Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, die durch den Abbau der Myelinscheiden gekennzeichnet ist. Diese Myelinscheiden umhüllen die Nervenfasern (Axone) und ermöglichen eine schnelle und effiziente Weiterleitung von Nervenimpulsen. Sind die Myelinscheiden beschädigt, kommt es zu Störungen der Signalübertragung, was zu vielfältigen neurologischen Symptomen wie Sehstörungen, Empfindungsstörungen, Koordinationsproblemen und Lähmungen führen kann.
Die Frage, ob sich Nervenzellen bei MS regenerieren können, ist von zentraler Bedeutung für die Entwicklung neuer Therapieansätze. In den letzten Jahren hat die Forschung wichtige Erkenntnisse darüber gewonnen, welche Mechanismen der Regeneration zugrunde liegen und wie diese gezielt gefördert werden können.
Die Bedeutung der Myelinscheide für die Nervenzellfunktion
Nervenzellen enthalten Axone, lange faserartige Fortsätze, die Signale an andere Zellen übermitteln. Viele von ihnen sind von einer Myelinscheide umgeben, einer dicken, fetthaltigen Schicht, die dem Schutz und der schnellen Weiterleitung von Reizen dient. Gesunde Myelinhüllen sind eine Grundvoraussetzung für ein funktionierendes peripheres oder zentrales Nervensystem. Ohne Myelin funktioniert die Nervenzelle und damit das Nervensystem nur eingeschränkt und es besteht die Gefahr, dass Nervenzellen degenerieren.
Remyelinisierung: Die körpereigene Reparatur der Myelinscheide
Der Körper besitzt die Fähigkeit, beschädigte Myelinscheiden bis zu einem gewissen Grad selbst zu reparieren. Dieser Prozess wird als Remyelinisierung bezeichnet. Dabei wandeln sich Stammzellen in spezielle Myelin-Reparaturzellen, sogenannte Oligodendrozyten, um. Diese wandern zu den geschädigten Stellen und stellen dort die Myelinisierung der Nervenfasern wieder her. Durch körpereigene Reparaturvorgänge kann sich das Myelin wieder regenerieren (Remyelinisierung). Damit verbessert sich auch die Signalweiterleitung wieder. Bei vielen MS-Erkrankten bilden sich nach einem MS-Schub die körperlichen Beschwerden (MS-Symptome) daher vollständig oder teilweise zurück.
Allerdings ist die Remyelinisierung bei MS-Betroffenen oft unvollständig oder bleibt ganz aus. Zudem nimmt die Fähigkeit zur Remyelinisierung mit dem Alter ab. Daher suchen Wissenschaftler intensiv nach Möglichkeiten, die Remyelinisierung gezielt zu fördern und so die neurologischen Symptome der MS zu lindern.
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Forschungsergebnisse zur Förderung der Remyelinisierung
Die Rolle des Proteins Chi3l3
Forschende der Charité - Universitätsmedizin Berlin haben herausgefunden, dass der Eiweißstoff Chi3l3 eine zentrale Rolle für die Myelin-Reparatur spielt. Im Mausmodell konnte gezeigt werden, dass eine Verringerung der Chi3l3-Menge im Gehirn die körpereigene Regeneration von Myelinscheiden erheblich beeinträchtigt. Umgekehrt führte eine Infusion des Proteins zu einer vermehrten Bildung von Myelin-Reparaturzellen. In der Petrischale konnten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler diese Reaktion auch bei menschlichen Zellen beobachten. „Dieses Wissen wollen wir nun nutzen, um eine neue Generation von Medikamenten für die Behandlung der Multiplen Sklerose zu entwickeln“, erklärt Dr. Staroßom. „Im nächsten Schritt werden wir deshalb weiter erforschen, ob sich die neurologischen Symptome bei Multipler Sklerose mithilfe von Chi3l3 oder verwandten Proteinen lindern lassen.“
Die Bedeutung von Vav3 für die Myelinbildung
Ein anderes Forschungsteam hat sich intensiv mit molekularen Schaltern beschäftigt, die die Zellgestalt von Oligodendrozyten kontrollieren. Sie fanden dabei heraus, dass das Signalmolekül Vav3 offenbar eine besondere Rolle spielt. Es regelt die Aktivität von anderen Molekülen, die wie molekulare Schalter bestimmte Signalprozesse aktivieren oder deaktivieren. Die Forscher zeigten, dass in Oligodendrozyten, die den Regler Vav3 nicht besitzen, auch die Aktivität der molekularen Schalter verändert war. Sie untersuchten ferner, wie sich das Fehlen von Vav3 auf die Regeneration der Myelinscheide in kultivierten Zellen auswirkte, deren Isolierschicht beschädigt worden war. Das Ergebnis: Ohne Vav3 bildete sich die neue Myelinschicht langsamer wieder aus als in Zellkulturen mit Vav3.
Theophyllin als potenzieller Wirkstoff zur Remyelinisierung
Ein Team von Neurobiologen hat einen Mechanismus aufgedeckt, der die Wiederherstellung der Myelinhülle nach einer Verletzung reguliert. Sie identifizierten das Protein eEF1A1 als zentralen Faktor: Ist eEF1A1 durch Acetylierung aktiviert, wird der Prozess zur Remyelinisierung unterbunden. Ist eEF1A1 durch Deacetylierung deaktiviert, kann die Myelinschicht wieder aufgebaut werden. Sozusagen gestoppt wird eEF1A1 durch die Histon-Deacetylase HDAC2.
Mit dem Wirkstoff Theophyllin, der unter anderem in Teeblättern vorkommt und schon lange in der Therapie von Asthma eingesetzt wird, konnte die Aktivität und die Synthese von HDAC2 in den Zellen erhöht werden. Mäuse, die vier Tage lang mit Theophyllin behandelt wurden, zeigten deutliche Verbesserungen. Die Wiederherstellung der Myelinscheide war im peripheren Nervensystem besonders beeindruckend und die Neurone erholten sich vollständig. Auch im zentralen Nervensystem verlief die Regeneration viel besser, sodass sowohl bei jungen als auch bei alten Mäusen nach einem Monat ein schneller und effizienter Aufbau der Myelinumhüllung festzustellen war.
Polysialinsäure zur Steuerung der Mikroglia
Im Fokus stehen dabei die Mikrogliazellen des Gehirns. Neben ihrer Arbeit als „Müllabfuhr“ für die Beseitigung beschädigter Zellen und Fremdkörper, übernimmt die Mikroglia auch Aufgaben für die Immunantwort und sucht ständig nach Anzeichen von Verletzungen oder Infektionen. Besteht ein Problem, werden die Mikrogliazellen aktiviert und setzen Zytokine und andere Signalmoleküle frei. Das lockt weitere Immunzellen wie T- und B-Zellen an, die sich normalerweise außerhalb des Gehirns aufhalten. Bei der Aktivierung der Mikroglia spielt die körpereigene Zuckerverbindung Polysialinsäure eine entscheidende Rolle.
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„Die Mikroglia verfügt über einen Immunrezeptor namens Siglec-E, der Polysialinsäure erkennt“, erklärt der Biochemiker Dr. Hauke Thiesler. Bindet das Zuckermolekül an den Rezeptor, schalten die Mikrogliazellen vom Zustand „entzündungsfördernd“ auf „entzündungshemmend“ um. Dieser Regelmechanismus lässt sich offenbar auch von außerhalb steuern. Durch externe Zugabe von Polysialinsäure in Kulturen mit lebenden Gewebeschnitten konnten die Forschenden zeigen, dass zuvor zerstörte Myelinhüllen in Folge einer entzündungshemmenden Wirkung der Polysialinsäure auf die Mikroglia fast vollständig erneuert wurden.
Dimethylfumarat (DMF) zur Regeneration von Nerven
Fabian Szepanowski aus der Arbeitsgruppe für klinische und experimentelle Neuroimmunologie wollte wissen, ob es nicht auch bereits geschädigte Nerven wieder regenerieren könnte. Und tatsächlich hatte das Team aus Ärzten und Biologen unter Leitung von Dr. Dr. Mark Stettner Erfolg: Sie fanden heraus, dass sich Mäuse mit einer Verletzung des peripheren Nervensystems - also außerhalb des Gehirns und des Rückenmarks - schneller wieder bewegen konnten, wenn sie DMF bekamen. Ist das periphere Nervensystem entzündet oder verletzt, können Reize nicht weitergeleitet werden. Befehle des Gehirns kommen so nicht in Armen oder Beinen an. „Das Medikament erhöht das Enzym Haem Oxygenase 1 in den Nerven“, erklärt Szepanowski, „es schützt die Zellen und wirkt anti-entzündlich.“
Interleukin-4 (IL-4) zur Umkehr der Axonschädigung
Neurowissenschaftler der Universitätsmedizin Mainz haben herausgefunden, dass Interleukin-4, ein Botenstoff des Immunsystems, in der Lage ist, die Schädigung des Axons umzukehren. Die Forscher gehen davon aus, dass die IL-4 Behandlung möglicherweise eine neue Strategie darstellt, um Neurodegeneration in der chronischen MS zu beheben. Im Modellversuch konnten die Direktorin der Klinik und Poliklinik für Neurologie der Universitätsmedizin Mainz, Univ.-Prof. Dr. Frauke Zipp, und ihr Team jetzt zeigen, dass das Immunzytokin IL-4 direkt in den Nervenzellen einen schnellen Signalweg anstoßen und die Neurodegeneration aufhalten kann. Ferner beobachteten sie, dass sich mit Hilfe von IL-4 sogar Wachstumsprozesse der Nervenfortsätze ankurbeln lassen.
Die Rolle des Myelins bei der Axonschädigung
Aktuelle Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass das bisher als schützend angesehene Myelin das Überleben der Axone sogar gefährden kann. Das ist zum Beispiel der Fall, wenn Myelinscheiden durch Immunzellen angegriffen wurden, aber weiterhin die Axone umhüllen und damit von der Außenwelt isolieren. Oligodendrozyten sind nämlich nicht nur für die Bildung des Myelins zuständig. Sie leisten auch wichtige Unterstützungsfunktionen für den Energiestoffwechsel der Axone. Insbesondere myelinisierte Axone sind stark von metabolischer Unterstützung abhängig, da sie kaum eigenen Zugang zu Nährstoffen haben. Für die Unterstützung myelinisierter Axone durch eine Myelinscheide hindurch ist es erforderlich, dass die Architektur des Myelins intakt ist, einschließlich der engen Kommunikationskanäle zwischen Oligodendrozyten und Axonen.
Therapieansätze zur Förderung der Nervenzellregeneration
Immuntherapie
Eine vorbeugende Immuntherapie soll zudem die Anzahl und die Schwere der Schübe verringern. Zwar können die Nervenfaser-Hüllen durch körpereigene Reparaturprozesse teilweise wiederhergestellt werden. Aber diese spontane Remyelinisierung verläuft bei MS-Betroffenen meist unvollständig oder unterbleibt ganz. Und bis heute gibt es kein Medikament, das diese Reparatur fördert.
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Kortisonstoßtherapie
Mit der Kortisonstoßtherapie versucht man den möglichen Schaden eines MS-Schubes einzudämmen.
Stimulation des Wachstums von Gehirnzellen
Wissenschaftlern der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) ist es zusammen mit Forschern der Universität Mainz und der LMU München gelungen, das Wachstum bestimmter Gehirnzellen zu stimulieren. Dies könnte langfristig dazu beitragen, neue Ansätze für die Therapie neurologischer Krankheiten wie der Multiplen Sklerose zu finden. Die Forschergruppe, an der Prof. Dr. Dieter Chichung Lie, Institut für Biochemie der FAU, beteiligt ist, hat nun ein Signal identifiziert, das im Modell die Vermehrung der Oligodendrozyten im Gehirn stimuliert. Wird dieser Übertragungsweg blockiert, bildet das Gehirn umgekehrt keine neuen Oligodendrozyten.
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