Die Atrophie der weißen Substanz, auch bekannt als Leukoenzephalopathie, bezieht sich auf den Verlust von Hirngewebe in den Bereichen des Gehirns, die hauptsächlich aus Nervenfasern (Axonen) bestehen, die von Myelin umhüllt sind. Diese Erkrankung kann verschiedene Ursachen haben, die von genetischen Faktoren bis hin zu erworbenen Bedingungen reichen. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über die Ursachen der Atrophie der weißen Substanz, ihre Diagnose und mögliche Behandlungsansätze.
Einführung
Die weiße Substanz des Gehirns spielt eine entscheidende Rolle bei der Übertragung von Signalen zwischen verschiedenen Hirnregionen und dem Rest des Körpers. Eine Schädigung oder Atrophie dieser Substanz kann zu einer Vielzahl neurologischer Symptome führen, die die motorischen Fähigkeiten, die Kognition und das Verhalten beeinträchtigen. Das Verständnis der Ursachen dieser Atrophie ist entscheidend für eine frühzeitige Diagnose und gezielte Behandlungsstrategien.
Genetische Ursachen der Atrophie der weißen Substanz
Genetische Leukoenzephalopathien (LE) sind eine Gruppe von Erkrankungen, die durch Mutationen in bestimmten Genen verursacht werden. Diese Mutationen können zu einer Demyelinisierung (Zerstörung der Myelinscheiden) oder einer Hypo- bzw. Dysmyelinisierung (verminderte oder fehlerhafte Myelinbildung) führen. Einige wichtige genetische LE im Kindesalter sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1: Merkmale ausgewählter genetischer Leukoenzephalopathien (LE) im Kindesalter
| Krankheit (Abkürzung) | Erbgang; Krankheitsgen (OMIM-Nummer) | Klinische Symptomatik | Neuroradiologie | Diagnostik |
|---|---|---|---|---|
| Metachromatische Leukodystrophie (MLD) | AR; ARSA (250100); PSAP (249900) | - Spätinfantil: motorische Regression, Optikusatrophie, Spastik, demyelinisierende Neuropathie; - juvenil, adult: Verhaltensstörung, Psychose | Diffuse, zentrifugale Demyelinisierung, subkortikale U-Fasern ausgespart | Arylsulfatase A, Urin-Sulfatide, MG |
| Morbus Krabbe, Globoidzellen-Leukodystrophie | AR; GALC (245200); PSAP (611722) | - Infantil: Irritabilität, Opisthotonus, rasche Verschlechterung, Optikusatrophie, Neuropathie; - juvenil: leichterer Verlauf | Symmetrische Demyelinisierung, zunächst periventrikulär mit relativer Aussparung subkortikaler U-Fasern, Beteiligung von Kleinhirn und Hirnstamm | Galaktozerebrosidase, MG |
| X-chromosomal vererbte Adrenoleukodystrophie (X-ALD) | XR; ABCD1 (300100) | Jungen initial mit Verhaltensstörung, Schulproblemen, Morbus Addison | Meist symmetrische LE parietookzipital, oft beginnend im Splenium des Corpus callosum, Gadoliniumaufnahme | Überlangkettige Fettsäuren im Plasma, MG |
| Vanishing white matter (VWM) | AR; EIF2B1-5 (603896) | Beginn und Verlauf sehr variabel, stressgetriggerte Krisen mit Ataxie und Spastik, chronisch-progrediente motorische Regression, Optikusatrophie | Diffuse symmetrische LE, im Verlauf weiße Substanz isointens zu Liquor | MG |
| Morbus Pelizaeus-Merzbacher (PMD) | XR/de novo; PLP1 (312080) | Hypotonie, später Spastik, Nystagmus, Stridor, Retardierung, Ataxie, Dystonie, Dysarthrie | Hypomyelinisierung | AEP pathologisch, MG |
| Pelizaeus-Merzbacher-ähnliche Krankheit (PMLD1, HLD2) | AR; GJC2 (608804) | Wie PMD, etwas leichterer Verlauf | Hypomyelinisierung | MG |
| Hypomyelinisierung mit Atrophie der Basalganglien und des Zerebellums (H-ABC, HLD6) | AD/de novo; TUBB4A (612438) | Retardierung, Dystonie, Choreoathetose, Optikusatrophie, später Verschlechterung | Hypomyelinisierung, Putamen fehlt oder atrophiert, progrediente Kleinhirnatrophie | MRT-Muster, MG |
| Hypomyelinisierung, Hypodontie und hypogonadotroper Hypogonadismus (4H-Syndrom, HLD7 und -8) | AR; POLR3A, POLR3B (607694, 614381) | Hypo- oder Oligodontie, Ataxie, später motorische, evtl. leichte kognitive Regression | Hypomyelinisierung, Corpus callosum dünn, Kleinhirnatrophie | MG |
| Chromosom 18q Deletions-Syndrom (18q−) | AD/de novo (601808) | Intelligenzminderung, Kleinwuchs, Mikrozephalie, multiple Dysmorphien | Hypomyelinisierung | Chromosomenanalyse |
| Megalenzephale Leukoenzephalopathie mit subkortikalen Zysten (MLC) | AR; MLC1 (604004); AR, AD/de novo; HEPACAM (613925, 613926) | - Klassische Form mit früher Makrozephalie, motorischer Regression, Spastik, Ataxie, relativ guter Kognition; - leichte Form ohne motorische Verschlechterung, zum Teil mit mentaler Retardierung | Diffuse Schwellung der weißen Substanz, subkortikale Zysten frontal und temporal | MG |
| Zystische Leukoenzephalopathie ohne Megalenzephalie (CLminusM) | AR; RNASET2 (612951) | Normaler Kopfumfang oder Mikrozephalie, primäre Retardierung, ähnelt konnataler CMV-Infektion | Betont subkortikale LE, Zysten im anterioren Temporallappen, Kalzifikationen | MG |
| Aicardi-Goutières-Syndrom (AGS) Typ 1-5 | AR, AD/de novo; TREX1, RNASEH2B, RNASEH2C, RNASEH2A, SAMHD1, ADAR1, IFIH1 (225750, 610181, 610329, 610333, 612952, 615010, 615846) | Schwere primäre Entwicklungsstörung, Mikrozephalie, Frostbeulen | Kalzifikationen in Basalganglien und periventrikulär, Zysten anteriortemporal | MG |
| Leukoenzephalopathie mit Kalzifikationen und Zysten (LCC), Labrune-Syndrom | AR; SNORD118 (614561) | Spastik, Ataxie, Dystonie, später kognitive Verschlechterung | Progrediente Kalzifikationen und Zysten | MRT/CT-Muster, MG |
| Morbus Alexander | AD/de novo; GFAP (203450) | - Infantil: Makrozephalie; - juvenil: Hirnstammsymptome | Frontal betonte LE, Basalganglien, Hirnstamm involviert | MG |
| Morbus Canavan | AR; ASPA (271900) | Hypotonie, Makrozephalie, Krampfanfälle | Diffuse LE, subkortikale U-Fasern betroffen | MG |
Abkürzungen: AR = autosomal-rezessiv, AD = autosomal-dominant, XR = X-chromosomal-rezessiv, MG = molekulargenetisch, AEP = akustisch evozierte Potentiale, CMV = Zytomegalievirus, LE = Leukoenzephalopathie.
Metachromatische Leukodystrophie (MLD)
Die metachromatische Leukodystrophie (MLD) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Krankheit, die durch Mutationen im ARSA-Gen verursacht wird. Diese Mutationen führen zu einem Defekt im lysosomalen Abbau von Sulfatiden, was zu einer Akkumulation von Sulfatiden in der weißen Substanz und anderen Organen führt. Neuropathologisch ist die MLD durch einen diffusen Myelinabbau mit Anhäufung von metachromatisch reagierendem Material gekennzeichnet.
Lesen Sie auch: Diagnose und Behandlung von weißen Hirnläsionen
Klinisch manifestiert sich die MLD in verschiedenen Formen, darunter spätinfantile, juvenile und adulte Formen. Die spätinfantile Form beginnt typischerweise im Alter von 15-24 Monaten mit einer Verschlechterung des erlernten Gehens, gefolgt von Störungen des Spracherwerbs. Die Kinder entwickeln eine ausgeprägte spastische Tetraparese, Optikusatrophie und kognitiven Verlust. Die Erkrankung verläuft rasch progredient.
Die Diagnose der MLD erfolgt durch den Nachweis einer fehlenden Aktivität der Arylsulfatase A in Leukozyten und einer erhöhten Sulfatidausscheidung im Urin. In der MRT zeigt sich eine diffuse, von den Ventrikeln nach peripher fortschreitende Demyelinisierung, die zunächst die subkortikalen U-Fasern unangetastet lässt.
Morbus Krabbe (Globoidzellen-Leukodystrophie)
Morbus Krabbe, auch bekannt als Globoidzellen-Leukodystrophie, ist eine autosomal-rezessiv vererbte Krankheit, die durch einen Defekt des lysosomalen Enzyms Galaktozerebrosidase verursacht wird. Dieser Defekt führt zur Akkumulation von Galaktozerebrosid und Psychosin im ZNS, was zur Zerstörung der Oligodendrozyten und einer ausgedehnten Demyelinisierung führt.
Die häufigste Form, der infantile Morbus Krabbe, beginnt im Alter von 4-6 Monaten mit Unruhe, Irritabilität und spastischer Tetraparese. Die Kinder zeigen starke Schreckreaktionen, eine Optikusatrophie und bulbäre Symptome. Die Patienten erreichen selten das 2. Lebensjahr.
In der MRT findet sich eine symmetrische Demyelinisierung, die auch die zerebelläre weiße Substanz und den Hirnstamm betreffen kann. Die U-Fasern sind initial ausgespart. Die Diagnose erfolgt molekulargenetisch oder durch Nachweis der fehlenden Galaktozerebrosidaseaktivität in Leukozyten oder Fibroblasten.
Lesen Sie auch: Umfassender Überblick: Weiße Liste Neurologen
X-chromosomal vererbte Adrenoleukodystrophie (X-ALD)
Die X-chromosomal vererbte Adrenoleukodystrophie (X-ALD) ist eine genetische Erkrankung, die durch Mutationen im ABCD1-Gen verursacht wird. Diese Mutationen führen zu einer Akkumulation von überlangkettigen Fettsäuren (VLCFA) in verschiedenen Geweben, einschließlich des Gehirns und der Nebennieren.
Klinisch manifestiert sich die X-ALD in verschiedenen Formen, darunter die zerebrale Form, die vor allem Jungen betrifft und durch Verhaltensstörungen, Schulprobleme und neurologische Defizite gekennzeichnet ist. Eine weitere Form ist die Adrenomyeloneuropathie (AMN), die sich im Erwachsenenalter mit spastischer Paraparese und peripherer Neuropathie manifestiert.
Die Diagnose der X-ALD erfolgt durch den Nachweis erhöhter VLCFA-Spiegel im Plasma. In der MRT zeigt sich meist eine symmetrische LE parietookzipital, oft beginnend im Splenium des Corpus callosum.
Vanishing White Matter (VWM)
Vanishing White Matter (VWM) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Krankheit, die durch Mutationen in den Genen EIF2B1-5 verursacht wird. Diese Mutationen beeinträchtigen die Funktion des eukaryotischen Initiationsfaktors 2B (eIF2B), der eine wichtige Rolle bei der Proteinbiosynthese spielt.
VWM kann in jedem Alter beginnen und einen sehr variablen Verlauf haben. Bei der häufigsten infantilen Form kommt es nach initial normaler Entwicklung zu einer langsam progredienten, beinbetonten spastisch-ataktischen Bewegungsstörung, die häufig durch fieberhafte Infekte oder Schädelprellungen initial ausgelöst und im Verlauf schubförmig verschlechtert wird.
Lesen Sie auch: Warum sind weiße Katzen oft taub?
Die MRT zeigt sehr charakteristische Befunde mit schon zu Beginn der Erkrankung ausgeprägter diffuser homogener symmetrischer T2-Hyperintensität der gesamten supratentoriellen weißen Substanz, die im weiteren Verlauf in allen MR-Wichtungen liquorisointenses Signalverhalten aufweist.
Morbus Pelizaeus-Merzbacher (PMD)
Die PMD wird durch vererbte oder de novo entstandene Mutationen des das Proteolipidprotein 1 (PLP1) kodierenden Gens auf Chromosom Xq22 verursacht. Am häufigsten finden sich das gesamte PLP1-Gen einschließende genomische Duplikationen, daneben auch Punktmutationen, Deletionen und Insertionen.
Klinisch manifestiert sich die klassische Form der PMD bei Jungen im 1. Lebensjahr. Erste Symptome sind Nystagmus und muskuläre Hypotonie sowie in einigen Fällen ein Stridor. Im weiteren Verlauf zeigen sich eine psychomotorische Entwicklungsverzögerung mit gemischter Bewegungsstörung aus progredienter Spastik, Ataxie, Tremor, Dystonie und Choreoathetose sowie eine Optikusatrophie.
In der MRT zeigt sich die Hypomyelinisierung des Marklagers als pathologische diffuse T2-Signalanhebung. Zusätzlich ist auf T1-gewichteten Aufnahmen die Differenzierung zwischen weißer und grauer Substanz aufgehoben.
Erworbene Ursachen der Atrophie der weißen Substanz
Neben den genetischen Ursachen können auch erworbene Faktoren zu einer Atrophie der weißen Substanz führen. Diese Faktoren umfassen:
- Entzündliche Erkrankungen: Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des ZNS, die zu einer Demyelinisierung und Atrophie der weißen Substanz führen kann. Andere entzündliche Erkrankungen wie die Neuromyelitis optica (NMO) können ebenfalls die weiße Substanz schädigen. Die Göttinger Wissenschaftler entdeckten zudem, dass solche zerstörerischen Immunzellen vor allem im Blut von Multiple Sklerose-Erkrankten mit einem fortschreitend-chronischen Verlauf vermehrt sind.
- Vaskuläre Erkrankungen: Durchblutungsstörungen des Gehirns, wie sie bei chronischer zerebrovaskulärer Insuffizienz oder nach Schlaganfällen auftreten können, können zu einer Schädigung der weißen Substanz führen. Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Diabetes und Rauchen erhöhen das Risiko für vaskulär bedingte Läsionen der weißen Substanz.
- Toxisch-metabolische Ursachen: Bestimmte Medikamente, Drogen oder Umweltgifte können die weiße Substanz schädigen. Auch Stoffwechselstörungen wie Vitamin-B12-Mangel oder Lebererkrankungen können zu einer Atrophie der weißen Substanz führen.
- Traumatische Ursachen: Schädel-Hirn-Traumata können zu direkten Schäden an der weißen Substanz führen. Auch wiederholte leichte Traumata, wie sie beispielsweise bei Sportlern auftreten können, können langfristig zu einer Atrophie der weißen Substanz beitragen.
- Infektionen: Infektionen des ZNS, wie beispielsweise eine Enzephalitis oder Meningitis, können ebenfalls eine Myelitis auslösen. Ursachen hierfür können Bakterien (zum Beispiel bei Borreliose, Syphilis), Viren (etwa FSME, HIV, Epstein-Barr-Virus) oder Pilze sein.
Weitere Faktoren, die die weiße Substanz beeinflussen
Schlafstörungen
Schlafmangel kann die Entstehung einer Alzheimerdemenz begünstigen. Bekannt ist, dass das Gehirn im Schlaf Beta-Amyloid aus Nervenzellzwischenräumen entfernt. Eine Studie mit älteren Erwachsenen ergab, dass Kurzschläfer eine signifikant erhöhte mittlere Diffusivität in frontalen, paritalen und temporalen Regionen aufwiesen, was auf eine Schädigung der weißen Substanz hindeutet. Interessant war, dass auch Langschläfer im Vergleich zu Normalschläfern ein erhöhtes Volumen an hyperintenser weißer Substanz aufwiesen.
Menopause
Nach der Menopause ist bei Frauen das Ausmaß bestimmter Hirnschäden größer als bei gleichaltrigen Männern. Insbesondere bei älteren Erwachsenen sind auf MRT-Aufnahmen des Gehirns helle Flecken zu erkennen, die auf Auffälligkeiten in der weißen Hirnsubstanz hinweisen (White Matter Hyperintensities). Diese Anomalien im Hirngewebe sind mit dem Alter assoziiert und können das Risiko für Demenz und Schlaganfall erhöhen.
Magersucht
Bei einer Magersucht mergelt nicht nur der Körper aus, auch das Gehirn kann schrumpfen (Hirn-Atrophie). Magersüchtige Jugendliche haben etwa 18 Prozent weniger Volumen an grauer Substanz als gesunde Gleichaltrige und rund 27 Prozent mehr Hirnflüssigkeit. Wenn die magersüchtige Person wieder zunimmt, normalisiert sich auch die Größe ihres Hirns. Allerdings besteht gerade bei Jugendlichen die Gefahr, dass sich der Hippocampus und die Amygdala wegen der Magersucht nicht richtig entwickeln können - und die Patienten deswegen später leichter depressiv werden oder Angststörungen entwickeln.
Neuroleptika
Mittlerweile kann als gesichert angenommen werden, dass Neuroleptika-Einnahme zu einer Gehirnvolumenminderung führt. Eine Metaanalyse bestätigte, dass bei mit Neuroleptika behandelten Patienten im Studienverlauf eine weitere Vergrößerung der Seitenventrikel sowie eine Abnahme des Volumens der grauen Substanz auftrat. Diese war signifikant korreliert mit der kumulativen Neuroleptikadosis.
Diagnose der Atrophie der weißen Substanz
Die Diagnose der Atrophie der weißen Substanz umfasst in der Regel eine Kombination aus:
- Klinischer Untersuchung: Erhebung der Krankengeschichte und neurologische Untersuchung zur Beurteilung der Symptome und neurologischen Defizite.
- Magnetresonanztomografie (MRT): Die MRT ist das wichtigste bildgebende Verfahren zur Beurteilung der weißen Substanz. Sie ermöglicht die Visualisierung von Läsionen, Demyelinisierung und Atrophie.
- Laboruntersuchungen: Blutuntersuchungen können helfen, entzündliche, metabolische oder infektiöse Ursachen der Atrophie der weißen Substanz zu identifizieren. Bei Verdacht auf eine genetische Ursache können molekulargenetische Untersuchungen durchgeführt werden.
- Lumbalpunktion: Die Untersuchung des Nervenwassers kann bei der Diagnose von entzündlichen oder infektiösen Erkrankungen des ZNS hilfreich sein.
Behandlung der Atrophie der weißen Substanz
Die Behandlung der Atrophie der weißen Substanz richtet sich nach der zugrunde liegenden Ursache. Bei entzündlichen Erkrankungen können Immunsuppressiva oder Immunmodulatoren eingesetzt werden, um die Entzündung zu reduzieren und die weitere Schädigung der weißen Substanz zu verlangsamen. Bei vaskulären Erkrankungen ist eineOptimierung der Risikofaktoren (Blutdruckkontrolle, Cholesterinsenkung, Rauchstopp) wichtig. Bei metabolischen Störungen kann eine entsprechendeSubstitutionstherapie (z.B. Vitamin B12) erforderlich sein. Bei genetischen Leukoenzephalopathien gibt es in einigen Fällen spezifische Therapien, wie z.B. die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen bei der metachromatischen Leukodystrophie.
Zusätzlich zur Behandlung der Grunderkrankung können symptomatische Therapien eingesetzt werden, um die Beschwerden der Patienten zu lindern. Dazu gehören beispielsweise Physiotherapie zur Verbesserung der motorischen Fähigkeiten, Ergotherapie zur Verbesserung derAlltagsfähigkeiten und Logopädie zur Behandlung von Sprachstörungen.
Prävention
Einige Risikofaktoren für die Atrophie der weißen Substanz, wie z.B. Bluthochdruck, Diabetes und Rauchen, können durch einen gesunden Lebensstil und eineOptimierung der medizinischen Behandlung reduziert werden. Auch eine frühzeitige Diagnose und Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des ZNS kann dazu beitragen, die Schädigung der weißen Substanz zu verlangsamen.
Schlussfolgerung
Die Atrophie der weißen Substanz ist eine komplexe Erkrankung mit vielfältigen Ursachen. Eine frühzeitige Diagnose und gezielte Behandlung sind entscheidend, um die Symptome zu lindern und das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen. Die Forschung auf diesem Gebiet schreitet stetig voran, und es werden kontinuierlich neue Therapien entwickelt, die die Lebensqualität der Betroffenen verbessern können.