Einführung
Das Gehirn, ein komplexes und energieintensives Organ, steuert lebensnotwendige Prozesse, verarbeitet Sinneseindrücke und ermöglicht Denken und Fühlen. Insulin spielt dabei eine entscheidende Rolle, nicht nur im Zuckerstoffwechsel des Körpers, sondern auch für kognitive Funktionen, die Appetitregulation und den Energiehaushalt im Gehirn. Wenn das Gehirn jedoch unempfindlich gegenüber Insulin wird, sprechen Fachleute von einer "Insulinresistenz des Gehirns". Diese ist mit einem erhöhten Risiko für Stoffwechselerkrankungen wie Übergewicht und Typ-2-Diabetes sowie neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer verbunden. Bislang war der Nachweis einer Insulinresistenz im Gehirn kosten- und zeitintensiv, da keine geeigneten Biomarker zur Verfügung standen. Doch nun gibt es Hoffnung: Deutsche Forschende haben einen Durchbruch in der Diabetesforschung erzielt und im Blut molekulare Spuren identifiziert, die anzeigen, ob das Gehirn noch richtig auf Insulin reagiert.
Die Rolle von Insulin im Gehirn
Insulin wirkt nicht nur im Stoffwechsel des Körpers, sondern spielt auch im Gehirn eine zentrale Rolle für kognitive Funktionen, die Appetitregulation und den Energiehaushalt. Reagiert das Gehirn nicht mehr richtig auf Insulin, liegt eine Insulinresistenz vor, die das Risiko für Übergewicht, Typ-2-Diabetes und Alzheimer erhöht. Frühere Studien haben bereits gezeigt, dass Menschen mit Insulinresistenz im Gehirn weniger gut auf Lebensstilinterventionen ansprechen, mehr viszerales Fett einlagern und häufiger Heißhunger verspüren - alles Risikofaktoren für die Entstehung von Typ-2-Diabetes.
Epigenetische Marker als Schlüssel zur Früherkennung
Forschende des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung (DZD) in Potsdam-Rehbrücke und Tübingen haben nun im Blut von Personen ohne Typ-2-Diabetes epigenetische Veränderungen entdeckt, die Rückschlüsse zulassen, wie gut das Gehirn auf Insulin anspricht. Diese epigenetischen Marker, d. h. kleine Veränderungen an der Erbsubstanz, könnten helfen, eine Insulinresistenz im Gehirn frühzeitig mit einem einfachen Bluttest zu erkennen.
Um diese epigenetischen Marker zu identifizieren, nutzte das Forschungsteam ein maschinelles Lernverfahren zur Analyse von kleinen chemischen Veränderungen an der DNA, sogenannte DNA-Methylierungsmuster. Untersucht wurden Blutproben von Personen ohne Typ-2-Diabetes, die sich in ihrer Hirnreaktion auf Insulin unterschieden, jedoch vergleichbare Werte bei der peripheren Insulinsensitivität aufwiesen. Die Analyse basierte auf funktioneller Magnetresonanztomographie, metabolischen Daten und epigenetischen Profilen.
Identifizierung von 540 CpG-Stellen
In einer ersten Studienkohorte mit 167 Teilnehmenden konnten 540 CpG-Stellen identifiziert werden, deren Methylierungsmuster eine zuverlässige Unterscheidung zwischen Personen mit und ohne Insulinresistenz im Gehirn erlaubten. Die Ergebnisse wurden mit hoher Genauigkeit (83 bis 94%) in zwei unabhängigen Replikationskohorten mit 33 bzw. 24 Personen bestätigt, unabhängig von Alter oder BMI. „Wir konnten zeigen, dass diese Signaturen unabhängig von Alter oder BMI zuverlässig sind“, betont Schürmann.
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„Bemerkenswert ist, dass viele dieser Methylierungsstellen mit einem erhöhten Risiko für Typ-2-Diabetes verbunden waren“, berichtet Dr. Meriem Ouni, Leiterin der Nachwuchsgruppe Epigenetik von Adipositas und Diabetes am DIfE und Letztautorin der Studie. „Das weist auf ein wechselseitiges Zusammenspiel zwischen Insulinresistenz im Gehirn und Stoffwechselerkrankungen hin.“
Das Blut als Spiegel des Gehirns
Alle 540 untersuchten CpG-Stellen wiesen veränderte Methylierungsmuster auf. Für 98 dieser Stellen fanden die Forschenden in Datenbanken eine Korrelation zwischen Blut- und Gehirnmethylierung. Viele der zugehörigen Gene sind an der neuronalen Entwicklung, Synapsenbildung und Signalübertragung beteiligt. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass das epigenetische Profil im Blut zentrale Prozesse im Gehirn widerspiegeln kann. „Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass das epigenetische Profil im Blut zentrale Prozesse im Gehirn widerspiegeln kann“, erklärt Ouni.
Potenzial für personalisierte Prävention und Therapie
Die jetzt identifizierten epigenetischen Marker könnten künftig als Screening-Instrument dienen, um Risikopatient*innen frühzeitig zu erkennen und gezielt zu behandeln - beispielsweise durch Lebensstiländerungen oder Medikamente wie die SGLT2-Inhibitoren, die bei Menschen mit neuronaler Insulinresistenz bereits positive Effekte gezeigt haben. „Die jetzt identifizierten epigenetischen Marker könnten künftig als Screening-Instrument dienen, um Risikopatientinnen und -patienten frühzeitig zu erkennen und gezielt zu behandeln - etwa durch gesünderen Lebensstil oder Wirkstoffe wie die SGLT2-Inhibitoren, die bei Menschen mit neuronaler Insulinresistenz diese verbesserten“, ist Ouni überzeugt. Ziel des Forschungsteams ist es, aus den 540 CpG-Stellen ein standardisiertes Testpanel für die klinische Praxis zu entwickeln. Ob diese Signaturen auch zur Früherkennung neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer geeignet sind, soll in weiteren Studien untersucht werden.
Morbus Fabry als Ursache für Schlaganfälle bei jungen Menschen?
Ein internationales Ärzteteam vermutet eine Verbindung zwischen Schlaganfällen bei jüngeren Menschen und Morbus Fabry, einer Stoffwechselkrankheit, die der deutsche Hautarzt Johannes Fabry 1898 entdeckte. Den Betroffenen fehlt durch einen Gendefekt auf dem X-Chromosom das Enzym Alpha-Galaktosidase. Dadurch können sich ungespaltene Fette in den Wänden von Blutgefäßen, im Herzen, den Nieren oder den Augen ansammeln - und auch durch die Blutbahn ins Hirn gelangen.
ALS-Früherkennung: Neue Erkenntnisse zu p-Tau-Proteinen
Die Suche nach einfachen und zuverlässigen Methoden zur Alzheimer-Früherkennung beschäftigt Forschende weltweit. Eine Schlüsselrolle dabei spielt das Tau-Protein, das normalerweise die langen Leitungsbahnen der Nervenzellen stützt. Bei Alzheimer-Betroffenen ist das Protein krankhaft verändert, es löst sich von den Nervenzellen und verklebt miteinander. Dadurch entstehen krankheitstypische Ablagerungen, die die Zellkommunikation stören und Nervenzellen absterben lassen.
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Forscher haben herausgefunden, dass die Konzentrationen von p-Tau 181 im Blut von ALS-Patient:innen erhöht war, nicht aber im Nervenwasser, wie man es von Menschen mit Alzheimer kennt. Bei ALS sind die Werte von p-Tau 181 im Blut mindestens so hoch wie bei Alzheimer. Es konnte außerdem erstmalig gezeigt werden, dass auch p-Tau 217 in ALS-Fällen erhöht ist. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die beiden erhofften Bluttests zur Alzheimer-Früherkennung nicht so spezifisch sind wie ursprünglich angenommen, aber mögliche Biomarker für ALS darstellen könnten. Massenspektrometrie-Analysen sowie immunhistologische Verfahren aus Gewebe zeigten, dass das Muskelgewebe von ALS-Patient:innen selbst in der Lage ist, p-Tau zu produzieren. Die Annahme, dass diese Blutmarker ausschließlich aus dem Gehirn stammen können, trifft offenbar nicht zu.
Diabetes als Neuro-Stressor
Die Verbindung zwischen Stoffwechsel und Gehirn ist längst belegt. Menschen mit Typ-1-Diabetes haben ein bis zu dreifach erhöhtes Risiko für neurodegenerative Erkrankungen. Nicht nur chronisch hoher Blutzucker schadet - auch starke Schwankungen korrelieren direkt mit kognitiven Einbußen. Diabetes befeuert chronische Entzündungen, die die Blut-Hirn-Schranke schwächen, wodurch neurotoxische Substanzen leichter ins Gehirn gelangen.
Von "Alzheimer-Gen" zu "Alzheimer-Lebensstil"
Alzheimer galt lange als rein neurologisches Schicksal. Heute verstehen Experten die Krankheit zunehmend als "Typ-3-Diabetes" - stark metabolisch beeinflusst und damit teilweise vermeidbar. Die Lancet Commission identifizierte bereits 14 modifizierbare Hauptrisikofaktoren, darunter Diabetes, hohes LDL-Cholesterin und unbehandelte Sehschwäche.
Wirtschaftliches Potenzial
Sollte Semaglutid eine Zulassung für Alzheimer erhalten, würde dies den Therapiemarkt revolutionieren. Anders als komplexe Antikörper-Infusionen wäre der Wirkstoff als orale Tablette verfügbar - deutlich einfacher in der Anwendung und potenziell kostengünstiger. Marktanalysten rechnen mit einem massiven wirtschaftlichen Potenzial. Die Verbindung von präziser Früherkennung und wirksamer metabolischer Therapie könnte Diabetes-Screenings künftig routinemäßig mit kognitiven Vorsorgeuntersuchungen koppeln.
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