Die COVID-19-Pandemie hat nicht nur die Atemwege und die Lunge, sondern auch zahlreiche andere Organsysteme des menschlichen Körpers beeinflusst. Neurologische Manifestationen, einschließlich epileptischer Anfälle, rückten dabei zunehmend in den Fokus der Forschung. Dieser Artikel beleuchtet die Ursachen, Mechanismen und Auswirkungen von Corona-induzierten epileptischen Anfällen und gibt einen Überblick über aktuelle Erkenntnisse.
Einleitung
Bereits kurz nach Beginn der COVID-19-Pandemie wurden erste Berichte über das Auftreten von neurologischen Manifestationen im Rahmen von COVID-19 Erkrankungen veröffentlicht. Die in einer solchen Akutphase einer Covid-19-Erkrankung beschriebenen neurologischen Symptome wie Geschmacks- und Geruchsverlust, Enzephalitis, Delir, Schlaganfälle und Epilepsie werden mit großer Wahrscheinlichkeit nicht nur durch die Virusinfektion des Gehirns, sondern durch eine Kombination unterschiedlicher Einflüsse hervorgerufen. Dazu gehören eine eingeschränkte Lungenfunktion, die Ausschüttung entzündlicher Botenstoffe durch aktivierte Immunzellen, ein multiples Organversagen und eine aktivierte Blutgerinnung.
Historischer Kontext: Neurologische Folgen von Pandemien
Es ist wichtig zu betonen, dass neurologische Ausfallssymptome nach Pandemien kein neues Phänomen sind. Bereits nach den Influenza-Pandemien von 1889 und 1892, die als Russische Grippe in die Medizingeschichte eingingen, wurden lang anhaltende neurologische Ausfallssymptome, Psychosen und Angstzustände beschrieben. Der in diesen Tagen häufiger zitierten Spanischen Grippe folgte eine Häufung von Parkinson-Erkrankungen und Katatonie. Fälle von Encephalitis lethargica, erstmals im Jahr 1917 beschrieben, wurden in der nachfolgenden Dekade weltweit diagnostiziert. Ebenso traten nach nicht allzu lange zurückliegenden SARS- und MERS-Infektionen Gedächtnisstörungen, Aufmerksamkeitsdefizite und Konzentrationsprobleme lange nach der Akutphase auf.
Neurologische Manifestationen bei COVID-19
Neurologische Symptome und Manifestationen werden bei Patient*innen mit COVID-19 in verschiedenen Arbeiten in unterschiedlicher Häufigkeit, je nach Studie zwischen 3,5-84 %, gefunden. Die berichteten neurologischen Manifestationen umfassen Enzephalopathie, Geruchs- und Geschmacksstörung, Kopfschmerzen, zerebrovaskuläre Erkrankungen wie ischämischer Schlaganfall, intrazerebrale Blutungen und zerebrale Sinusvenenthrombosen, epileptische Anfälle, hypoxische Hirnschädigung sowie para-/postinfektiöse Syndrome wie Guillain-Barré-Syndrom, akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM) und akute nekrotisierende Enzephalopathie.
In der bislang größten Untersuchung zu neurologischen Manifestationen bei COVID-19 von Frontera et al. fanden sich epileptische Anfälle bei 74 von 4491 Patientinnen (1,6 %) und stellten damit nach Enzephalopathie und Schlaganfällen die dritthäufigste neurologische Manifestation dar. Bei 34 der 74 Patientinnen (46 %) war bislang keine Diagnose einer Epilepsieerkrankung bekannt gewesen. In einer systematischen Übersichtsarbeit der Literatur zu neurologischen Manifestationen bei COVID-19 wurden epileptische Anfälle etwas seltener in 0,7 % der insgesamt 68.361 untersuchten Fälle angegeben.
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Ursachen und Mechanismen
Die genauen Ursachen für das Auftreten von epileptischen Anfällen im Zusammenhang mit COVID-19 sind vielfältig und noch nicht vollständig geklärt. Mehrere Faktoren scheinen eine Rolle zu spielen:
Indirekte Mechanismen und systemische Auswirkungen
Derzeit werden als Ursache für die meisten neurologischen Manifestationen in Assoziation mit COVID-19 überwiegend indirekte Mechanismen und Auswirkungen der systemischen Erkrankung auf das Gehirn wie metabolische Entgleisungen angenommen. Das Zusammenspiel von multiplen Faktoren wie Hypoxie, Sepsis, Inflammation sowie schweren metabolischen Entgleisungen wie Hyponatriämie und Urämie, die sich bei COVID-19 häufig finden, könnte bei kritisch kranken Patient*innen das Auftreten von epileptischen Anfällen verursachen. Zudem ist COVID-19, wie oben beschrieben, mit dem Auftreten mehrerer Erkrankungen des Gehirns assoziiert, für die wiederum selbst ein Zusammenhang mit akut symptomatischen epileptisch…
Direkte Virusinvasion des ZNS
Einzelne Fallberichte von Enzephalitis in Assoziation mit SARS-CoV-2-Infektionen als mögliche Manifestation einer direkten ZNS-Invasion des Virus wurden veröffentlicht. Es lagen bislang aus Untersuchungen zu den saisonalen Coronaviren und SARS-CoV/MERS-CoV experimentelle und klinische Evidenz für das Potenzial von Coronaviren, das Nervensystem von Menschen zu befallen, vor. Es existieren Fallberichte von Enzephalitis, akut disseminierter Enzephalomyelitis (ADEM), Schlaganfällen und verschiedenen neuromuskulären Manifestationen bei Patient*innen mit SARS und MERS.
Es ist bekannt, dass der ACE2-Rezeptor, durch dessen Bindung SARS-CoV und SARS-CoV‑2 menschliche Zellen infizieren, an verschiedensten Stellen im ZNS, besonders auf Neuronen im Hirnstamm sowie auf Endothelzellen exprimiert wird. Als mögliche Routen einer direkten Invasion von SARS-CoV‑2 in das ZNS wurden unter anderem die Infektion von olfaktorischen Neuronen im Riechepithel und der konsekutive retrograde axonale Transport des Virus in das ZNS, die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke im Rahmen einer Virämie und/oder durch Infektion von Endothelzellen und der Transport des Virus in das ZNS durch infizierte Leukozyten postuliert.
Bisherige Ergebnisse aus neuropathologischen Studien und Liquoruntersuchungen zu SARS-CoV‑2 stellen dessen Virulenz für das Nervensystem teilweise infrage: So konnte beispielsweise die RNA des Virus in den Zellen der Riechschleimhaut, nicht aber eindeutig in den olfaktorischen Neuronen nachgewiesen werden. Zudem wird der ACE2-Rezeptor von Zellen der Riechschleimhaut, nicht aber von olfaktorischen Neuronen exprimiert. Mehrere Autopsieserien konnten SARS-CoV‑2 entweder nicht oder nur in geringen Mengen im Gehirn nachweisen. Ein systematischer Review zu Liquoranalysen bei Patient*innen mit COVID-19 und neurologischen Symptomen fand positive SARS-CoV-2-PCR-Analysen in nur 17 von 304 (6 %) Fällen. In manchen Fällen wurden hohe Cycle-threshold-Werte angegeben, sodass mögliche Kontaminationen vermutet wurden.
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Schädigung der Blutgefäße im Gehirn
SARS-CoV-2 befällt nicht nur Lunge und Atemwege, sondern nimmt Einfluss auf viele Organe des menschlichen Körpers. In einer kürzlich im Fachmagazin Nature Neuroscience publizierten Studie erklärt ein Forschungskonsortium unter Beteiligung der Deutschen Zentren für Lungenforschung (DZL), Herz-Kreislaufforschung (DZHK) und Infektionsforschung (DZIF), wie das Coronavirus die kleinen Blutgefäße im Hirn schädigt.
Die Untersuchungsergebnisse zeigen, dass das Coronavirus tatsächlich über den von einigen Endothelzellen gebildeten ACE2-Rezeptor in die Zelle eintreten und eine charakteristische, im Mikroskop erkennbare Pathologie auslösen kann. In den Endothelzellen zerstört das Virusenzym Mpro das körpereigene Protein NEMO und löst so ein Zelltod-Programm aus. Ein zentraler Befund der Studie ist, dass auf diesem Weg Endothelzellen und Blut-Hirn-Schranke zerstört werden. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler entdeckten somit erstmals einen Mechanismus, wie Sars-CoV-2 die Mikrogefäße im Hirn direkt schädigt.
Immunologische Phänomene
Sen vermutet, dass in den ersten drei Gruppen immunologische Phänomene für die Krampfanfälle und Epilepsien verantwortlich gewesen sein können. Bei den hospitalisierten Patienten könnten auch zerebrale Durchblutungsstörungen von Bedeutung sein. Das erworbene Immunsystem benötigt in der Regel eine gewisse Zeit, bis es auf eine Infektion reagiert. Wie und warum das Immunsystem die Nerven attackieren oder die Empfindlichkeit für Krampfanfälle/Epilepsien steigern könnte, ist derzeit unklar.
Frühere Studien hatten gezeigt, dass es nach einer Infektion mit SARS-CoV-2 (vorübergehend) zur Bildung von Autoantikörpern kommt. Bei Kindern kann es zu einem „Multisystem Inflammatory Syndrome“ (MIS) kommen. Krampfanfälle und Epilepsien wurden auch während der SARS-Epidemie und beim „Middle East Respiratory Syndrome“ (MERS) beobachtet.
Auswirkungen auf verschiedene Altersgruppen
Die Auswirkungen von COVID-19 auf das Auftreten von Krampfanfällen und Epilepsie variieren je nach Altersgruppe:
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Kinder
Kinder hatten nach 6 Monaten ein erhöhtes Risiko für kognitive Defizite, Schlaflosigkeit, intrakranielle Blutungen, ischämische Schlaganfälle, Nerven-, Nervenwurzel- und Plexuserkrankungen, psychotische Störungen und Epilepsie oder Krampfanfälle. Anders als bei den Erwachsenen war das Risiko für das Auftreten von kognitiven Defizite bei den Kindern aber weniger als ein Vierteljahr lang erhöht. Das Risiko für das Auftreten einer Epilepsie nach einer COVID-19-Infektion verdoppelte sich auf 263 von 10 000 innerhalb von 2 Jahren, verglichen mit 126 von 10 000 nach anderen Atemwegsinfektionen.
Eine Arbeit aus Rom, Italien, berichtete für den Zeitraum der COVID-19-Pandemie von März bis Mai 2020 eine signifikant höhere Zahl an Krankenhausaufnahmen aufgrund von Fieberkrämpfen im Vergleich zum Vorjahr. Von 25 Kindern mit Fieberkrämpfen konnte allerdings nur bei 2 Kindern SARS-CoV‑2 mittels PCR aus dem Nasopharyngealabstrich nachgewiesen werden.
Erwachsene
Die Studie ergab, dass bei Patienten im mittleren Alter von 18 bis 64 Jahre die Inzidenz für kognitive Defizite 2 Jahre nach einer COVID-19-Infektion bei 6,39 % (95-%-KI 5,88-6,89) lag und in der Kontrollgruppe mit anderen Atemwegserkrankungen nur 5,50 (5,,88) betrug. Bei Erwachsenen älter als 65 Jahre lag die Inzidenz einer Demenz bei 4,46 % (95-%-KI 4,19-4,73) nach einer COVID-19-Infektion und bei 3,34 % (3,,61) nach anderen Atemwegsinfektionen. Das entspricht 446 Fällen pro 10 000 versus 334.
Epileptische Anfälle als Erstsymptom von COVID-19
Epileptische Anfälle können das Symptom einer COVID-19-Erkrankung sein, das zur Erstvorstellung der Patientinnen in einer Notaufnahme führt. In einer Untersuchung von allen über einen Zeitraum von 2 Wochen hospitalisierten COVID-19-Patientinnen im Iran, hatte in 45 von 5872 Fällen (0,8 %) ein epileptischer Anfall zur Aufnahme in das Krankenhaus geführt. Nur 9 % dieser COVID-19-Patientinnen mit epileptischen Anfällen hatten eine Anamnese von Epilepsie. Ähnliche Ergebnisse fanden sich bei 1043 mit COVID-19 über einen Zeitraum von 6 Wochen hospitalisierten Patientinnen in Boston, USA. In dieser Kohorte war bei 7 Patientinnen (0,8 %) ein epileptischer Anfall das präsentierende Symptom bei Krankenhausaufnahme gewesen. Davon hatten 3 Patientinnen keinerlei andere COVID-19-Symptome wie Husten oder Fieber vor dem Anfall gezeigt. Bei 3 Patientinnen war eine Epilepsieerkrankung bekannt gewesen, in den 4 anderen Fällen fand sich bei 2 Patientinnen ein Schlaganfall in der Anamnese.
Status epilepticus (SE) bei COVID-19
Status epilepticus (SE) bei Patientinnen mit COVID-19 wurde ebenfalls in Fallberichten beschrieben. Ein systematischer Review zu SE und COVID-19 fand 47 Fälle eines SE in Assoziation mit einer SARS-CoV-2-Infektion. Nur 3 Patientinnen in dieser Kohorte hatten eine bekannte Epilepsieerkrankung. Für die meisten SE-Fälle wurde eine akut symptomatische Ursache des SE angenommen, allerdings konnte die Ätiologie des SE in 55 % nicht identifiziert werden. In 14,9 % der Fälle wurde die Ätiologie des SE als „vaskulär“ (intrazerebrale Blutung, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom [PRES], ischämischer Schlaganfall) beurteilt, gefolgt von „septisch“ in 10,6 % und „inflammatorisch“ in 8,6 %. Bei 4 Patientinnen mit SE wurde eine positive SARS-CoV-2-PCR aus dem Liquor berichtet. Bei der Mehrheit der Patientinnen trat der SE nach Beginn der COVID-19-Symptome auf. Die meisten Patient*innen in dieser Arbeit hatten einen konvulsiven SE mit prominenten motorischen Symptomen.
Therapie und Management
Eine erfolgreiche Behandlung von Patientinnen mit akut symptomatischen epileptischen Anfällen setzt voraus, dass diese als solche erkannt werden und die zugrunde liegende Ätiologie rasch identifiziert wird, um eine mögliche kausale Therapie frühzeitig etablieren zu können (z. B. mechanische Thrombektomie bei ischämischem Schlaganfall oder therapeutische Heparinisierung bei zerebraler Sinusvenenthrombose). Daneben werden Patientinnen mit akut symptomatischen Anfällen in der Regel vorübergehend mit Anfallsmedikamenten behandelt, um das Risiko für weitere Anfälle in der akuten Phase der zugrunde liegenden ZNS-Erkrankung zu reduzieren.
Interaktionen mit COVID-19-Therapien
In Zusammenhang mit COVID-19 wurde auf das mögliche Potenzial von pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Anfallsmedikamenten und COVID-19-Therapien hingewiesen. Beispielsweise können hepatische Enzyminduktoren wie Carbamazepin und Phenytoin die Konzentration von Remdesivir, das häufig in der Behandlung von schwer kranken COVID-19-Patient*innen eingesetzt wird, signifikant reduzieren.
COVID-19-Impfung und Epilepsie
Grundsätzlich sollten Menschen mit Epilepsie alle von der STIKO (Ständige Impfkommission) empfohlenen Impfungen erhalten. In Einzelfällen könnte es in der Fieberphase zu vermehrten Anfällen kommen. Deshalb sollten Menschen mit Epilepsie bei „Impffieber“ frühzeitig ein fiebersenkendes Medikament wie z.B. Paracetamol einnehmen.
Die Internationale Liga gegen Epilepsie (ILAE) hat in einer Stellungnahme festgehalten, dass derzeit kein erhöhtes Risiko für das Auftreten von epileptischen Anfällen als Nebenwirkung von COVID-19-Impfungen bekannt ist. Als Impfreaktion kann es zum Auftreten von Fieber kommen, was die „Krampfschwelle“ („seizure threshold“) herabsetzen kann. Im Zusammenhang mit Anfallsmedikation und COVID-19-Impfungen wurde darauf hingewiesen, dass bekannt ist, dass es nach Influenzaimpfungen zu durch Zytokine vermittelten Änderungen in der Expression von hepatischen Cytochrom-P450-Enzymen kommt und dadurch die Konzentration von Anfallsmedikamenten (z. B. Carbamazepin) beeinflusst werden kann.
In dem aktuellen Sicherheitsbericht geht das PEI auch auf Krampfanfälle ein, die in zeitlichem Zusammenhang mit Coronaimpfungen gemeldet wurden. Krampfanfälle nach Impfungen gehören laut PEI zu den Ereignissen von besonderem medizinischen Interesse (Adverse Event of Special Interest), die für die Überwachung der Sicherheit von Vakzinen sehr relevant sind. Dem PEI wurden nach Impfung mit einem Covid-19-Impfstoff bisher insgesamt 1169 Verdachtsfallmeldungen eines Krampfanfalls berichtet.
Empfehlungen für Patienten mit Epilepsie während der Pandemie
- Impfungen: Grundsätzlich ist eine Impfung gegen das Corona-Virus für Menschen mit Epilepsie sehr sinnvoll. Der Wirkstoff ist sicher und wirksam.In seltenen Fällen kann es bei Menschen mit schweren Epilepsien als Impfreaktion eine Anfallshäufung bekommen.
- Medikamenteneinnahme: Bitte informieren Sie die behandelnden Ärzte über Ihre Epilepsie und die genaue Medikamenteneinnahme. Haben Sie am besten immer einen Medikamentenplan und - falls vorhanden - einen Arztbericht zur Hand. Wegen möglicher Arzneimittel-Wechselwirkungen (verschiedene Medikamente beeinflussen sich gegenseitig) muss Ihre Medikation den Behandlern bekannt sein.
- Fiebermanagement: Wie bei jeder fiebrigen Erkrankung (z.B. Bronchitis, Blasenentzündung) besteht bei einigen Menschen mit Epilepsie die Gefahr, dass Anfälle vermehrt auftreten. Deshalb sollte hohes Fieber frühzeitig medikamentös gesenkt werden, z.B. mit Paracetamol.
- Infektionsprophylaxe: Wenn beim einzelnen Patienten eine deutliche Anfallszunahme durch Fieber bekannt ist, sollte besonders gewissenhaft auf die Infektionsprophylaxe geachtet werden. Grundsätzlich sollten Sie jedoch ganz besonders auf Handhygiene achten (mit Seife waschen oder mit >60% Alkohol desinfizieren). Fassen Sie Gegenstände, die viele andere Menschen berühren (Türklinken, Geländer, Haltegriffe, Einkaufswagen), möglichst nur mit einem Papiertuch an. Meiden Sie die körperliche Nähe zu anderen Menschen („social-distancing“). Isolieren Sie sich so gut wie möglich selber und vermeiden Sie Kontakte von Angesicht-zu-Angesicht mit weniger als 1,5 m Abstand.
- Notfallplanung: Besprechen Sie mit Ihrem Neurologen, ob bei Ihnen eine Notfallmedikation sinnvoll ist, und wann diese gegebenenfalls eingenommen werden sollte.
- Rezeptbeschaffung: Bitte kommen sie deshalb nicht in unsere Ambulanz. Rufen Sie uns an und teilen uns die Fax-Nummer Ihrer Apotheke mit. Wir faxen dann das Rezept direkt dorthin. Dort können Sie die Medikamente abholen (lassen).
- Telemedizinische Angebote: Um bei dringendem Bedarf eine Beratung durchführen zu können, ohne dass Sie in unsere Ambulanz in Alsterdorf kommen müssen, haben wir eine Video-Sprechstunde eingerichtet. Sie müssen ein Mobiltelefon mit freigeschalteter Front-Kamera oder einen Desktop-/Laptop-/Notepad-PC mit Kamera benutzen, wie beim Skypen oder Videotelefonie über z.B. Bitte halten Sie Ihre Versichertenkarte und Personalausweis bereit, damit wir aus Datenschutzgründen Ihre Identität überprüfen können.
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