Huntingtin-Proteins entschlüsselt.
Das Protein HTT, auch Huntingtin genannt, spielt die zentrale Rolle bei der Huntington-Krankheit. Das Huntingtin Gen ist die Bauanleitung für das gleichnamige Protein. Wissenschaftler wie Stefan Kochanek von der Ulmer Universitätsmedizin haben viele Jahre an der Produktion und Aufreinigung von Huntingtin gearbeitet. Die Kryo-Elektronenmikroskopie wurde erst in den letzten Jahren soweit optimiert, um Proteinstrukturen mit fast molekularer Auflösung anzuschauen. Ein weiterer Grund war, dass das Huntingtin-Protein in seiner Struktur sehr beweglich ist. Bei der Analyse wird das Protein aus unterschiedlichen Perspektiven unter dem Mikroskop aufgenommen. Aus der Vielzahl der entstandenen Bilder kann die dreidimensionale, molekulare Struktur errechnet werden. Dafür muss das Protein immer in der gleichen Form vorliegen. Um ein scharfes Bild zu erhalten, haben die Forscher um Kochanek nach weiteren Proteinen gesucht, die mit Huntingtin in Verbindung stehen und es stabilisieren. Ein Protein, das Huntingtin für die Kryo-Elektronenmikroskopie stabilisiert, ist HAP40. So konnten sie, gemittelt über viele Bilder, die dreidimensionale Struktur ableiten.
Dieses verbesserte Verständnis von Struktur und Funktion des Huntingtin-Proteins könnte in Zukunft zur Entwicklung neuer Behandlungsmöglichkeiten beitragen. "Da wir jetzt den exakten Aufbau des Bauteils Huntingtin kennen, können wir in weiteren Studien untersuchen, welche Bereiche von Huntingtin besonders wichtig sind und wie andere Proteine mit Huntingtin funktionell zusammenarbeiten", erklärt Kochanek.
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Neue Therapieansätze: "Stummschaltung" des Huntingtin Gens
In der Erforschung der Huntington-Krankheit gibt es derzeit viel Bewegung. Große Hoffnung richtet sich derzeit auf eine ‚Stummschaltung' des Huntingtin Gens mit sogenannten Antisense-Oligonukleotiden (ASO) zur Behandlung der Huntington-Krankheit. Diese kleinen Moleküle vermindern die Bildung des Huntingtin Proteins in den Zellen. Dabei kann das Medikament nicht zwischen dem normalen und dem krankhaft veränderten Huntingtin-Protein unterscheiden. Auch aus diesem Grund ist es wichtig, mehr über die Funktion des gesunden Huntingtin Proteins zu lernen.
Ein internationales Konsortium, darunter Forschende aus Ulm, Bochum und Berlin, hat die Verträglichkeit des Wirkstoffs Ionis-HTT-Rx (RG6042) an Patientinnen und Patienten überprüft. Die Ergebnisse der Studie, die in Deutschland vom Ulmer Neurologen Professor G. Bernhard Landwehrmeyer geleitet wurde, sind im renommierten „New England Journal of Medicine“ erschienen.
Das Medikament Ionis-HTT-Rx (RG6042) soll die Nachbildung des schadhaften Eiweißes Huntingtin bremsen. Dazu haben die Forschenden einsträngige DNA-Moleküle hergestellt, die passgenau an die Boten-RNA (mRNA) im Zellkern der Patienten binden, zu einem Abbau der mRNA führen und auf diese Weise die Herstellung des schadhaften Eiweißes verhindern.
Ergebnisse der Verträglichkeitsstudie
Die Verträglichkeit des Medikaments wurde an 46 Patientinnen und Patienten mit der Huntington-Krankheit überprüft. Dabei wurde der Wirkstoff 34 Personen per Lumbalpunktion direkt ins Nervenwasser verabreicht, und 12 Studienteilnehmende erhielten ein Placebo. Bei den mit Ionis-HTT-Rx (RG6042) behandelten Probanden ist die Dosis in verschiedenen Kohorten schrittweise gesteigert worden. Insgesamt berichtete keiner der Patienten schwere Nebenwirkungen. Einige klagten über leichte Kopfschmerzen, die jedoch auch in der Plazebo-Gruppe auftraten. „Dies ist die typische Nebenwirkung einer Lumbalpunktion, und ist nicht auf den Wirkstoff zurückzuführen“, erklärt Carsten Saft, Leiter des klinischen Bereichs am Bochumer Huntington-Zentrum.
Die Forschenden haben außerdem nachgewiesen, dass das Medikament die Menge des Proteins Huntingtin im Nervenwasser verringert - ein Hinweis, dass die Substanz so wirkt wie beabsichtigt. Diese Beobachtung bestätigte sich auch im Mausmodell. „Wir hoffen, dass die Huntington-Krankheit dank des Medikaments weniger schnell verläuft und sich vielleicht sogar Symptome zurückbilden“, erklärt Professor G. Bernhard Landwehrmeyer. Aufgrund der kurzen Behandlungsdauer lieferte die Studie jedoch noch keine verlässlichen Hinweise auf die klinische Wirksamkeit.
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Ausblick: Wirksamkeitsstudie "Generation HD-1"
In diesen Tagen hat eine vom gleichen Pharmaunternehmen (F. Hoffmann-La Roche) finanzierte Untersuchung begonnen, in der die klinische Wirksamkeit von Ionis-HTT-Rx (RG6042) überprüft wird. Für die weltweite Studie „Generation HD-1“ sollen etwa 660 Patienten rekrutiert werden, denen das Medikament über zwei Jahre in regelmäßigen Abständen per Lumbalpunktion direkt in das Nervenwasser verabreicht wird. Diese plazebo-kontrollierte Phase-III-Studie wird in Deutschland von Professor Landwehrmeyer von der Ulmer Universitätsklinik für Neurologie koordiniert: eine Behandlungsgruppe wird das Medikament alle zwei Monate erhalten und eine weitere Gruppe alle vier Monate. So gewinnen die Forschenden - neben der Wirksamkeit - Informationen zur optimalen Dosierung und zur Langzeitverträglichkeit von Ionis-HTT-Rx (RG6042).
Anhand dieser Daten wollen die Mediziner auch Auffälligkeiten untersuchen, die sie bislang nicht eindeutig interpretieren konnten, beispielsweise eine im Zuge der Verträglichkeitsstudie beobachtete Veränderung der Hirnventrikel. „Sollte die Verringerung des Proteins Huntingtin gelingen, kann man auch über eine Behandlung noch nicht erkrankter Familienmitglieder nachdenken, die die entsprechende genetische Veränderung in sich tragen“, blickt G. Bernhard Landwehrmeyer in die Zukunft. Doch selbst wenn die klinischen Studien optimal verlaufen und das Medikament eines Tages zugelassen wird, müsste es - wie bei anderen chronischen Erkrankungen auch - regelmäßigt verabreicht werden.
Die Huntington-Ambulanz Ulm: Ein Zentrum für Betreuung und Forschung
Im Huntington-Zentrum der Abteilung Neurologie (Leiter: Prof. Albert C. Ludolph) der Ulmer Universitätsmedizin werden rund 500 Patientinnen und Patienten regelmäßig betreut. Die Neurologische Huntington-Ambulanz ist eine Spezialambulanz innerhalb der Neurologischen Uniklinik Ulm. Der Schwerpunkt der Ambulanz liegt auf der Beratung, Betreuung und Behandlung von Huntington Patienten und ihren Familien.
Die Huntington Krankheit ist die häufigste autosomal dominant vererbte neurodegenerative Erkrankung des Erwachsenenalters. Träger der Huntington Mutation entwickeln motorische, kognitive und psychiatrische Symptome, die bisher nur unzureichend behandelt werden können. Daher kommt der Symptomkontrolle bei der Behandlung der Huntington Krankheit ein besonderer Stellenwert zu. Zusätzlich haben Mutationsträger ein 50%iges Risiko die Mutation an ihre Kinder weiterzugeben. Dies erfordert eine maßgeschneiderte genetische Beratung von Mitgliedern aus Huntington Familien.
Ausreichend Zeit für Patienten und deren Angehörige zu haben ist dem Team der Ambulanz wichtig. Für interessierte Patienten besteht die Möglichkeit zur Teilnahme an laufenden Studien, die in Zusammenarbeit mit anderen Kliniken der Universität Ulm oder aber multizentrisch durchgeführt werden. Therapiestudien zur Erprobung neuer Wirksubstanzen sowie die funktionelle Bildgebung, wie die Positronenemissions-tomographie (PET) und funktionelle Kernspintomographie (fMRI), bilden in diesem Zusammenhang wissenschaftliche Schwerpunkte. Die Huntington-Ambulanz Ulm ist Mitglied im Europäischen Huntington Netzwerk (European Huntington’s Disease Network) und so in zahlreiche internationale Therapie- und Beobachtungsstudien eingebunden.
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Nach erfolgter Diagnostik bemüht sich das Team, ein multimodales Therapiekonzept nach neuesten und internationalen Standards einzuleiten. Bei unzureichender ambulanter Versorgung besteht die Möglichkeit einer stationären Therapie an der Neurologischen Universitätsklinik Ulm, Bereich RKU. Im Interesse der Patienten ist die Ambulanz stets bemüht, Untersuchungstermine innerhalb von 2-4 Wochen nach erfolgter Anmeldung anbieten zu können. Um Kontinuität zu gewährleisten, wird versucht, eine feste ärztliche Bezugsperson zu stellen, ein Aspekt der auch bei Wiedervorstellung Berücksichtigung findet.
Kooperationen und Netzwerke
Das Huntington-Zentrum Ulm ist Sitz der zentralen Koordinationsstelle des europäischen Huntington-Netzwerkes, das 2004 von Professor G. Bernhard Landwehrmeyer gegründet und von 2004 bis 2014 auch geleitet wurde. Darüber hinaus ist Professor Landwehrmeyer Leiter der weltweiten, prospektiven Kohorten-Studie „Enroll-HD“ mit über 21 000 Teilnehmern, die wichtige Einblicke in den natürlichen Krankheitsverlauf der Huntington-Krankheit bietet. 2018 hat ein neuer Standort des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) in Ulm die Arbeit aufgenommen (Standortsprecher Professor Albert C. Ludolph); Schwerpunkt des DZNE-Standorts Ulm sind seltenere neurodegenerative Erkrankungen wie die Huntington-Krankheit.
Das Huntington-Zentrum Süd des kbo-Isar-Amper-Klinikums hat sich neu ausgerichtet und kooperiert künftig eng mit dem Huntington-Zentrum Ulm, Prof. Dr. G. Bernhard Landwehrmeyer, der Abteilung Neurologie des Universitätsklinikums Ulm.
Ansprechpartner und Ambulanzen
Die Neurologische Hochschulambulanz im RKU Oberer Eselsberg 45, 89081 Ulm bietet verschiedene Spezialambulanzen an, darunter:
- Neurologische Huntington-Ambulanz:
- Ansprechpartner: Univ. Prof. Dr. med. G. Bernhard Landwehrmeyer (Oberarzt, Leiter Huntington-Ambulanz), Prof. Dr. med. Jan Lewerenz (Oberarzt), Dr. rer. nat. Katrin Lindenberg (Fachärztin), Olga Kuvarzina (Prüfärztin), Fr. Wiebke Frank M.Sc. (Psychologin), Fr. Jakobi Astrid (Study Nurse), Fr. Elke Sonnenfroh (Sozialarbeiter), Fr. Katrin Barth (EHDN Sprachgebietskoordinatorin D, A, CH), Fr. Franziska Steck (EHDN Projektmanager)
- Telefon: 0731 / 500-63011
- Fax: 0731 / 500-63012
- Neuromuskuläre Ambulanz:
- Ansprechpartner: PD Dr. A. Rosenbohm (Oberärztin, Leiterin der Sprechstunde), Prof. Dr. J. Kassubek (OA-Vertreter), Dr. A. Wassner (Ärztin), Dr. T. Fangerau (Ärztin)
- DGM-Patientenlotsin (Di., Do. & Fr.)
- Telefon: 0731 / 500-63003
- Fax: 0731 / 500-63002
- Ambulanz für Botulinumtoxin Therapie:
- Ansprechpartner: Dr. med. Panteha Fathinia-Grafl (Oberärztin, Leiterin der Sprechstunde), PD Dr. med. Mona Laible (Oberärztin, Leiterin der Sprechstunde), Dr. med. Anette Wassner (Fachärztin), Dr.
- Telefon: 0731 / 500-63011
- Fax: 0731 / 500-63012
- Neurologische Schmerzsprechstunde:
- Ansprechpartner: Dr. med. Christina Lang (Fachärztin, Leiterin der Sprechstunde)
- Schlaganfall und Dopplerambulanz:
- Ansprechpartner: Frau Dr. S. Müller (Oberärztin), Frau Novikova, Herr Gadelkareem, Herr Kirchmeier, Herr Alexiou
- Telefon: 0731 / 500-63011
- Fax: 0731 / 500-63012
- Spezialsprechstunde für zerebrale Mikroangiopathie: unter Leitung von Frau PD. Dr. M. Laible (jeweils Donnerstags)
- Spezialsprechstunde für genetische neurovaskuläre Erkrankungen: (z.b. Cadasil, Fabry etc.) unter Leitung von Frau Dr. S. Müller (jeweils am ersten Montag eines Monats)
- Ambulanz für neurogene Blasenfunktionsstörungen:
- Ansprechpartner: Universitätsklinik für Urologie und Kinderurologie, Dr. med. Oliver Schindler (Arzt), Herr Dr. med. Felix Wezel (Arzt), Universitätsklinik für Neurologie, Universitäts- und Rehabilitationskliniken Ulm, Prof. Dr. med. H. Tumani (Leitender Oberarzt), Frau Dr. med. T.
- Telefon: 0731 / 500-63003
- Fax: 0731 / 500-63002
- Neuropsychologische Sprechstunde:
- Ansprechpartner: Prof. Dr. med. Rebecca Kassubek (Leiterin der Sprechstunde), Frau B. Lindner-Pfleghar, Frau M. Friedrich, Herr F. Schradt, Herr C. Pfitzer, Frau B Meyer-Täuber, Frau C. Betz
- Telefon: 0731-500 63003, 0731-177 5720
- Fax: 0731-500 63002
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