Konrad Beyreuther: Forschung und Prävention im Kampf gegen Alzheimer

Einführung

Die Alzheimer-Krankheit stellt eine der größten gesundheitlichen Herausforderungen unserer Zeit dar. Professor Dr. Dr. h.c. Konrad Beyreuther, ein renommierter Molekularbiologe, hat sich seit Jahrzehnten der Erforschung dieser Krankheit und möglicher Präventionsstrategien verschrieben. Seine Arbeit hat maßgeblich zum Verständnis der molekularen Grundlagen von Alzheimer beigetragen und neue Wege für die Prävention und Therapie eröffnet. Die Forschung konzentriert sich auf Wirkstoffe, die auf das Beta-Amyloid einwirken. "Das ist ein sehr, sehr kleines Eiweiß, das extrem stark verklumpt und Fäden bildet, die die Stabilität von Edelstahlfäden haben. Das Problem ist also kein Problem, das man so mit links löst", weiß Beyreuther.

Konrad Beyreuther: Ein Leben für die Alzheimer-Forschung

Konrad Beyreuther, Jahrgang 1941, studierte Chemie an der Ludwig-Maximilians-Universität in München und promovierte am Max-Planck-Institut für Biochemie. Seine wissenschaftliche Laufbahn führte ihn über das Institut für Genetik der Universität zu Köln zum Zentrum für Molekulare Biologie (ZMBH) der Universität Heidelberg, wo er seit 1987 tätig ist. Seit dem 1. Februar 2001 war er als Staatsrat für Lebens- und Gesundheitsschutz Mitglied des baden-württembergischen Kabinetts.

Auszeichnungen und Ehrungen

Professor Beyreuthers Engagement in der Alzheimer-Forschung wurde vielfach gewürdigt. Zu den bedeutendsten Auszeichnungen zählen der Henry M. Wisniewski Award for Lifetime Achievement in Alzheimer's Disease Research (2002), der Dr. Günther Buch Preis (1987), der Robert Pfleger Preis (1998), der Feldberg Preis (1989), der Potamkin Preis der Amerikanischen Akademie für Neurologie (1990), der Metropolitan Life Foundation Award 1990 für medizinische Forschung (1991), der "Prix 1991 de Foundation IPSEN pour la Recherche Therapeutique la Maladie d'Alzheimer & les Demences Senile" (1991), der Max-Planck-Forschungspreis für wissenschaftliche Zusammenarbeit (1991), der Klaus-Zülch-Preis der Max-Planck-Gesellschaft für besondere Leistungen in der neurologischen Grundlagenforschung (1995), die Ehrendoktorwürde der Medizinischen Fakultät der Universität Kuopio, Finnland (1996) und der King Faisal International Preis für Medizin (1997). Im November 2006 wurde ihm zusammen mit seinem langjährigen australischen Kooperationspartner Colin L. Masters der "Lennox K. Black International Prize for Excellence in Medicine" verliehen.

Schlüsselrolle bei der Entdeckung des APP-Gens

Ein Meilenstein in Beyreuthers Forschung war die Entdeckung des APP-Gens (Amyloid-Precursor-Protein) im Jahr 1986 zusammen mit Kooperationspartnern. Dieses Gen erwies sich als Schlüsselgen der Alzheimer-Krankheit. Seine Publikationsliste (etwa 360 Arbeiten) enthält über 250 Beiträge zur Molekularbiologie der Alzheimer-Krankheit und verwandter Neurodegenerationen. Mit diesem Themenkreis befasst sich seine Forschergruppe (derzeit etwa 25 Mitarbeiter) seit 1984.

Aktuelle Forschungsschwerpunkte

Professor Beyreuther und seine Mitarbeiter konzentrieren sich derzeit darauf, die Funktion von APP in Nervenzellen zu entschlüsseln und die Rolle des ß-Amyloids bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit zu verstehen. Das ß-Amyloid ist die für Alzheimer charakteristische Eiweißablagerung im Gehirn, die durch die Verklumpung eines Abbauprodukts von APP, dem Aß-Peptid, entsteht. Nach neuesten Ergebnissen spielt das Cholesterin des Gehirns eine entscheidende Rolle bei diesem Prozess.

Lesen Sie auch: "Verbotene Liebe" und die Demenz-Thematik: Ein Blick auf Konrad Krauss

Das Krankheitsbild der Alzheimer-Krankheit

Die Alzheimer-Krankheit ist eine unaufhaltsame, irreversible neurologische Erkrankung. In Deutschland leiden fast eine Million Menschen an Alzheimer. Jedes Jahr kommen rund Hunderttausend neue Fälle hinzu, und ebenso viele Menschen sterben jährlich mit dieser Krankheit. Mit steigender Lebenserwartung wächst die Zahl dieser Dementen. Die Krankheit kennt keine regionalen, sozialen, vom Bildungsstand abhängigen oder wirtschaftlichen Grenzen und tritt bei Männern und Frauen etwa gleich häufig auf. Betroffen sind vorwiegend ältere Menschen ab dem 65. Lebensjahr. Fünf Prozent der Menschen über 65 Jahre und 20 Prozent der Menschen über 80 Jahre leiden an der Alzheimer-Krankheit. Die Zahl der Erkrankten wird daher im gleichen Maße zunehmen, wie die der Alten und sehr Alten. Die Krankheit tritt jedoch auch im Präsenium, d.h. bei 30- bis 60jährigen, auf. Bei diesem relativ frühen Ausbruch der Krankheit, die auch als präsenile Alzheimersche Krankheit bezeichnet wird, handelt es sich in den allermeisten Fällen um eine Erbkrankheit. Da der Erbgang dieser familiären Alzheimerschen Krankheit nicht verdeckt ist, liegt dieser eine autosomal dominante Vererbung zugrunde. Die Alzheimersche Krankheit ist nicht nur die häufigste Demenz- und neurodegenerative Erkrankung, sondern auch die häufigste neurologische und psychiatrische Erkrankung im höheren Lebensalter. Weltweit leiden 1% der Gesamtbevölkerung der westlichen Zivilisationen an dieser Krankheit. Daraus ergibt sich für Deutschland, wie bereits erwähnt, daß etwa eine Million Menschen erkrankt sind. Aufgrund demographischer Untersuchungen ist zu erwarten, daß diese Zahl sich bis zum Jahr 2030 verdreifachen könnte.

Molekulare Grundlagen der Alzheimer-Krankheit

Was im Gehirn der Patienten die Demenz wahrscheinlich auslöst, wird als ßA4 Amyloid, "Stärkeartiges" bezeichnet. Dieses ßA4 Amyloid besteht jedoch nicht aus Stärke, sondern ist die vielzahlige "Verklumpung" eines Eiweiß-Moleküls, des ßA4 Proteins. Wissenschaftler konnten zeigen, daß dieses ßA4 Eiweiß ein Bruchstück viel größerer Eiweißstoffe ist, die besonders von Nervenzellen produziert werden. Dort haben diese wahrscheinlich die Aufgabe, den für das Gedächtnis wichtigen Prozeß der Aufrechterhaltung der Verbindungen von Nervenzellen untereinander zu sichern. Wenn die Gehirnzellen ihre Fähigkeit verlieren, das ßA4 Eiweiß zu entsorgen, beginnt, anfangs noch unbemerkt, der schmerzlose Prozeß der Ablagerung von ßA4 Amyloid-Eiweiß zwischen den Nervenzell-Kontaktstellen, vor allem in jenen Bereichen des Gehirns, die für das Lernen, Erinnern und Erkennen zuständig sind. Dieser Prozeß zieht sich über fast drei Jahrzehnte hin, bevor sich die ersten Anzeichen der Krankheit ankündigen. Der klinisch stumme Zerstörungsprozess, die Nervenzellkontakte betreffend, hat dann bereits ein solches Ausmaß erreicht, daß die charakteristischen Ausfallerscheinungen der Alzheimer Demenz auftreten. Der Eintritt in die Krankheitsphase ist erfolgt, die bis zu 15 Jahre andauern kann. An anderen Organen meist noch gesund, leben die Patienten über Jahre als Pflegefall.

Amyloid-Plaques und Neurofibrillenbündel

Pathologisch ist die Krankheit durch Ablagerung von Amyloid, was so viel heißt wie "Stärkeähnlichem" aber aus abnormalen Proteinfragmenten besteht, charakterisiert. Mit den Methoden der klassischen Pathologie wurde bereits 1906 von Alzheimer nachgewiesen, daß die Gehirne von Patienten, die an der nach ihm später benannten Krankheit leiden, zahlreiche degenerierte Nervenendigungen aufweisen und die Zahl der Nervenzellen reduziert ist. Gleichzeitig fand Alzheimer zahlreiche Ablagerungen unlöslicher Eiweißfasern, den Amyloidfibrillen, in den Gehirnen. Diese für die Alzheimersche Krankheit charakteristischen Ablagerungen von Amyloid werden an drei Stellen im Gehirn der verstorbenen Patienten gefunden. Diejenigen in den Nervenzellen werden von den Wissenschaftlern Neurofibrillenbündel, die zwischen diesen Zellen liegenden Amyloide Plaques (früher auch treffend als Drüsen bezeichnet) und die in den Wänden der zerebralen Blutgefäße vaskuläres Amyloid genannt. Interessant und wichtig für das Verständnis von molekularen Vorgängen und deren Bezug zur Alzheimerschen Demenz ist die Tatsache, daß jede der drei Ablagerungen allein schon eine Hirnleistungsstörung verursachen könnte. Jede wirkt auf eine andere Art zerstörerisch. Der Untergang einer einzigen Nervenzelle, durch die Bildung von Neurofibrillenbündel verursacht, führt zum Verlust von bis zu 50.000 Nervenzell-Verbindungen. Der Raum, der von einem Amyloid Plaque ausgefüllt wird, war ursprünglich von einer Million Nervenzellkontakten besetzt. Da, wo ein Plaque sich bildete, lassen sich auch tatsächlich keine Kontakte mehr nachweisen. Sie sind alle untergegangen. Vaskuläre Amyloid-Ablagerungen führen zur Störung der Blut-Hirn-Schranke, deren Konsequenz nicht nur eine Minderdurchblutung sein kann, sondern auch die Entstehung von Gehirn-Infarkten als Folge von Blutungen.

Risikofaktoren und Präventionsstrategien

Entsprechend dem Risikofaktoren-Konzept sind präventive Maßnahmen für die wünschenswerte Verlangsamung der Progression der Alzheimerschen Veränderungen und Krankheit am erfolgversprechendsten, da chronische Krankheiten, zu denen die Alzheimersche Krankheit zählt, sich als weitgehendst therapieresistent erwiesen haben. Von Risikofaktoren hängt 70% der Beeinflußbarkeit (Variabilität) der Progression chronischer Krankheiten ab. Wie groß diese Variabilität bei der Alzheimerschen Krankheit ist und welche Risikofaktoren eine Rolle spielen könnten haben wir versucht zu ermitteln. Die Variabilität liegt nach unseren Ergebnissen bei 20 bis 30 Jahren. Da bis zu 70% dieser Zeitspanne von Risikofaktoren abhängen, bedeutet dies, der Ausbruch der Alzheimerschen Krankheit ist maximal um etwa 14 bis 21 Jahre verzögerbar. Da bisher neben dem Alter hauptsächlich genetische Risikofaktoren bekannt sind, haben wir Modelle zur Analyse der Amyloidbildung bei der Alzheimerschen Krankheit etabliert, um weitere Risikofaktoren zu identifizieren. Für diese Forschungsarbeiten setzten wir Methoden der Gentechnik, molekularen Neuropathologie, Molekular-, Zell- und Neurobiologie ein und untersuchten Körperflüssigkeiten und Zellen von Patienten mit Alzheimerscher Krankheit und Gehirngewebe von Verstorbenen. Mit diesen Methoden konnten wir körpereigene und in der Nahrung enthaltene Risikofaktoren identifizieren. Diese Risikofaktoren kontrollieren Stabilität und Menge des Eiweiß-Stoffes, aus dem das ßA4 Bruchstück entsteht. Wenn es gelänge, die Zahl dieser Bruchstücke zu reduzieren, bestünde ein geringeres Risiko für die Bildung neuer ßA4-Eiweißverklumpungen. Ein weiteres wesentliches Ergebnis dieser Untersuchungen ist, daß das Schützen von Nervenzellen und deren Zellhüllen, den Zellmembranen, durch Stabilisatoren wie Antioxidantien, die in der Lage sind, aggressive Sauerstoffradikale zu neutralisieren, eine der Gegenmaßen gegen einen wesentlichen Risikofaktor sein könnte. An diesem "Wundheilungsprozeß" ist das Eiweiß-Molekül beteiligt, von dem das ßA4-Bruchstück stammt und das bei Verletzung in erhöhter Menge entsteht. Jede kleinste Verletzung von Nervenzellen führt zu massiver Freisetzung von Radikalen innerhalb und außerhalb der Nervenzellen, die das Gehirn normalerweise mühelos entschärfen kann. Dies ist offensichtlich bei der Alzheimerschen Krankheit nicht mehr gewährleistet. Der Prozeß der "Verklumpung" von ßA4 Amyloid-Eiweiß, der zwischen den Nervenzell-Kontaktstellen stattfindet, kann dann durch Radikale gestartet werden. Dies ergab sich ebenfalls aus unseren Modellstudien. Demnach bestünde ein direkter Zusammenhang zwischen Radikalbildung und dem Versagen der Gehirnzellen das ßA4 Eiweiß zu entsorgen. Der molekulare Zusammenhang zwischen ßA4 Amyloid Ablagerung und klinischen Symptomen der Alzheimerschen Krankheit bestünde demnach darin, daß, als Konsequenz dieses durch Radikale gestarteten Ablagerungsprozesses von ßA4 Amyloid, massiv die für die korrekte Funktion des Gehirns benötigten Nervenzell-Kontakte zugrunde gehen. Ist dieser Zerstörungsprozeß einmal soweit fortgeschritten, daß der größte Teil dieser wichtigen Kontakte zerstört ist, wird es sehr schwierig werden, therapeutische Maßnahmen zu ergreifen.

Steuerbare Risikofaktoren

Professor Beyreuther betont, dass etwa 700.000 der geschätzten 1,4 Millionen Alzheimerpatienten in Deutschland ihr Alzheimerproblem auf sieben steuerbare Risikofaktoren zurückführen können. Zu diesen Faktoren gehören:

Lesen Sie auch: Umfassende Versorgung: Neurologie & Psychiatrie Böblingen

1. Diabetes
2. Hohes Körpergewicht im mittleren Lebensalter (hoher Bodymassindex)
3. Bluthochdruck im mittleren Lebensalter
4. Depression
5. Geistige Inaktivität
6. Körperliche Inaktivität
7. Schwerhörigkeit

Bereits eine Reduktion des Risikos in diesen Faktoren um 20 Prozent könnte zu einer deutlichen Verringerung der Alzheimerfälle führen.

Lebensstil als Schlüssel zur Prävention

Ein gesunder Lebensstil spielt eine entscheidende Rolle bei der Prävention von Alzheimer. Dazu gehören:

• Bewegung: Regelmäßige körperliche Aktivität kann die Eiweißablagerungen im Gehirn reduzieren und das Auftreten der Krankheit verzögern.
• Geistige Aktivität: Geistig anregende Tätigkeiten wie Lesen, Musizieren, Kreuzworträtsel lösen oder das Erlernen neuer Fähigkeiten können das Gehirn fit halten und die kognitive Reserve erhöhen.
• Gesunde Ernährung: Eine ausgewogene Ernährung mit viel Gemüse, Fisch, Olivenöl und Vollkornprodukten kann das Gehirn schützen. Übergewicht und Mangelernährung sollten vermieden werden.
• Soziale Kontakte: Ein aktives Sozialleben und der Austausch mit anderen Menschen halten das Gehirn auf Trab und beugen Einsamkeit vor.
• Stressmanagement: Chronischer Stress kann Nervenzellkontakte schädigen. Entspannungstechniken und Stressbewältigungsstrategien können helfen, das Gehirn zu schützen.
• Ausreichend Schlaf: Während des Schlafs werden Stoffwechselprodukte aus dem Gehirn abtransportiert. Sieben Stunden Schlaf pro Nacht gelten als optimal.
• Hörhilfen: Neue Forschungen deuten darauf hin, dass Hörhilfen das Alzheimer-Risiko reduzieren können, da sie den Informationsfluss zum Gehirn verbessern.

Präventionsstudien und Forschungsergebnisse

Die finnische Präventionsstudie FINGER zeigte, dass eine Kombination aus Bewegung, kognitiver Stimulation, gesunder Ernährung und sozialer Interaktion den Ausbruch der Demenz bei Menschen mit kognitiven Beeinträchtigungen um bis zu sieben Jahre verzögern kann.

Eine Studie der University of Kuopio in Finnland zeigte, dass Menschen mit einem hohen genetischen Risiko für Alzheimer, die sich täglich 30 Minuten bewegten, Computerspiele spielten, sich untereinander trafen, Blutdruck und Cholesterin senkten und abnahmen, sieben Demenz-freie Jahre gewannen, verglichen mit den Teilnehmern, die ganz normal weiterlebten.

Früherkennung und Biomarker

Die Früherkennung der Alzheimer-Krankheit ist ein wichtiger Forschungsbereich. Hermann Brenner vom Deutschen Krebsforschungszentrum betont, dass Ansätze zur Vorbeugung und Behandlung in der symptomlosen Frühphase der Erkrankung am effektivsten wären. Die Identifizierung von Menschen mit einem besonders hohen Risiko ist entscheidend.

Lesen Sie auch: "Mehr Platz im Gehirn": Eine kritische Würdigung

Eine Studie des Netzwerks Alternsforschung der Universität Heidelberg unter der Leitung von Hermann Brenner ergab, dass erhöhte GFAP-Spiegel im Blut bereits bis zu 17 Jahre vor der Diagnose einer Alzheimer-Demenz auftreten können. GFAP könnte somit ein sehr früher Alzheimer-Risikomarker sein. Die Blutkonzentrationen der Biomarker NfL und P-tau 181 steigen erst etwa neun Jahre vor der Manifestation der Erkrankung an.

Medikamentöse Therapie und aktuelle Entwicklungen

Bisher wirken Medikamente nur gegen Symptome der Erkrankung. Die Forschung konzentriert sich auf Wirkstoffe, die auf die Beta-Amyloide einwirken, aus denen die Amyloid-Ablagerungen entstehen.

Es gibt mittlerweile eine Handvoll neuer Wirkstoffe gegen die Alzheimer-Demenz, die im Augenblick in der vorletzten und letzten Phase der Erprobung sind, so dass wir einigermaßen optimistisch in die Zukunft schauen, den Prozess einmal aufhalten zu können. Aber eine richtige Therapie wird es erst geben, wenn wir ganz früh damit beginnen.

Immuntherapie gegen Tau-Proteine

Eine Immuntherapie (AADvac1) gegen die PHF-Ablagerungen (Tau-Proteine) befindet sich derzeit in Phase II der Studien.

Stammzellenforschung

Die Neurobiologin Magdalena Götz in München forscht daran, wie abgestorbene Nervenzellen wieder ersetzt werden können. Beyreuther rechnet, dass der große Durchbruch noch zwei bis drei Jahrzehnte entfernt ist.

Neue Medikamente im Anmarsch

Das Jahr 2024 endet für die Alzheimer-Forschung sehr gut. Nach Jahren der Rückschläge wird es auch in Deutschland mit Lecanemab und Donanemab wahrscheinlich gleich zwei Medikamente geben, mit denen erstmals die Ursache der Krankheit bekämpft werden kann.

Beyreuthers Vision für die Zukunft

Professor Beyreuther ist trotz der Herausforderungen optimistisch. Er glaubt, dass unsere Urenkel Alzheimer als Krankheit nicht mehr kennen werden, da sie durch das IT-Zeitalter eine noch höhere kognitive Reserve haben werden und sich mehr bewegen werden, weil sie wissen, wie wichtig das Herz für ihr Gehirn ist.

Für diejenigen, die unverschuldet durch einen Schlaganfall oder Infarkt in die Krankheit rutschen, brauchen wir Medikamente. Aber bei derzeit 20.000 Alzheimerforschern weltweit bin ich zuversichtlich, dass es bald einen Durchbruch geben wird.

tags: #konrad #beyreuther #alzheimer #pravention