Hochmaligne Gliome sind aggressive Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS), die eine besondere Herausforderung in der pädiatrischen Onkologie darstellen. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über diese Erkrankung, von den Grundlagen und der Entstehung über Diagnose und Therapie bis hin zu aktuellen Forschungsergebnissen.
Was sind hochmaligne Gliome?
Hochmaligne Gliome, auch als hochgradig maligne oder hochgradige Gliome bezeichnet, sind Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS). Sie gehören zu den soliden Tumoren und entstehen durch die Entartung von Zellen des Gehirns oder Rückenmarks. Da sie direkt vom Zentralnervensystem ausgehen, werden sie auch als primäre ZNS-Tumoren bezeichnet.
Selten, aber aggressiv
Hochmaligne Gliome kommen im Kindes- und Jugendalter nur selten vor. Sie sind aber besonders bösartig, da sie schnell und aggressiv wachsen und dabei das gesunde Hirngewebe zerstören. Die Zellen dieser Tumoren können im Gehirn mehrere Zentimeter weit wandern und dadurch zur Bildung neuer Tumoren führen. Unbehandelt führen hochmaligne Gliome innerhalb von wenigen Monaten zum Tod.
Häufigkeit
Hochmaligne Gliome machen etwa 15 bis 20 % der ZNS-Tumoren bei Kindern und Jugendlichen aus. Sie können in allen Altersgruppen vorkommen, Kinder vor dem dritten Lebensjahr sind allerdings nur sehr selten betroffen. In Deutschland erkranken pro Jahr etwa 70 Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren neu an einem hochmalignen Gliom. Dies entspricht einer Häufigkeit von fünf bis zehn Neuerkrankungen pro 1.000.000 Kinder.
Lokalisation
Hochmaligne Gliome des Hirnstamms, so genannte "typische diffus intrinsische Ponsgliome" (sowie feingeweblich und molekulargenetisch diagnostizierte "diffuse Mittelliniengliome HR K27M mutiert WHO-Grad IV", sofern sie sich im Hirnstamm befinden), machen etwa ein Drittel aller hochmalignen Gliome aus. Die Brücke (Pons) ist ein Bereich im Hirnstamm, durch den alle wichtigen Nervenverbindungen vom Gehirn zu den Gliedmaßen sowie von den Gliedmaßen zum Gehirn laufen. Etwa zwei Drittel der hochmalignen Gliome kommen in anderen Hirnbereichen, insbesondere in der Großhirnrinde, vor.
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Subtypen
Diese Gliome lassen sich anhand feingeweblicher Unterschiede, die Hinweise auf Herkunft und Bösartigkeit des Tumors geben, weiter unterteilen. Im Kindes- und Jugendalter kommen vor allem anaplastische Astrozytome Grad III und Glioblastome Grad IV vor. Andere Tumortypen sind ausgesprochen selten. Dies gilt auch für die Gliomatosis cerebri, eine Tumorart, die durch eine besonders starke Infiltration und Ausdehnung in das umliegende Gewebe gekennzeichnet ist.
Anmerkung zum typischen diffusen intrinsischen Ponsgliom (DIPG): DIPG, die normalerweise per Bildgebung diagnostiziert werden, erweisen sich bei einer feingeweblichen und molekulargenetischen Untersuchung häufig als „diffuse Mittelliniengliome Histon 3 K27M mutiert (WHO III°)", die in der neuen WHO-Klassifikation als eigener Tumortyp geführt werden.
Ursachen und Risikofaktoren
Hochmaligne Gliome entstehen durch bösartige Veränderung (Entartung) von Zellen des Nervenstützgewebes, den Gliazellen.
Genetische Prädisposition
Bekannt ist, dass Kinder und Jugendliche mit bestimmten angeborenen Fehlbildungskrankheiten (zum Beispiel einem Li-Fraumeni-Syndrom oder Turcot-Syndrom) ein erhöhtes Risiko haben, an einem hochmalignen Gliom zu erkranken. Aufgrund der Veranlagung für Tumoren werden solche genetisch bedingten Krankheitsbilder auch als Krebsprädispositionssyndrome bezeichnet.
Gendefekte
Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass Gliomzellen Veränderungen bestimmter Gene oder Chromosomen aufweisen. Daraus resultierende Gendefekte können ursächlich daran beteiligt sein, dass aus einer gesunden Zelle eine Gliomzelle wird.
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Strahlentherapie und Chemotherapie
Auch durch eine Bestrahlungsbehandlung des Schädels im Kindesalter (zum Beispiel bei einer akuten Leukämie oder einem bösartigen Augentumor wie dem Retinoblastom) nimmt das Risiko für einen späteren Hirntumor zu. Eine Chemotherapie kann ebenfalls, wenn auch seltener, die Entstehung eines hochgradigen Glioms begünstigen.
Symptome
In der Regel entwickeln sich Krankheitszeichen (Symptome) bei Kindern und Jugendlichen mit hochmalignem Gliom aufgrund des schnellen Tumorwachstums im Laufe von wenigen Wochen oder Monaten. Die Symptome, die bei einem hochmalignen Gliom auftreten können, richten sich (wie bei anderen Arten von ZNS-Tumoren) vor allem nach dem Alter des Patienten und danach, wo sich der Tumor im Zentralnervensystem befindet und wie er sich ausbreitet.
Unspezifische Allgemeinsymptome
Unspezifische Allgemeinsymptome treten unabhängig von der Lage des Tumors auf und ganz generell auch bei anderen Krankheiten, die nichts mit einem ZNS-Tumor zu tun haben. Die Ursache für diese Symptome ist meist der langsam zunehmende Druck im Schädelinneren (oder Rückenmarkskanal), der direkt durch den wachsenden Tumor bedingt ist und/oder durch eine vom Tumor verursachte Zirkulations- oder Abflussstörung der Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit (Liquor). Letztere kann auch zur Bildung eines so genannten "Wasserkopfes" (Hydrocephalus) führen.
Lokale (spezifische) Symptome
Lokale (spezifische) Symptome können Hinweise darauf geben, wo sich der Tumor im Zentralnervensystem befindet und welche Aufgabenzentren er dort beeinträchtigt. So kann ein hochmalignes Gliom im Bereich des Kleinhirns zum Beispiel Gleichgewichts- und Gangstörungen hervorrufen, während ein Tumor im Großhirn mit Krampfanfällen und ein Tumor im Bereich des Rückenmarks mit verschiedenartigen Lähmungen einhergehen können.
Gut zu wissen: Das Auftreten eines oder mehrerer dieser Krankheitszeichen muss nicht bedeuten, dass ein hochmalignes Gliom oder ein anderer Hirntumor vorliegt. Viele der genannten Symptome können auch bei vergleichsweise harmlosen Erkrankungen auftreten, die mit einem Hirntumor nichts zu tun haben. Bei entsprechenden Beschwerden (zum Beispiel immer wiederkehrenden Kopfschmerzen, bei kleinen Kindern auch bei einer unverhältnismäßig schnellen Zunahme des Kopfumfanges) ist es jedoch ratsam, so bald wie möglich einen Arzt zu konsultieren, um die Ursache zu klären.
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Diagnose
Findet der (Kinder-)Arzt durch Krankheitsgeschichte (Anamnese) und körperliche Untersuchung Hinweise auf einen bösartigen Tumor des Zentralnervensystems, wird er den Patienten in ein Krankenhaus überweisen, das auf Krebserkrankungen bei Kindern und Jugendlichen spezialisiert ist (Klinik für pädiatrische Onkologie/Hämatologie). Denn bei Verdacht auf einen solchen Tumor sind umfangreiche Untersuchungen und die Zusammenarbeit von Spezialisten unterschiedlicher Fachrichtungen notwendig, um festzustellen, ob tatsächlich ein ZNS-Tumor vorliegt und, wenn ja, um welche Art von Tumor es sich handelt und wie weit sich die Erkrankung im Körper ausgebreitet hat.
Bildgebende Verfahren
Zur Diagnosestellung eines hochmalignen Glioms führen - nach erneuter sorgfältiger Anamnese und körperlicher sowie neurologischer Untersuchung - zunächst bildgebende Verfahren wie die Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT). Mit Hilfe dieser Methode lässt sich genau feststellen, ob ein Tumor des Zentralnervensystems vorliegt. Bei Kindern mit Verdacht auf Tumoren der Sehbahn erfolgt zudem eine gründliche Untersuchung durch einen erfahrenen Augenarzt. Je nach Krankheits- und Behandlungssituation kommen weitere Untersuchungen hinzu.
Biopsie
Zur endgültigen Sicherung der Diagnose muss eine Gewebeprobe entnommen werden (Biopsie). Eine Ausnahme bilden die Hirnstammgliome (Ponsgliome) und die Gliomatosis cerebri, die bereits mit einer Magnetresonanztomographie und anhand bestimmter richtungsweisender Symptome mit ausreichender Sicherheit nachgewiesen werden können.
Weitere Untersuchungen
Behandlungsvorbereitend erfolgen eine Elektrokardiographie (EKG) und Echokardiographie zur Überprüfung der Herzfunktion sowie eine Elektroenzephalographie (EEG) zur Untersuchung der Gehirnströme beziehungsweise zum Auffinden von Hirngebieten, die durch den Tumor möglicherweise eine erhöhte Tendenz zu Krampfanfällen aufweisen. Umfangreiche Laboruntersuchungen dienen dazu, den Allgemeinzustand des Patienten zu überprüfen und festzustellen, ob die Funktion einzelner Organe (zum Beispiel Nieren und Leber) beeinträchtigt ist oder Stoffwechselstörungen vorliegen, die vor oder während der Behandlung besonders berücksichtigt werden müssen. Auch die Funktion der Hormondrüsen wird überprüft, um eine Störung durch den Tumor oder durch die Behandlung einschätzen und gegebenenfalls behandeln zu können. Aus demselben Grund können vor Behandlungsbeginn auch neuropsychologische Untersuchungen erfolgen. Im Hinblick auf eventuell notwendig werdende Bluttransfusionen erfolgt eine Bestimmung der Blutgruppe.
Gut zu wissen: Nicht alle Untersuchungen sind bei jedem Patienten notwendig. Andererseits können eventuell Untersuchungen hinzukommen, die hier nicht erwähnt wurden.
Psychosoziale Unterstützung
Die Krebserkrankung eines Kindes ist für die ganze Familie eine belastende Situation. Das Psychosoziale Team der Klinik oder später der Nachsorgeeinrichtung steht Patienten und ihren Angehörigen von der Diagnose bis zum Abschluss der Behandlung sowie während der Nachsorge beratend und unterstützend zur Seite. Zögern Sie nicht, dieses Angebot in Anspruch zu nehmen. Es ist fester Bestandteil des Behandlungskonzepts aller kinderonkologischen Zentren im deutschsprachigen Raum.
Therapie
Wenn die Diagnose feststeht, erfolgt die Therapieplanung. Wichtige Prognosefaktoren sind zum einen die Art des hochmalignen Glioms, an der der Patient erkrankt ist, zum anderen seine Größe, Lage und Ausdehnung im Zentralnervensystem. Die genaue Kenntnis des Tumortyps lässt auf das Wachstumsverhalten und somit die Bösartigkeit des Tumors schließen (WHO-Grad, siehe Abschnitt „Formen hochmaligner Gliome“), während Tumorlage und -ausdehnung die Operabilität des Tumors beeinflussen. Beide Faktoren wirken unmittelbar auf die Heilungschancen des Patienten ein und haben daher einen wesentlichen Einfluss darauf, welche Therapie als jeweils optimal angesehen wird. Darüber hinaus spielen das Ansprechen der Erkrankung auf die Therapie sowie das Alter und der Gesundheitszustand des Patienten eine wichtige Rolle. Alle Risikofaktoren fließen in die Behandlungsplanung ein mit dem Ziel, für jeden Patienten das jeweils bestmögliche Behandlungsergebnis zu erreichen.
Therapieansätze
Therapiepläne für Patienten mit einem der selteneren Grad-III-Gliome (dazu gehören Anaplastisches Oligodendrogliom, Anaplastisches Oligoastrozytom, Anaplastisches Gangliogliom oder Anaplastisches pleomorphes Xanthastrozytom) sehen, aufgrund der verhältnismäßig günstigen Prognose dieser Tumoren, eine weniger intensive Therapie vor. Die Behandlung eines Patienten mit hochmalignem Gliom muss in einer kinderonkologischen Behandlungseinrichtung erfolgen. Dort ist das hoch qualifizierte Fachpersonal (Ärzte, Fachpflegekräfte) auf die Behandlung krebskranker Kinder spezialisiert und mit den modernsten Therapieverfahren vertraut. Die Ärzte dieser Klinikabteilungen stehen in fachorientierten Arbeitsgruppen in ständiger, enger Verbindung miteinander und behandeln ihre Patienten nach gemeinsam entwickelten und stetig weiter verbesserten Therapieplänen.
Standardtherapie
Für Patienten mit einem hochmalignen Gliom stehen als Therapieverfahren die Operation sowie Strahlentherapie und Chemotherapie zur Verfügung. Die Therapie der Wahl besteht darin, Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie miteinander zu kombinieren. Dabei erfolgt im ersten Schritt die Operation, im zweiten Schritt werden zeitgleich Chemo- und Strahlentherapie (simultan) verabreicht. Die Operation hat hierbei die größte Bedeutung, denn es hat sich gezeigt, dass das Ausmaß der neurochirurgischen Tumorentfernung den anschließenden Krankheitsverlauf am stärksten beeinflusst. Je radikaler die Tumorentfernung, umso besser ist in der Regel die Überlebenschance des Patienten. Eine Operation oder Bestrahlung kann jedoch nicht bei allen Kindern durchgeführt werden. Beispielsweise sind Operationen bei vielen Tumoren des Hirnstamms nicht möglich, ebenso wenig eine Bestrahlung bei Kindern unter drei Jahren sinnvoll. Im Rahmen vergangener Therapiestudien hat sich gezeigt, dass eine zusätzliche Chemotherapie die Behandlungsergebnisse eventuell verbessern kann. Bisher gibt es allerdings keine Behandlung, die sicher verhindern kann, dass der Tumor nicht in kürzester Zeit erneut wächst.
Therapieziele
Der wichtigste Schritt vor einer Behandlung besteht darin, eine Entscheidung darüber zu fällen, ob überhaupt eine Behandlung des Patienten erfolgen soll und wenn ja, ob sie auf eine Heilung (kurative Therapie) oder auf Schmerzlinderung (Palliativtherapie) ausgerichtet sein soll. Im Folgenden wird die aktuelle Standardtherapie-Empfehlung für Kinder und Jugendliche ab drei Jahren mit hochmalignem Gliom (Grad-IV-Gliome, anaplastisches Gliom Grad III, Ponsgliom, Gliomatosis cerebri) vorgestellt. Die Behandlungsempfehlung für Kinder unter drei Jahren weicht von dieser Therapieempfehlung vor allem dadurch ab, dass keine Strahlentherapie durchgeführt wird.
Therapiephasen
Der erste Schritt bei der Behandlung eines Patienten mit hochmalignem Gliom ist die möglichst radikale beziehungsweise maximal mögliche operative Entfernung des Tumors (Tumorresektion). Im Anschluss an die Operation oder, wenn der Tumor nicht operabel ist, an Stelle der Operation erfolgen eine Strahlentherapie und Chemotherapie. Die Behandlung besteht aus zwei großen Behandlungsabschnitten: der Induktionsphase (Anfangsbehandlung; Induktionstherapie) und der Erhaltungsphase (Konsolidierungstherapie).
Induktionstherapie
Die Induktionstherapie beginnt etwa zwei bis vier Wochen nach einer Operation beziehungsweiser einer bildgebenden Diagnose. Sie dauert sechs bis sieben Wochen und zielt darauf ab, einen nicht (vollständig) operablen Tumor so weit wie möglich zu verkleinern oder die nach einer kompletten Tumorentfernung möglicherweise im Körper verbliebenen Tumorzellen zu zerstören. Im Rahmen der Strahlentherapie werden über einen Zeitraum von sechs bis sieben Wochen tägliche Strahlendosen von 1,8 Gray (Gy) von außen auf die zu behandelnde Region eingestrahlt. Die Gesamtstrahlendosis richtet sich nach dem Alter des Patienten und der Lage des Tumors: Bei Kindern unter sechs Jahren beträgt die Gesamtstrahlendosis 54 Gy, bei Kindern ab sechs Jahren 59,4 Gy. Bei Patienten mit einem Gliom des Hirnstamms (Ponsgliom) wird die Gesamtstrahlendosis auf 54 Gy begrenzt. Die Chemotherapie besteht aus einer Behandlung mit der Substanz Temozolomid (Temodal®), die vom ersten bis zum letzten Tag der Bestrahlung jeden Abend in Kapselform eingenommen wird. Dies gilt auch für die Wochenenden, auch wenn an Wochenendtagen nicht bestrahlt wird. An die Bestrahlung und parallele Chemotherapie schließt sich eine vierwöchige Therapiepause an.
Erhaltungstherapie
Die Erhaltungs- oder Konsolidierungstherapie beginnt etwa vier Wochen nach Abschluss der Induktionstherapie, also im Anschluss an die Erholungsphase. Sie ist eine reine Chemotherapie und dauert etwa ein Jahr. Verabreicht wird wiederum Temozolomid. Das Medikament ist zunächst doppelt so hoch dosiert wie während der Bestrahlung und kann bei guter Verträglichkeit sogar noch in der Dosierung gesteigert werden. Die Therapie wird aber nur über jeweils fünf Tage durchgeführt, gefolgt von einer 23-tägigen Erholungsphase.
Aktuelle Forschung
Der neuroonkologische Forschungsschwerpunkt der Neurologischen Klinik hat die Weiterentwicklung von Immuntherapien für Patienten mit Hirntumoren, wie dem Glioblastom, zum Ziel. In den letzten Jahren wurden Schlüsselereignisse im Stoffwechsel der essentiellen Aminosäure Tryptophan als einen endogenen Mechanismus zur Hemmung von Immunreaktionen im Kontext der Hirntumoren sowie ein Schlüsselrezeptor für immunsuppressive endogene Tryptophan-Metabolite identifiziert. Diese Erkenntnisse haben einen neuen Blick auf die Rolle des Tryptophan-Stoffwechsels bei Krebserkrankungen sowie neue medikamentöse Angriffspunkte eröffnet, beispielsweise Inhibitoren des Arylhydrokarbonrezeptors (AHR). Im Rahmen eines kooperativen Projektes mit der Firma Bayer wurden AHR-Inhibitoren identifiziert und in präklinischen Modellen hinsichtlich ihrer anti-tumoralen Wirkung als Monotherapie und in Kombination mit sogenannten Immuncheckpoint-Inhibitoren validiert. Zwei Phase 1-Studien zur Therapie von Krebserkrankungen mit dem Ziel, die körpereigene Antitumorimmunität zu stärken, wurden abgeschlossen.
Immuntherapie
Weitere Untersuchungen befassen sich mit der Entdeckung neuer Ziel-Antigene für die Immuntherapie von einer Art von Hirntumoren, den Gliomen. In präklinischen Modellen wurden bereits die Immunogenität zentraler Gliom-spezifischer Mutationen nachgewiesen. Basierend auf den Arbeiten zum Nachweis der Immunogenität der Treiber-Mutation IDH1R132H wurde die multizentrische NOA-16-Studie abgeschlossen, in der die Sicherheit und Immunogenität einer IDH1R132H-spezifischen Peptidvakzine bei Patienten mit Gliomen nachgewiesen wurde. In der eigeninitiierten DKTK-geförderten multizentrischen NOA-21- Studie, deren Rekrutierung abgeschlossen wurde, wird nun analysiert, ob die parallele Gabe des Checkpoint-Inhibitors Avelumab zu einer Wirkverstärkung der Peptidvakzine führt und welche intratumoralen Resistenzmechanismen die Effektivität dieses immuntherapeutischen Ansatzes beeinflussen. Hier wurden mit dem Nachweis der immunsuppressiven Effekte des Onkometaboliten 2-Hydroxyglutarat bereits erste Anhaltspunkte in präklinischen Modellen und Tumorgewebe gewonnen.
Darüber hinaus befassen wir uns mit der Erforschung weiterer Gliom-spezifischer Neoepitope wie H3K27M, vor allem mit der Identifikation spezifischer Rezeptoren auf neoepitopspezifischen T-Zellen, die in Patienten durch eine Vakzinierung aktiviert werden. Diese T-Zell-Rezeptoren sollen im Rahmen einer von der Deutschen Krebshilfe geförderten und gemeinsam mit TRON (Mainz) durchgeführten multizentrischen Phase 1-Studie INTERCEPT H3 (ClinicalTrials.gov identifier NCT04808245) in Patienten mit H3K27M-mutierten Gliomen nach einer Impfung gegen H3K27M kombiniert mit dem Checkpoint-Inhibitor Atezolizumab mit Hilfe von Einzelzellsequenzierungen gezielt identifiziert und einer funktionellen Testung zugeführt werden. Ziel ist die Verwendung solcher T-Zell-Rezeptoren für die Behandlung mit patientenautologen T-Zell-Rezeptor-transgenen T-Zellen mittels adoptivem Transfer. INTERCEPT H3 wurde bereits erfolgreich in die Klinik translatiert und erste Patienten werden in dieser Studie behandelt. Diese experimentelle Therapie wurde zudem bereits in acht Patienten mit diffusen Mittelliniengliomen wissenschaftlich ausgewertet mit dem Ergebnis, dass sich diese Impfung als sicher erwies und die erwünschten gegen den Hirntumor gerichteten Immunreaktionen auslöste.
Weitere Projekte im Rahmen von Verbundprojekten beschäftigen sich mit den immunmodulierenden Effekten von Strahlentherapie bei Hirntumoren (SFB 1366), Resistenzmechanismen gegenüber Checkpointinhibitoren bei Gliomen (SFB 1389) und Hirnmetastasen (GRK 2099), der Rolle von Makrophagen bei Gliomen (GRK 2727, SPP 2295) sowie dem Immunmikromilieu IDH-mutierter Gliome (EU Glioresolve).
Jan Hahn und seine Krebserkrankung
Der plötzliche Tod des beliebten RTL-Moderators Jan Hahn im Alter von nur 47 Jahren hat viele Menschen in Deutschland tief betroffen gemacht. Wie bekannt wurde, erlag Hahn einer kurzen, schweren Krebserkrankung. Aus Rücksicht auf seine Familie und Freunde wurde darum gebeten, von weiteren Spekulationen rund um die Todesursache abzusehen. Es wurde berichtet, dass Hahn nur wenigen von seiner Krankheit erzählt habe, da er den Menschen als Jan Hahn in Erinnerung bleiben wollte, nicht als "krebskranker Jan Hahn".
Einige Medien berichteten, dass Jan Hahn unter Prostatakrebs gelitten haben soll, die Diagnose sei erst im vergangenen Jahr gestellt worden. Er soll seine letzten Stunden in seinem Zuhause in Berlin verbracht und friedlich im Kreise seiner Liebsten eingeschlafen sein. Der Tod von Jan Hahn hat gezeigt, wie unberechenbar und grausam die Krankheit Krebs sein kann und wie wichtig es ist, Betroffenen und ihren Familien Unterstützung zukommen zu lassen.
tags: #jan #hahn #todesursache #hirntumor