Das Neuroblastom ist eine Krebserkrankung, die vor allem Kinder unter sechs Jahren betrifft. Die Forschung unter der Leitung der Charité - Universitätsmedizin Berlin, insbesondere durch Professorin Dr. Angelika Eggert, ist entscheidend, um die Ursachen und die Bekämpfung dieses Tumors besser zu verstehen. Ein besonderes Augenmerk liegt dabei auf dem Horner-Syndrom, das bei Tumoren im Halsbereich auftreten kann.
Was macht das Neuroblastom so besonders?
Das Neuroblastom ist in Deutschland eine häufige bösartige Krebserkrankung im Kindesalter. Meistens sind Kinder bis zum 6. Lebensjahr betroffen. Die Besonderheit dabei ist, dass das Neuroblastom zu den sogenannten embryonalen Tumoren gehört, das heißt, sie entstehen oft schon im Mutterleib. Bei der embryonalen Entwicklung geht also etwas schief. Was da aber genau passiert, wissen wir noch nicht.
Prof. Dr. Angelika Eggert leitet den Sonderforschungsbereich „Entschlüsselung evolutionärer Mechanismen beim Neuroblastom“ an der Berliner Charité.
Ursachen und Risikofaktoren
Dem Neuroblastom liegt immer eine genetische Veränderung im Gewebe zugrunde. Sehr selten gibt es auch familiäre, also vererbte Neuroblastome. Bislang gibt es aber nur etwa 20 Familien weltweit, die von Generation zu Generation Neuroblastome über die Keimbahn weitergeben. Die meisten Erkrankungen sind spontan. Welche Einflüsse hier eine Rolle spielen, ist Gegenstand der Forschung.
Bei einer so frühzeitigen Entwicklung des Tumors muss es Risikofaktoren in der Schwangerschaft geben, die diese Erkrankung begünstigen beziehungsweise verursachen. Welche das sind - ob es sich beispielsweise um die Folgen einer unbekannten Virusinfektion oder Umwelteinflüsse handelt, darüber gibt es bislang nur sehr wenige Erkenntnisse. Hier wären unter anderem molekulare Forschungsansätze wichtig, zum Beispiel anhand von nach der Geburt durchgeführten Blutuntersuchungen der Kinder im Rahmen des Neugeborenen-Screenings.
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Symptome des Neuroblastoms
Manche Kinder mit Neuroblastom haben zunächst keine Krankheitsanzeichen. Deshalb wird das Neuroblastom oft zufällig entdeckt, zum Beispiel bei einer Routineuntersuchung durch den Kinderarzt. Beschwerden treten in der Regel erst dann auf, wenn das Tumorwachstum fortgeschritten ist und sich bereits Metastasen (Tochtergeschwülste) gebildet haben. Die Symptome variieren je nach Lage des Tumors:
- Schwellung an Hals oder Bauch
- Atemnot
- Lähmungserscheinungen (wenn die Tumoren in den Wirbelkanal einwachsen)
- Verstopfung, weil der Tumor auf den Darm drückt
- Harnstau, weil der Tumor auf den Harnleiter drückt
- Bei Tumoren im Halsbereich tritt das Horner-Syndrom auf, das heißt der Augapfel sinkt zurück, die Pupille verkleinert sich einseitig, das Lid hängt herunter
- In seltenen Fällen auch Bluthochdruck, übermäßiges Schwitzen und anhaltender Durchfall
Das Horner-Syndrom im Zusammenhang mit Neuroblastomen
Das Horner-Syndrom ist keine eigenständige Erkrankung, sondern ein Symptomkomplex. Dabei kommen eine verengte Pupille, ein herabhängendes Oberlid sowie ein in die Augenhöhle zurückgesunkener Augapfel zusammen. Es wird durch eine Störung der Nervenversorgung des Auges ausgelöst. Das Horner-Syndrom ist eine mögliche Ursache für ein hängendes Augenlid.
Das Horner-Syndrom ist eine seltene Erkrankung, die durch eine Störung der Nervenversorgung des Auges und des umliegenden Gesichtsbereichs verursacht wird.
Das Horner-Syndrom entsteht durch eine Schädigung der Nerven, die Augen und Gesicht versorgen. Diese Nerven sind Teil des sogenannten Sympathikus, der unwillkürliche Körperfunktionen wie Schweißproduktion, Blutdruck und Pupillenerweiterung steuert. Die Störung kann an verschiedenen Stellen entlang dieser Nervenbahnen auftreten - vom Gehirn über das Rückenmark in Brusthöhe bis hinauf zum Auge.
Fachleute entscheiden zwei Arten:
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- Beim zentralen Horner-Syndrom liegen die Läsionen im Hirnstamm - hierfür können unter anderem Hirntumore, Schlaganfälle oder eine Syringomyelie (bei der sich flüssigkeitsgefüllte Hohlräume im Rückenmark bilden) verantwortlich sein.
- Zu den häufigsten Ursachen des peripheren Horner-Syndroms zählen Lungen- oder Rückenmarkstumore sowie Verletzungen oder Erkrankungen der Blutgefäße - etwa eine Rissbildung in der Halsschlagader (Karotisdissektion). Es ist nicht ungewöhnlich, dass Patient*innen während einer Clusterkopfschmerz-Attacke Symptome des Horner-Syndroms entwickeln. Dies geschieht aufgrund der Aktivierung des parasympathischen Nervensystems und der Beeinträchtigung der sympathischen Nerven, die die Augenmuskeln und die Pupillenreaktion steuern.
In seltenen Fällen ist das Syndrom angeboren. Tritt das Syndrom akut auf, handelt es sich meist um einen neurologischen Notfall.
Symptome des Horner-Syndroms
Beim Horner-Syndrom ist die Pupille auf der betroffenen Gesichtshälfte kleiner als auf der gesunden Seite (Miosis). Das Augenlid hängt leicht herab (Ptosis) und lässt sich nur eingeschränkt anheben. Während sich die Pupille bei Lichteinfall normal verengt, reagiert sie in dunkler Umgebung langsamer und unvollständig.
Ein weiteres Merkmal ist der Enophthalmus, bei dem der Augapfel sichtbar tiefer in der Augenhöhle liegt.
Untersuchungen und Diagnose
Die Diagnose erfolgt durch die Beurteilung typischer Beschwerden, wie einer verkleinerten Pupille und einem hängenden Augenlid. Bei manchen Patient*innen ist auch die Schweißproduktion im betroffenen Gesichtsteil verringert.
Eine spezielle Untersuchung der Pupillenweite kann ebenfalls zur Diagnosestellung beitragen: Mit einem sogenannten Pupillometer wird der Pupillendurchmesser nach einem kurzen Aufenthalt in einem dunklen Raum gemessen. Bei Vorliegen eines Horner-Syndroms zeigt sich der Unterschied zwischen den beiden Augen zu diesem Zeitpunkt am deutlichsten.
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Sollte das Ergebnis unklar sein, wird ein sogenannter Augentropfen-Test durchgeführt. Dabei kommen Tropfen mit Kokain oder Apraclonidin zum Einsatz.
Behandlung
Für das Horner-Syndrom gibt es keine spezifische Therapie. Vielmehr richtet sich die Behandlung nach der zugrundeliegenden Erkrankung. Eine Verbesserung der Grunderkrankung hat in vielen Fällen auch einen positiven Einfluss auf die Beschwerden.
Bei einem plötzlich auftretenden, schmerzhaften Horner-Syndrom sollte sofort ärztliche Hilfe in Anspruch genommen werden. Es könnte auf eine Dissektion der Halsschlagader hinweisen.
Verlauf und Prognose
Wenn die zugrundeliegende Erkrankung erfolgreich behandelt wird, verschwindet oft auch das Horner-Syndrom.
Schwierigkeiten bei der Bekämpfung des Neuroblastoms
Wenn wir von Neuroblastomen sprechen, sprechen wir eigentlich von zwei Erkrankungen. Neuroblastome haben eine sehr unterschiedliche Biologie. Die eine Hälfte neigt dazu, sich spontan zurückzuentwickeln. Diese biologisch günstige Variante benötigt weitgehend keine Therapie. Es wird in der Regel eine Biopsie (Gewebeentnahme und Gewebeuntersuchung) und eine molekulare Charakterisierung (Bestimmung von Genen, die die Krankheit verursachen) gemacht. Danach kontrollieren wir nur per Ultraschall und durch Tumormarker in Blut und Urin die Tumorentwicklung - bis sich das Neuroblastom sicher zurückentwickelt.
Die andere Hälfte der Neuroblastome ist sehr aggressiv und hat schon bei Diagnosestellung Metastasen (Tochtergeschwülste) gebildet. Das sind die sogenannten Hochrisikoneuroblastome, denen wir uns auch in unserer Forschung widmen. Sie sind außerordentlich heterogen, das heißt, sie entstehen nicht nur aus sehr unterschiedlichen, sondern auch aus sehr wandelbaren Gewebezellen. Wir unterscheiden da zwei Zellarten - mesenchymale Zellen, die zum embryonalen Bindegewebe gehören, und adrenerge Zellen des vegetativen Nervensystems, die sich spontan oder unter Therapie ineinander umwandeln können. Beide Zellarten weisen unterschiedliche molekulare Eigenschaften und Resistenzprofile gegenüber Chemotherapie und Immuntherapie auf, das heißt manche Tumorzellen werden abgetötet, andere überleben. Und ihr Wechselspiel macht eine Bekämpfung des Hochrisikoneuroblastoms so schwierig.
Aktuelle Therapieansätze
Bei Hochrisiko-Neuroblastomen machen wir bereits alles, was die moderne Medizin an Behandlungsmöglichkeiten kennt, um zumindest diese 50-Prozent-Heilungschance wahrzunehmen. Das fängt mit einer aggressiven Polychemotherapie, die mehrere Wirkstoffe enthält, an, dann Chirurgie, Bestrahlung des Tumorbetts und gegebenenfalls des restlichen Tumors, autologe Stammzelltransplantation (nach einer Chemotherapie werden den Patienten und Patientinnen eigene Stammzellen, die vorher entnommen wurden, übertragen. Sie sollen sich im Knochenmark vermehren, damit sich das Blutbild wieder erholt) und Immuntherapie mit einem monoklonalen Antikörper, also mit gentechnisch veränderten Proteinen. Die Therapie wird zudem psychologisch und familientherapeutisch begleitet.
Nebenwirkungen der Therapie
Eine Chemotherapie wirkt überall da gut, wo Zellen schnell wachsen. Das betrifft also auch gesunde Körperzellen, wie zum Beispiel Knochenmarkstammzellen. Nach einer Chemotherapie haben wir ein Zeitfenster von ein bis zwei Wochen, in dem das Knochenmark quasi streikt und keine roten und weißen Blutkörperchen und Blutplättchen produziert. Diese müssen dann ersetzt werden. Das birgt eine Infektionsgefahr mit möglichen schweren Infektionen. Dann gibt es den Haarausfall, der medizinisch kein Problem darstellt, aber natürlich kosmetisch beziehungsweise psychisch. Außerdem schädigt die Chemotherapie die Schleimhäute. Das heißt, der Mund ist betroffen und auch das Magen-Darm-System. Das sind alles die akuten Nebenwirkungen, aber es kann natürlich auch Spätfolgen geben. Beim Neuroblastom kennen wir sehr häufig Hörprobleme, genauer gesagt: den Verlust der Hörfähigkeit im Hochtonbereich. Viele Kinder müssen später ein Hörgerät tragen. Auch spätere Nieren- oder Leberprobleme treten bei einem Teil der Patientinnen und Patienten auf.
Rezidivhäufigkeit und neue Therapieansätze
Das ist das Tückische beim Hochrisiko-Neuroblastom: Selbst, wenn er einmal erfolgreich bekämpft ist, kehrt der Tumor nicht selten zurück. In dieser Rückfallsituation können wir noch einmal 20 bis 30 Prozent der Patienten und Patientinnen durch eine erneute passgenaue Therapie heilen. Eine Therapieoption, die in diesen schwierigen Fällen derzeit noch genauer untersucht wird, ist ein sogenannter ALK-Inhibitor, das sind Wirkstoffe, die das Enzym anaplastische Lymphomkinase, kurz ALK, hemmen. Allerdings tragen nur 15-20 Prozent der Betroffenen die entsprechende Genveränderung, sodass ALK-Inhibitoren für die Mehrheit der Patienten und Patientinnen nicht geeignet sind. Behandelt man zudem nur mit einem Medikament, entstehen sehr schnell Resistenzen dagegen. Da müssen wir künftig vermehrt Kombinationstherapien erforschen.
Der Zeitraum hat sich in den letzten Jahren verschoben. Früher traten die Rückfälle spätestens nach drei Jahren auf. Heute sind unsere Therapien besser und die spätesten Rückfälle liegen nunmehr bis zu sechs oder sieben Jahre nach der Ersterkrankung. Dazu muss man sagen: Je länger der krankheitsfreie Zeitraum dauert, desto unwahrscheinlicher wird ein Rückfall. Aber es ist wie immer in der Medizin - eine Garantie ist das nicht.
Ziele der weiteren Forschung
Unser Ziel ist es, beim Hochrisiko-Neuroblastom und bei rezidivierten (wiedergekehrten) Neuroblastomen die biologische Heterogenität (Verschiedenheit) aufzulösen und zu verstehen. Dazu gehen wir auf das Niveau einzelner Zellen runter. So können wir besser sehen, wie sich womöglich Rezidive, also das Wiederauftreten der Tumore, verhindern lassen oder wie sich einzelne entartete Zellen möglichst frühzeitig im Gewebe erkennen und bekämpfen lassen. Wir nutzen aber auch sogenannte liquid biopsis, also Blut-, Knochenmark- oder Urinproben der Patienten, um genau zu verfolgen, wie sie auf die Therapie ansprechen, und einen möglichen Rückfall so früh wie möglich zu entdecken. Dadurch könnte ein gezieltes Angreifen der Zellen mit molekularen Therapien künftig besser machbar werden. Im Moment bekämpfen wir immer noch den kompletten Tumor - ohne zu wissen, wie die Zellen charakterisiert sind, die überleben und sich dann ja im Körper verstecken.
Internationale Zusammenarbeit
In der Kinderonkologie ist das Teilen von Daten generell sehr ausgeprägt, wobei es international noch nicht um diese molekularen Datensätze geht. Das wird aber der nächste Schritt sein. Im Moment teilen wir transatlantisch die klinischen Daten aller Neuroblastom-Patienten und -Patientinnen, was mitunter wegen der unterschiedlichen Datenschutzrichtlinien nicht ganz einfach ist. Die US-amerikanischen Institutionen sind da sehr viel freier. In Europa ist der Datenschutz streng geregelt - dadurch sind wir bei solchen internationalen Ansätzen leider meist für alle der Hemmschuh.
Schilddrüsenkrebs und Horner-Syndrom
Ein Bericht eines Patienten, bei dem die Schilddrüse aufgrund von Krebsverdacht entfernt wurde, verdeutlicht, dass es bei solchen Eingriffen zu schweren Nebenwirkungen kommen kann. In diesem Fall traten eine einseitige Stimmbandlähmung und das Horner-Syndrom auf. Die Ärzte äußerten sich zuversichtlich, dass sich das Horner-Syndrom innerhalb weniger Tage zurückbilden würde, was jedoch nicht geschah. Der Patient muss nun abwarten und hoffen, dass sich das Problem von selbst löst oder einen Schönheitschirurgen konsultieren. Die Stimmbandlähmung erfordert zudem eine logopädische Behandlung, was die Integration in den Arbeitsalltag erschwert.