Einführung
Die Frage, ob im Gehirn neue Nervenzellen entstehen können, hat die Wissenschaft lange beschäftigt. Lange Zeit ging man davon aus, dass die Anzahl der Nervenzellen nach der frühen Kindheit feststeht. Erst in den letzten Jahrzehnten wurde entdeckt, dass auch im Erwachsenenalter in bestimmten Hirnregionen neue Nervenzellen gebildet werden können. Dieser Prozess, die sogenannte Neurogenese, spielt eine wichtige Rolle für die Plastizität des Gehirns und seine Fähigkeit, sich an neue Anforderungen anzupassen. Die Forschung auf diesem Gebiet hat in den letzten Jahren enorme Fortschritte gemacht und neue Einblicke in die Mechanismen der Neurogenese sowie ihre Bedeutung für Gesundheit und Krankheit gewonnen.
Die Regulation der Neurogenese
Strikte Kontrolle der Nervenzellentstehung
Die Entstehung neuer Nervenzellen im Gehirn ist ein hochregulierter Prozess. Eine aktuelle Studie der Universität Bonn und des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) hat einen Schlüsselmechanismus dieser Regulation identifiziert. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass der Übergang zwischen Zellvermehrung und Ausreifung genau austariert sein muss, um fatale Folgen wie die Entstehung von Gehirntumoren zu verhindern.
Der Notch-Signalweg und miR-9/9* als Gegenspieler
Für ihre Experimente nutzten die Forscher neurale Stammzellen, aus denen sich menschliche Nervenzellen erzeugen lassen. Sie entdeckten, dass an der Regulation dieser Zellen zwei verschiedene Komponenten beteiligt sind, die sich gegenseitig kontrollieren. Der Notch-Signalweg sorgt für die Vermehrung der Stammzellen und verhindert gleichzeitig ihre Spezialisierung. Sein Gegenspieler ist das Molekül miR-9/9, das die Teilung der Stammzellen unterbindet und ihre Ausreifung zu Nervenzellen fördert. Interessanterweise bewirkt Notch zusätzlich noch eine vermehrte Produktion von miR-9/9. Dieser Mechanismus verhindert, dass sich die Stammzellen zu schnell teilen.
Bedeutung für die Therapie und regenerative Medizin
Die Bonner Wissenschaftler haben sich auf die Gewinnung von Nervenzellen aus Stammzellen spezialisiert und setzen diese für den Zellersatz im Gehirn ein. Daher ist es wichtig zu wissen, auf welche Weise der Ausreifungsprozess kontrolliert wird. Neu identifizierte Regulationsfaktoren wandern direkt in die Werkzeugkiste der Forscher, da sie noch mehr Kontrolle über die Zellen erlauben.
Stammzellgene im Standby-Modus
Das Forschungsteam von Ana Martin-Villalba vom DKFZ verfolgte die Stammzellen auf ihrem Entwicklungsweg zu ausgereiften Nervenzellen, den Neuronen. Die Forscher analysierten bei jedem Schritt, welche Gene eingeschaltet wurden und von welchen tatsächlich neue Proteine abgelesen wurden. Das Team hatte eigentlich erwartetet, dass Stammzellen einfach ihre Stammzellgene komplett abschalten würden, um zu einem Neuron zu werden. Aber die Dinge erwiesen sich als komplizierter. Martin-Villalba und ihre Mitarbeiter fanden heraus, dass die Stammzellgene nicht abgeschaltet, sondern einfach auf Standby gesetzt wurden: Die Gene wurden zwar abgeschrieben, doch die Zellen nutzen diese Abschriften nicht zur Proteinproduktion. So fehlten der Zelle diejenigen Proteine, die die Multipotenz aufrechterhalten.
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Die Rolle des TOR-Signals
Um in diesen Standby-Modus zu gelangen und so den Entwicklungsweg zu einem Neuron zu starten, fahren Stammzellen das als „TOR“ bezeichnete innere Signal zurück, das sie anregt, sich zu teilen und zu vermehren. Zu ihrer Überraschung fanden die Forscher auch heraus, dass Stammzellen immer mit einem „Rückflugticket“ reisen. Durch Ein- oder Ausschalten von TOR können die Zellen sich vom Stammzellstadium zum Neuron oder wieder zurück entwickeln. So bleiben die Entscheidungen einer Stammzelle, ein Neuron zu werden, noch einige Zeit reversibel.
Fehlregulation des TOR-Signals und Tumorentstehung
Im Normalfall verläuft die Reise von der Stammzelle in Richtung Nervenzelle. Es sei denn, es geht etwas schief: Wenn Stammzellen ihr TOR-Signal nicht richtig kontrollieren können, treten sie immer wieder die Rückreise an in Richtung Stammzellen. Dabei besteht langfristig die Gefahr, dass Hirntumoren entstehen. Tatsächlich ist bei vielen Krebsarten der Spiegel des TOR-Signals deutlich erhöht. Für einen künftigen Einsatz von Stammzellen in der Therapie und in der regenerativen Medizin ist es daher wichtig, die Kontrolle der TOR-Aktivität in Stammzellen genau zu verstehen.
Einfluss von Bewegung und Serotonin auf die Neurogenese
Bewegung fördert die Nervenzellneubildung
Schon länger war bekannt, dass Bewegung die Nervenzellneubildung in einer bestimmten Hirnregion, dem Hippocampus, fördert. Der Mechanismus war jedoch noch unklar. Mäuse, die im Laufrad rennen, bilden vermehrt neue Nervenzellen im Gehirn. Dafür unabdingbar ist der Botenstoff Serotonin. Das haben jetzt Dr. Friederike Klempin, Daniel Beis und Dr. Natalia Alenina aus der Forschungsgruppe von Prof. Michael Bader am Max-Delbrück-Centrum (MDC) Berlin-Buch herausgefunden.
Die Rolle von Serotonin
Die Forscher konnten jetzt zeigen, dass Mäuse, die Serotonin bilden, bei Bewegung vermutlich mehr von diesem Botenstoff ausschütten, was die vermehrte Entstehung neuer Vorläufer von Nervenzellen fördert. Für Dr. Klempin und Dr. Alenina war es überraschend, dass bei Mäusen, die wegen einer Genveränderung kein Serotonin im Gehirn bilden können, die Nervenzellneubildung normal ist. Offenbar verfügen diese Tiere jedoch über einen Mechanismus, mit dessen Hilfe sie dieses Manko kompensieren können. Ein Zuwachs an Nervenzellen in Folge von Bewegung ließ sich aber auch bei den sportlichen Mäusen dieser Gruppe nicht feststellen.
Bedeutung für Depressionen und altersbedingte Probleme
Ein Mangel an Serotonin, im Volksmund auch als „Glückshormon“ bezeichnet, kann unter anderem die Ursache für Depressionen sein. Die Wissenschaft vermutet, dass schwere Depressionen unter Umständen auch auf die fehlende Neubildung von Nervenzellen im ausgewachsenen Gehirn zurückzuführen sind. „Unsere Erkenntnisse können möglicherweise dabei helfen, neue Ansätze zur Vorbeugung und Therapie von Depressionen zu entwickeln und auch altersbedingte Probleme beim Lernen und Erinnern zu behandeln“, hoffen Dr. Klempin und Dr. Alenina.
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Neurogenese nach Schlaganfall
Begrenzte Reparaturmechanismen im Gehirn
Wissenschaftler*innen der Universität Freiburg haben untersucht, was unmittelbar nach einem Schlaganfall in der Stammzellnische, der sogenannten subventrikulären Zone, von Mäusen passiert. Dabei fanden sie einen Mechanismus, der dazu führt, dass nach Schlaganfällen nur wenige neue Nervenzellen aus der Stammzellnische überleben. Dadurch ist die neurogene Reaktion der subventrikulären Zone zur Reparatur des Gehirns sehr begrenzt.
Die Rolle der subventrikulären Zone
Im gesunden Gehirn entstehen in der Stammzellnische von Nagetieren, der sogenannten subventrikulären Zone (SVZ), laufend neue Nervenzellen. Diese könnten helfen, ein Gehirn zu reparieren, das durch Erkrankungen des zentralen Nervensystems geschädigt ist. Nachdem ein Gehirn verletzt wurde, reagiert die SVZ indem sie neugeborene Neurone bildet, die in Richtung des Läsionsbereichs migrieren und dort für Zellersatz sorgen könnten. Doch nach einem Schlaganfall funktioniert die körpereigene Reparatur, die neurogene Reaktion aus der SVZ, nur sehr begrenzt.
Aktivierung von Mikroglia und Absterben von Neuronen
Die Vaskulatur, also das System der Blutgefäße der SVZ, wird bei einem Schlaganfall durchlässiger. So gelangt unter anderem das Protein Fibrinogen in die Stammzellnische, das wiederum die lokalen Mikrogliazellen beeinflusst. Diese Immunzellen des Zentralen Nervensystems werden durch die Veränderungen in der Stammzellnische sofort aktiviert, woraufhin der Zellzyklus der neuralen Stammzellen zum Erliegen kommt und neugeborene Neurone absterben.
Die fragile SVZ-Stammzellnische
„Die SVZ Stammzellnische ist ein fragiles System. Mikroglia, die Abwehrzellen des Gehirns, sind ein integraler Bestandteil der charakteristischen SVZ-Mikroumgebung und steuern das Verhalten der neuralen Stammzellen. Dass die Interaktion zwischen aktivierten Mikroglia und neuralen Stammzellen in der SVZ die neurogene Reparatur negativ beeinflusst, legt auch die Gegenprobe nahe: ein Wiederherstellen der ursprünglichen SVZ- Mikroumgebung erhöht die von dort ausgehende neurogene Reparatur wieder.
Perspektiven für die medizinische Forschung
Die beschriebenen Prozesse beginnen bereits kurz nach einem Schlaganfall. Um sie zu verstehen, sind die Forschenden auf Mausmodelle angewiesen. Im menschlichen Gehirn ist die SVZ ebenfalls vorhanden, in der im ersten Lebensjahr Neurone entstehen. Anschließend ruht diese Zellproduktion bei Menschen. Die Wissenschaftler*innen halten es für möglich, dass diese Produktion einmal durch medizinische Eingriffe wieder in Gang gesetzt werden könnte. „Wenn wir die Mechanismen verstehen, wie die neuralen Stammzellen differenzieren und wie extrazelluläre Faktoren die Entwicklung neuer Nervenzellen beeinflussen, kommen wir dem Ziel näher, die körpereigene Reparatur des Gehirns bei Krankheiten des Zentralen Nervensystems zu fördern“, sagt Schachtrup. In einem nächsten Schritt wollen die Forschenden Interaktionen zwischen Mikrogliazellen und neuralen Stammzellen in humanen Organoiden untersuchen.
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Die Doppelrolle des Proteins Yap1
Yap1: Schlüsselprotein der Neurogenese
Forscherinnen und Forscher des Instituts für Physiologische Chemie der Unimedizin Mainz haben ein neues Schlüsselprotein identifiziert, das die Neubildung von Nervenzellen im Gehirn reguliert: das Protein Yap1. Sie fanden heraus, dass Yap1 ein Jekyll- und Hyde-Protein ist, also eine Doppelrolle hat. Es aktiviert auf der einen Seite die Bildung von neuen Nervenzellen. Bei einer Überaktivierung könnte es auf der anderen Seite aber dazu beitragen, dass Stammzellen im Gehirn sich in Krebszellen entwickeln.
Mechanismen der Stammzell-Aktivierung
Die Neurogenese ist ein Prozess, bei dem neue Nervenzellen im Gehirn gebildet werden. Dabei teilen sich sogenannte neurale Stammzellen, die sich zu Nervenzellen weiterentwickeln können. Der Prozess findet vor allem in der embryonalen Entwicklung statt. Im Erwachsenenalter befinden sich die meisten Stammzellen dagegen im Ruhezustand. Nur gelegentlich werden sie aktiviert und beginnen sich zu teilen, um neue Nervenzellen zu bilden. Welche Mechanismen diese Aktivierung beeinflussen, ist noch nicht vollständig geklärt.
Stimulation der Neurogenese im Alter
„Wir konnten erstmals zeigen, dass das Protein Yap1 maßgeblich an der Aktivierung neuraler Stammzellen beteiligt ist. Unsere Erkenntnisse können es ermöglichen, neuartige Wege zu finden, um die Neurogenese zu stimulieren. Dadurch könnte die Gedächtnis- und Lernfähigkeit des Gehirns im Alter aufrechterhalten werden“, erläutert Univ.-Prof. Dr. Benedikt Berninger, Arbeitsgruppenleiter am Institut für Physiologische Chemie der Universitätsmedizin Mainz.
Verbindung zum Glioblastom
In ersten vorklinischen Untersuchungen haben die Mainzer Forscherinnen und Forscher gemeinsam mit Wissenschaftler/-innen vom King’s College London sowie von der Friedrich-Alexander-Universität Nürnberg-Erlangen gezeigt, dass neurale Stammzellen mehr Yap1 herstellen als alle anderen Zellen. Die Inaktivierung von Yap1 führte dazu, dass auch zunehmend weniger Stammzellen aktiviert wurden. Durch die Aktivierung von Yap1 wurden dagegen die inaktiven Stammzellen stimuliert, sich zu teilen und neue Nervenzellen zu bilden. Bei einer Überaktivierung von Yap1 wurden allerdings vermehrt Proteine gebildet, die mit dem sogenannten Glioblastom in Verbindung gebracht werden. Dabei handelt es sich um eine Hirntumorart, die schnell wächst und sehr aggressiv ist.
Kontrolle der Yap1-Aktivität
„Diese Entdeckung deutet darauf hin, dass das Protein Yap1 ein Janusgesicht hat: Neben seiner wichtigen Rolle bei der Regulation der Neubildung von Nervenzellen hat es das Potenzial, neurale Stammzellen in Krebszellen zu umzuwandeln“, sagt Professor Berninger. Und ergänzt: „Um nur die positiven Effekte von Yap1 zu erhalten, müssten wir die Aktivität des Proteins genauestens kontrollieren. Dafür könnte zum Beispiel ein hemmender Wirkstoff verwendet werden. Die Herausforderung jedoch ist, dass die Hemmung gezielt in bestimmten Stammzellen des Gehirns erfolgt und nicht in anderen Zellen des Körpers, wo Yap1 ebenfalls vorkommt. Dafür ist es notwendig, die komplexen Prozesse rund um Yap1 noch tiefergehender zu verstehen.“
Neuroregeneration beim Zebrafisch
Lernen vom Zebrafisch
Bei der Alzheimer-Erkrankung schwinden Nervenverbindungen und Nervenzellen sterben ab. Auf Dauer ist das menschliche Gehirn nicht in der Lage, diese Schäden zu bewältigen, woraus sich eine Demenz entwickelt. Andere Spezies haben indes bessere Fähigkeiten, um neuronalen Verletzungen entgegenzuwirken. Was können wir von ihnen lernen? Forschende des DZNE Dresden versuchen diese Frage zu beantworten, indem sie Zebrafische untersuchen.
Neurogenese als Reaktion auf Schäden
In vorherigen Studien hatten Dr. Caghan Kizil und Kollegen gezeigt, dass der „Zebrafisch“, ein kleiner Süßwasserfisch, unter experimentellen Bedingungen ein Alzheimer-ähnliches Krankheitsbild entwickeln kann und als Gegenreaktion auf die neuronalen Schäden neue Nervenzellen bildet. Dieses Phänomen wird „Neurogenese“ genannt. Stammzellen spielen dabei eine entscheidende Rolle. „Das menschliche Gehirn hat im Erwachsenenalter recht begrenzte Fähigkeiten zur Neurogenese. Wir haben uns deshalb angeschaut, was diesen Fisch so besonders macht“, erläutert Kizil, der am DZNE-Standort Dresden eine Helmholtz-Nachwuchsgruppe leitet.
Die Rolle von Serotonin beim Zebrafisch
„Serotonin, das zu den sogenannten Glückshormonen gehört, ist bekanntermaßen an der Neurogenese beteiligt. Seine Rolle ist allerdings nicht gänzlich verstanden. Im Hinblick auf die Neuroregeneration kann dieses Molekül den Prozess sowohl unterdrücken als auch kontextabhängig befördern“, sagt Kizil. „Wir haben nun herausgefunden, dass der Organismus des Zebrafisches die Produktion von Serotonin unter Alzheimer-ähnlichen Bedingungen senken kann, um die Aktivität neuraler Stammzellen zu erhöhen und damit die Bildung neuer Nervenzellen zu fördern. Das ist ein komplexer Mechanismus. Die spezielle Kopplung zwische Immun- und Nervenzellen scheint eine Spezialität des Zebrafisches zu sein. Bei Mäusen, so fanden die Forscher heraus, existiert sie nicht. „Das ist ein evolutionärer Unterschied zwischen den Gehirnen von Zebrafischen und Säugetieren”, sagt Kizil. „Weitere Studien werden das zeigen müssen, aber es könnte Wege geben, die während der Evolution verloren gegangene Regenerationsfähigkeit zu reaktivieren.
Die neurale Stammzellnische
Besonderheiten der Stammzellnische
Neurale Stammzellen kommen im Gehirn von erwachsenen Säugetieren nur in wenigen bestimmten Bereichen vor, sogenannten Stammzellnischen. Nur in diesen Nischen, können neue Nervenzellen gebildet werden. Forschende entschlüsselten nun erstmals das Proteom dieser Nischen, also die gesamte Menge der dort vorhandenen Proteine, und verglichen dieses mit dem Proteom anderer Hirnregionen. Dabei entdeckten sie zentrale Regulatoren für die Bildung von Nervenzellen, der Neurogenese.
Das Proteom der Stammzellnische
Zunächst erforschten Magdalena Götz und ihr Team das Proteom dieser besonderen Bereiche im Gehirn. Dafür betrachteten sie einerseits die größte Stammzellnische des Gehirns in der subependymalen Zone sowie andererseits den Riechkolben im vorderen Teil des Gehirns, da neugebildete Nervenzellen hierhin wandern, sich dort ausdifferenzieren und in das neuronale Netz integrieren. Im Anschluss verglichen sie diese Proteome mit dem der Großhirnrinde, da dort, wie fast überall im Gehirn erwachsener Säugetiere, weder Neurogenese noch die Integration neuer Neuronen stattfinden.
Extrazelluläre Matrixarchitektur und Transglutaminase 2
Das Team beobachtete dabei, dass das Proteom der neurogenen Nische eine nischenspezifische extrazelluläre Matrixarchitektur besitzt. Besonders charakteristisch ist die hohe Löslichkeit der extrazellulären Matrix, wohin gegen andere charakteristische Proteine, wie die des multifunktionalen Enzyms Transglutaminase 2 schwer löslich, also stark vernetzt sind. Das Team konnte sowohl mit pharmakologischen Inhibitoren wie auch genetischen Experimenten zeigen, dass Transglutaminase 2 eine entscheidende Rolle in der Regulierung der Neurogenese spielt.
Perspektiven für die Therapie von Hirnverletzungen
Das Wissen über Unterschiede im Proteom von neurogenen und nicht-neurogenen Hirnregionen ist sehr wichtig. Es könnte dabei helfen, Wege zu finden, um eine nicht-neurogene Region künftig mit der Fähigkeit zur Neurogenese auszustatten. Ebenso wichtig ist es, eine gute Umgebung für die Integration neuer Nervenzellen in der Großhirnrinde für eine Zellersatztherapie zu generieren, indem man Faktoren aus dem Riechkolben, wo ständig neue Nervenzellen integriert werden, aktiviert. In einem nächsten Schritt werden Götz und ihr Team die analysierten Proteome mit denen verletzter Hirnregionen vergleichen. Ihr Ziel ist es, die Bildung von neuen Nervenzellen nach einer Hirnverletzung herbeizuführen, indem sie die verletzte Region in eine neurale Stammzellnische umwandeln.
Herausforderungen bei der Neurogenese nach Hirnverletzungen
Da das Gewebe in verletzen Gehirnregionen jedoch einen veränderten Phänotyp aufweist, könnte dies die Neurogenese verhindern: „Einer unserer Kollegen an der University of Cambridge fand heraus, dass das Narbengewebe im Gehirn besonders weich ist - eine ungünstige Umgebung für die Neurogenese. Diese Hürde müssen wir überwinden. Wir müssen eine Umgebung schaffen, die für die Reparatur verletzter Hirnregionen geeignet ist.
Nachweis von neuronalen Vorläuferzellen im Hippocampus
Kontroverse Diskussion um Neurogenese im Hippocampus
Ob im Hippocampus von erwachsenen Menschen noch neue Nervenzellen entstehen, wird kontrovers diskutiert. Während frühere Studien Hinweise auf eine Nervenzellbildung im erwachsenen Gehirn lieferten, blieb der Nachweis proliferierender neuronaler Vorläuferzellen schwierig. Jetzt erschien allerdings eine Studie im Fachjournal »Science«, mit der ein Team um Dr. Ionut Dumitru vom Karolinska-Institut in Stockholm, Schweden, Klarheit schafft.
Identifizierung von Vorläuferzellen
Sie analysierten zunächst insgesamt 402.660 Zellkerne aus Hippocampus-Gewebe von 25 Individuen im Alter von 0 bis 78 Jahren mithilfe von Einzelkern-RNA-Sequenzierung. In zwölf Erwachsenenproben wurden zusätzlich sich teilende Zellkerne mithilfe von Antikörpern angereichert, die den Proliferationsmarker Ki-67 erkennen. Um zu verstehen, ob die sich teilenden Zellen sich zu Neuronen entwickeln, trainierten die Forschenden maschinelle Lernmodelle auf die von ihnen ermittelten Transkriptionsdaten. Diese Modelle wurden dann auf jugendliche und erwachsene Proben angewendet. Schließlich wurden die erhaltenen Daten durch Vergleich mit Referenzdatensätzen aus der Maus, dem Schwein, von Makaken sowie menschlichen Feten validiert.
Lokalisierung der Vorläuferzellen
Auch in Proben von Jugendlichen und Erwachsenen wurden diese Zelltypen identifiziert. Die Forschenden konnten 354 Vorläufer neuronaler Zellen nachweisen, darunter NSC, INP und Neuroblasten. Schließlich ließ sich auch zeigen, dass die Vorläuferzellen spezifisch in der granularen Zellschicht des Gyrus dentatus, der Eingangsstation des Hippocampus, lokalisiert sind. Proliferierende Zellen zeigten Koexpression von KI-67 mit anderen Proliferationsmarkern.
Neurogenese im Hippocampus älterer Erwachsener
Neue Nervenzellen bis ins hohe Alter
Nervenzellen des menschlichen Gehirns können sich bis ins hohe Alter neu bilden. Diese Annahme geht aus einer Untersuchung hervor, bei der Neuromediziner aus Madrid im Hippocampus älterer Erwachsener zehntausende noch unreife Neuronen in unterschiedlichen Entwicklungsstadien identifizieren konnten. Die jetzt im Journal Nature Medicine publizierten Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Fähigkeit zur Neurogenese mit zunehmendem Alter lediglich moderat abnimmt.
Neurogenese als Marker für Hirnerkrankungen
Demnach könnte eine stark verminderte Zahl neugebildeter und heranreifender Neurone, unabhängig vom Lebensalter der Betroffenen, ein Marker für Hirnerkrankungen sein. Der Gyrus dentatus im Hippocampus ist der Ort, an dem neue Nervenzellen gebildet werden. Der Nachweis von neuen Neuronen erfolgt in der Regel über die Identifikation eines Proteins mit der Bezeichnung Doublecortin (DCX ).
Einfluss von neurodegenerativen Prozessen
Das Wissenschaftlerteam analysierte das Hirngewebe von 13 gesunden Probanden zwischen 43 und 87 Jahren und von 45 Alzheimer-Patienten im Alter von 52 bis 87 Jahren. Die Untersuchungen erfolgten in einem schmalen Zeitfenster von zwei bis zwölf Stunden nach dem Tod. Es konnte bei allen Probanden DCX nachgewiesen werden. Ebenso im Gehirn des ältesten Patienten, wenn auch in der Menge um rund ein Drittel vermindert. Unabhängig vom Lebensalter beeinträchtigten neurodegenerative Prozesse die Neurogenese spürbar. Im Vergleich zu den Hirngesunden fanden sich bei den Alzheimer-Patienten konstant mehrere Zehntausend neue Hirnzellen weniger. Sie wiesen zudem noch im Schnitt einen vergleichsweise geringeren Reifegrad auf.