Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die durch Entzündung, Demyelinisierung und neuroaxonale Degeneration gekennzeichnet ist. In Deutschland sind schätzungsweise über 220.000 Menschen betroffen, wobei Frauen häufiger erkranken als Männer. Der Erkrankungsgipfel liegt zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr. Die meisten Patienten (85-90 %) weisen zu Beginn einen schubförmig-remittierenden Verlauf auf, der unbehandelt bei mehr als der Hälfte der Patienten nach vielen Jahren in einen sekundär progredienten Verlauf übergeht. Bei 10-15 % der Betroffenen ist der Verlauf primär progressiv.
Zur Behandlung der schubförmigen MS werden unter anderem Interferon beta und Glatirameracetat sowie in jüngerer Zeit auch zahlreiche weitere Immuntherapeutika verwendet. Fingolimod ist seit 2011 zugelassen zur krankheitsmodifizierenden Monotherapie bei hochaktiver schubförmig-remittierend verlaufender MS. Somit wird es meist als Sekundärtherapie bzw. Eskalationsbehandlung angewendet. Nur z. B. bei primär hochaktivem Verlauf wird es bereits bei Krankheitsbeginn angewendet. Fingolimod ist ein Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator und entfaltet seine Wirkung durch den aktiven Metaboliten Fingolimod-Phosphat. Als funktioneller Antagonist am S1P-Rezeptor der Lymphozyten blockiert es die Migration von Lymphozyten aus den Lymphknoten. Dies führt zu einer Abnahme zirkulierender Lymphozyten. Das Eindringen autoreaktiver Lymphozyten in das zentrale Nervensystem wird reduziert und somit entzündliche Reaktionen im ZNS und die Zerstörung von Nervengewebe vermindert.
Der Fallbericht: VZV-Meningoenzephalitis unter Fingolimod-Therapie
Ein Fallbericht der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) schildert den Fall einer 45-jährigen Patientin, die seit über 20 Jahren an einer schubförmigen Multiplen Sklerose erkrankt war. Sie war viele Jahre lang mit Interferon beta-1b behandelt worden, seit fünf Jahren wurde sie mit Fingolimod behandelt. Vor Therapiebeginn mit Fingolimod war eine Varizella-Zoster-Virus-Serologie erfolgt, welche eine in der Kindheit durchgemachte Windpockenerkrankung bestätigte (VZV IgM negativ; IgG 1950 MU/l). Der letzte MS-Schub war zwei Jahre vor dem aktuellen Ereignis aufgetreten.
Eine Woche vor der aktuellen Aufnahme verschlechterte sich ihr Allgemeinzustand mit Müdigkeit und Abgeschlagenheit. Ferner bestand eine Sensibilitätsstörung des rechten Beines. Unter dem Verdacht eines MS-Schubs erfolgte zunächst eine hochdosierte Stoß-Therapie mit intravenösen Kortikosteroiden, welche keine Besserung brachte. Seit dem Vortag der Aufnahme bestanden zudem Verlangsamung, Desorientiertheit und leichte Dysarthrie. Eine kranielle MRT zeigte neben den bekannten MS-Herden meningoenzephalitische Veränderungen. In der Lumbalpunktion war die Zellzahl mit 73/μl erhöht (lympho-monozytäres Zellbild) und es bestand eine Schrankenstörung. In der PCR wurde Varizella-zoster-Virus-DNA (4 Mio. VZV-Kopien/ml Liquor) nachgewiesen. Weitere Erreger (EBV, CMV, HSV, HHV 6, Enteroviren, JC-Virus, Kryptokokken, Mykobakterien) waren nicht nachweisbar. Es wurde die Diagnose einer VZV-Meningoenzephalitis gestellt. Trotz Behandlung mit Aciclovir bis 15 mg/kg KG und Gabe intravenöser Immunglobuline entwickelte sie im Verlauf eine Hemiparese und Dysarthrie. Dies wurde durch eine Einblutung, am ehesten auf dem Boden eines ischämischen Schlaganfalles bei vaskulitischem Verlauf, gewertet. Daraufhin wurde zusätzlich Prednisolon oral verabreicht. Bei Entlassung in eine Rehabilitationseinrichtung hatte sich die Hemiparese leicht gebessert. Die enzephalitischen Veränderungen im MRT sowie die Viruskopienzahl im Liquor waren rückläufig.
Varizella-Zoster-Virus (VZV): Windpocken und Gürtelrose
VZV zählt zur Gruppe der alpha-Herpes-Viren und ist weltweit verbreitet. Die Primärinfektion erfolgt in der Regel durch Tröpfcheninfektion in der Kindheit oder Jugend. Nach Replikation im oberen Respirationstrakt gelangt das Virus durch infizierte T-Lymphozyten in die Haut, wo es den typischen vesikulären Hautausschlag verursacht („Windpocken“). VZV kann lebenslang in sensorischen Ganglien von Hirnnerven, in Hinterwurzeln des Rückenmarks sowie im enterischen Nervensystem persistieren. Die Latenz wird vor allem durch VZV-spezifische T-Lymphozyten kontrolliert, welche während der Primärinfektion induziert werden. Ab dem mittleren Lebensalter nimmt die T-Zell-vermittelte Immunität ab und das Risiko einer VZV-Reaktivierung steigt. Diese äußert sich typischerweise als Herpes zoster („Gürtelrose“). Andere Manifestationen wie Enzephalitis sind möglich.
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Fingolimod und das erhöhte Risiko für Herpesvirus-Infektionen
Indem die Migration von Lymphozyten aus den Lymphknoten durch Fingolimod gehemmt wird, kommt es zu einer Abnahme der zirkulierenden Lymphozyten, welche ihre Funktion behalten. Die relative Lymphopenie scheint jedoch ein Risiko für Herpesvirus-Infektionen zu sein. Gemäß Fachinformation soll bei Behandlung mit Fingolimod regelmäßig ein Differentialblutbild bestimmt werden. Wenn die Lymphozytenzahl unter 200/µl absinkt, soll Fingolimod pausiert werden.
Herpesvirus-Infektionen diverser Schweregrade sind mehrfach in den Zulassungsstudien zu Fingolimod beschrieben worden. In der TRANSFORMS-Studie traten zwei Fälle von tödlichen Herpesvirus-Infektionen auf: Ein Fall einer disseminierten primären VZV-Infektion und ein Fall von Herpes-simplex-Enzephalitis. Kasuistisch wird über Fälle von VZV-Enzephalitis berichtet. Auf dem Boden einer VZV-assoziierten Vaskulitis wurden auch Hirninfarkte beschrieben. Teilweise hatten die Patienten kurz zuvor hochdosierte Kortikosteroide erhalten. In einer gepoolten Analyse von Daten aus kontrollierten Phase-II- und Phase-III-Studien sowie der unkontrollierten Extensionsphase von Studien wurde eine höhere VZV-Inzidenz unter Fingolimod im Vergleich zu Plazebo berechnet (11 vs. 6 pro 1000 Patientenjahre). Auch gegenüber anderen Disease Modifying Treatments (DMT) wurden mehr Fälle von Herpes zoster berichtet.
Empfehlungen zur VZV-Impfung vor und während der Fingolimod-Therapie
Vor Beginn einer Behandlung mit Fingolimod sollte bei Patienten ohne ärztlich bestätigte Windpockeninfektion oder ohne vollständige Impfung ein Antikörpertest auf VZV durchgeführt werden. Bei negativem Testergebnis sollte vor Therapiebeginn eine VZV-Impfung erfolgen. Seit Mitte 2018 ist in Deutschland ein Totimpfstoff zur Prävention von Herpes zoster und postherpetischer Neuralgie verfügbar (Shingrix®). Gemäß den Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) wird dieser als Standardimpfung für Personen ab 60 Jahren empfohlen. Bei Menschen ab 50 Jahren wird die Impfung empfohlen, wenn ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Herpes zoster oder postherpetischer Neuralgie besteht, z. B. bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen oder Immunsuppression. Bislang nicht geklärt ist, ob unter 50-jährige Patienten mit MS und immunsuppressiver Therapie mit dem Totimpfstoff gegen Herpes zoster geimpft werden sollten. Allerdings scheint eine Herpes-zoster-Impfung nicht in allen Fällen vor VZV-Komplikationen zu schützen: Eine 66-jährige Patientin hat trotz Impfung mit dem attenuierten Lebendimpfstoff Zostavax® eine VZV-Enzephalitis sowie im Verlauf Hirninfarkte bei Vaskulitis entwickelt. Die AkdÄ wies kürzlich auf Fallberichte von Herpes zoster bzw. zosterartigen Hautveränderungen im Zusammenhang mit der Shingrix®-Impfung hin. Es ist bislang nicht geklärt, ob es sich hierbei um eine Nebenwirkung der Impfung handelt und ob ggf. bestimmte Vorerkrankungen das Risiko für derartige Reaktionen erhöhen.
Die Bedeutung der Impfung bei Multipler Sklerose
Impfungen gehören zu den effektivsten Maßnahmen zum Schutz vor schweren Infektionen. Besonders wichtig ist diese Vorbeugung bei Menschen mit chronischen Erkrankungen. Wenn die Grunderkrankung immunvermittelt ist und deren Behandlung das Immunsystem schwächt, gewinnt der Impfschutz noch einmal an Bedeutung. Die Behandlungsrichtlinien für chronisch-entzündliche Erkrankungen berücksichtigen dies und empfehlen, zeitlich abgestimmt mit den Behandlungszyklen und den jeweiligen Therapien, die vollständige Immunisierung auch gegen seltenere Infektionserkrankungen.
Eine Studie des Universitätsklinikums Jena untersuchte, wie diese Empfehlungen bei Patienten mit Multipler Sklerose umgesetzt werden. Im Ergebnis hatten MS-Erkrankte nur gut die Hälfte der empfohlenen Standardimpfungen. In einer altersangepassten gesunden Vergleichsgruppe lag die Impfrate sogar leicht höher. Weniger als jeder fünfte MS-Erkrankte war ausreichend gegen Gürtelrose, Grippe oder andere Atemwegserkrankungen geimpft. Das galt auch für MS-Patienten mit hochwirksamen immunsupprimierenden Medikamenten. Bezüglich ihrer Einstellung zum Impfen unterschieden sich die Gruppen nicht, nur wenige zeigten eine skeptische Haltung. Anders sah es bei den an der Studie teilnehmenden Hausarztpraxen aus: Viele gaben an, dass sie wegen möglicher Nebenwirkungen oder Wechselwirkungen mit Medikamenten Bedenken haben, ihre MS-Patienten zu impfen.
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Es gibt keinerlei Belege dafür, dass Impfungen Schübe auslösen oder den Verlauf der MS verschlechtern könnten. Dass Infektionen die MS negativ beeinflussen können, ist dagegen gesichert.
Impfempfehlungen für MS-Patienten
In Deutschland entwickelt die Ständige Impfkommission (STIKO) des Robert Koch-Instituts Impfempfehlungen für Kinder, Jugendliche und Erwachsene. Auch Menschen mit MS sollten sich entsprechend dieser Empfehlungen mit Standardimpfungen immunisieren lassen. Dazu gehören u.a. solche gegen Tetanus, Diphtherie, Keuchhusten oder Masern. Über diese Standardimpfungen hinaus werden für MS-Erkrankte allerdings noch weitere Indikationsimpfungen empfohlen. Dabei handelt es sich um solche, die nur unter bestimmten Bedingungen bzw. für bestimmte Personengruppen empfohlen werden. Dazu gehört allen voran die Impfung gegen das Influenzavirus, die jährlich wiederholt werden sollte. Auch die Coronaimpfung samt Booster wird weiterhin von Experten empfohlen, auch für MS-Betroffene.
Arten von Impfstoffen
- Lebendimpfstoffe: Durch spezielle Verfahren werden Krankheitserreger abgeschwächt und verlieren dadurch ihre krankmachenden Eigenschaften. Allerdings können sie sich weiterhin vermehren und so neben einer spezifischen Immunantwort samt Gedächtnis auch eine absolut ungefährliche „Impfkrankheit“ auslösen.
- Totimpfstoffe: Bei diesen Impfstoffen findet keine Vermehrung oder Infektion mehr statt. Die Krankheitserreger sind durch Hitze oder chemische Verfahren abgetötet. Sind die Bakterien oder Viren im Impfstoff danach noch in vollständiger Form vorhanden, spricht man von Vollimpfstoffen. Oftmals enthalten die Präparate allerdings keine vollständigen Krankheitserreger mehr, sondern nur Bruchstücke (Spaltimpfstoffe), die spezifischen Bestandteile der Erreger, die die Immunantwort auslösen (Subunit-Impfstoffe) oder sogar nur inaktivierte Giftstoffe der Erreger (Toxoidimpfstoffe).
- Vektorimpfstoffe: Hier benutzt man den genetischen Bauplan für ein Protein des Krankheitserregers in Form von DNA. Diese packt man in ein für den Menschen harmloses Virus, das nicht mehr oder nur begrenzt vermehrungsfähig ist. Dennoch können diese Viren menschliche Zellen infizieren und den DNA-Bauplan in diese einschleusen. Dort wird daraus der gewünschte Bestandteil des Krankheitserregers hergestellt und erscheint auf der Oberfläche unserer eigenen Zellen. Unser Immunsystem erkennt das fremdartige Protein und bildet eine Immunreaktion samt Gedächtnis.
- mRNA-Impfstoffe: Für diese Klasse der Impfstoffe wird die mRNA eines Krankheitserregers verwendet, aus der ein bestimmtes Protein hergestellt werden kann. Die mRNA wird in Fetthüllen, sogenannte Lipidnanopartikel, verpackt, die von unseren Körperzellen aufgenommen werden können. Dort werden die zelleigenen Mechanismen genutzt, um aus der mRNA das Protein des Krankheitserregers herzustellen. Dieses wird an die Zelloberfläche transportiert und unser Immunsystem kann darauf reagieren.
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