Künstliche Erregung von Nervenzellen: Methoden und Anwendungen

Die gezielte Beeinflussung der Aktivität von Nervenzellen, die sogenannte künstliche Erregung, ist ein zentrales Forschungsgebiet der Neurowissenschaften. Sie ermöglicht es, die Funktionsweise des Gehirns besser zu verstehen, neurologische Erkrankungen zu untersuchen und neue Therapieansätze zu entwickeln. Dieser Artikel beleuchtet verschiedene Methoden zur künstlichen Erregung von Nervenzellen, von etablierten Techniken bis hin zu vielversprechenden Innovationen.

Grundlagen der neuronalen Erregung

Nervenzellen, auch Neuronen genannt, kommunizieren über elektrische und chemische Signale miteinander. Diese Signale werden an den Synapsen übertragen, den Kontaktstellen zwischen den Nervenzellen. Die Synapsen spielen eine entscheidende Rolle bei der synaptischen Plastizität, einem Prozess, der für Lernen und Anpassung des Gehirns an seine Umwelt unerlässlich ist. Durch die Verstärkung oder Abschwächung von Signalen ermöglichen die Synapsen es den Neuronen, auf sich ändernde Einflüsse zu reagieren und sich anzupassen.

Die Fähigkeit des synaptischen Systems, dynamisch auf Reize zu reagieren und das Nervensystem im Gleichgewicht zu halten, wird in künstlichen neuronalen Netzwerken nachgeahmt. Diese Netzwerke finden Anwendung in der Medizin, beispielsweise bei der Erkennung von Krankheiten anhand von EEG- oder Tomographieuntersuchungen.

Transkranielle Magnetstimulation (TMS)

Die transkranielle Magnetstimulation (TMS) ist eine nicht-invasive Methode zur schmerzfreien Erregung von Gehirn-Nervenzellen. Sie wurde erstmals 1985 von Anthony Barker vorgestellt und beruht darauf, dass mittels eines Magnetfeldes die direkt unter dem Schädelknochen liegende Hirnrinde, der Kortex, stimuliert werden kann.

Funktionsweise

Ein Magnetpuls erzeugt einen schwachen elektrischen Stromfluss in der Hirnrinde, der eine Kaskade von Aktionspotentialen auslöst und die Nervenzellen stimuliert. Die TMS findet Anwendung in der Diagnostik, in der Grundlagenforschung und als potenzielles therapeutisches Instrument.

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Diagnostische Anwendungen

Ein einzelner Magnetpuls dient dazu, die Aktivierbarkeit von Nervenzellen in einem Kortexareal zu testen. So können Veränderungen bei Erkrankungen, nach Medikamenteneinnahme oder nach einer vorangegangenen künstlichen Stimulation des Gehirns beurteilt werden. Ein einzelner Magnetpuls kann auch dazu dienen, die Beteiligung eines bestimmten Kortexareals an einer sensorischen, motorischen oder kognitiven Aufgabe zu testen, da er kurzfristig dessen natürliche Aktivität stört und den Bereich vorübergehend "abschaltet".

Repetitive TMS (rTMS)

Seit Mitte der 1990er-Jahre wird die repetitive TMS (rTMS) genutzt, um die Aktivierbarkeit von Nervenzellen im Kortex des Menschen gezielt zu verändern. "Im Allgemeinen verringert sich die Aktivität der Zellen durch eine niederfrequente Stimulation um ein Hz, d.h. durch je einen Magnetpuls pro Sekunde. Bei höheren Frequenzen von fünf bis 50 Pulsen pro Sekunde steigt die Aktivität der Zellen", erklärt Prof. Funke.

Theta-Burst Stimulation (TBS)

Die Forscher beschäftigen sich vor allem mit speziellen Reizmuster wie der sog. Theta-Burst Stimulation (TBS). Dabei werden 50 Hz-Salven (Bursts) mit 5 Hz wiederholt. "Dieser Rhythmus lehnt sich an den natürlichen Theta-Rhythmus von vier bis sieben Hertz an, den man im EEG beobachten kann", so Funke. Die Wirkung hängt vor allem davon ab, ob solche Reizmuster kontinuierlich (cTBS, abschwächende Wirkung) oder mit Unterbrechungen (intermittierend, iTBS, verstärkende Wirkung) gegeben werden.

Wirkmechanismen der rTMS

Wie genau die Aktivität von Nervenzellen durch wiederholte Reizung verändert wird, ist weitgehend unbekannt. Man nimmt an, dass die Kontaktstellen (Synapsen) zwischen den Zellen durch die wiederholte Reizung verstärkt (synaptische Potenzierung) oder geschwächt werden (synaptische Depression), ein Vorgang, der auch beim Lernen eine wichtige Rolle spielt.

Einfluss auf hemmende Nervenzellen

Die Bochumer Forscher konnten jetzt erstmals zeigen, dass eine künstliche Kortexstimulation in Abhängigkeit des verwendeten Reizprotokolls die Aktivität bestimmter hemmender Nervenzellen gezielt verändert. Das Zusammenspiel erregender und hemmender Nervenzellen ist unbedingte Voraussetzung für das gesunde Funktionieren des Gehirns. Auf Hemmung spezialisierte Nervenzellen zeigen eine weitaus größere Formenvielfalt und Aktivitätsstruktur als ihre erregenden Partner. Unter anderem produzieren sie in ihrem Zellkörper unterschiedliche Funktionsproteine. Prof. Funke konzentrierte sich in seinen Studien auf die Untersuchung der Proteine Parvalbumin (PV), Calbindin-D28k (CB) und Calretinin (CR). Sie werden von verschiedenen hemmenden Zellen aktivitätsabhängig gebildet, so dass ihre Menge Aufschluss über die Aktivität der entsprechenden Nervenzellen gibt.

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Die Untersuchungen haben z.B. gezeigt, dass die aktivierend wirkende Stimulation mit Unterbrechungen (iTBS-Reizprotokoll) fast nur die PV-Bildung reduziert, während die Aktivität dämpfende kontinuierliche Stimulation (cTBS-Protokoll) oder eine ebenfalls dämpfende 1 Hz-Stimulation hauptsächlich die CB-Herstellung verringern. Die CR-Bildung veränderte sich durch keines der getesteten Reizprotokolle. Die Registrierung der elektrischen Aktivität von Nervenzellen bestätigte eine veränderte Hemmung der kortikalen Aktivität.

Auswirkungen auf das Lernen

In einer zweiten Studie konnte die Arbeitsgruppe von Prof. Funke zudem zeigen, dass Ratten schneller lernen, wenn sie vor jedem Training mit einem aktivierenden Reizprotokoll (iTBS) behandelt wurden, jedoch nicht, wenn das hemmende cTBS-Protokoll verwendet wurde. Es zeigte sich, dass die zunächst reduzierte Bildung des Proteins Parvalbumin (PV) durch die Lernprozedur wieder erhöht wurde, aber nur in den am Lernprozess beteiligten Hirnarealen. Bei Tieren, die nicht an der spezifischen Lernaufgabe beteiligt waren, blieb die PV-Herstellung nach der aktivierenden Stimulation reduziert. "Die iTBS-Behandlung reduziert also zunächst die Aktivität bestimmter hemmender Nervenzellen allgemein, so dass die nachfolgenden Lernaktivitäten leichter gespeichert werden können", folgert Prof. Funke. "Dieser Vorgang wird als ‚gating‘ bezeichnet."

Therapeutische Anwendung

Die repetitive TMS wird bereits versuchsweise mit begrenztem Erfolg zur Therapie von Funktionsstörungen des Gehirns eingesetzt, vor allem bei schweren Depressionen. Außerdem konnte gezeigt werden, dass gerade Funktionsstörungen der hemmenden Nervenzellen bei neuropsychiatrischen Erkrankungen wie z.B. der Schizophrenie eine wichtige Rolle spielen. "Es ist sicher noch zu früh, aus den Ergebnissen unserer Studie neue Formen der Behandlung von Funktionsstörungen des Gehirns abzuleiten, aber die Erkenntnisse liefern einen wichtigen Beitrag für eine in Zukunft vielleicht spezifischere Anwendung der TMS", hofft Prof.

Optogenetik

Die Optogenetik ist eine weitere Methode zur künstlichen Erregung von Nervenzellen. Dabei werden Nervenzellen mittels Gentechnik lichtempfindlich gemacht, so dass sie die Bestrahlung mit einem Laser in Erregung versetzt.

3-D-Hirnstimulation

Ein neues 3-D-Verfahren treibt die Hirnstimulation auf die Spitze: Es soll Forschern ermöglichen, dutzende oder gar tausende Neurone in der Großhirnrinde komplett fremdzusteuern. Ziel des Ganzen ist es, einem Versuchstier beispielsweise falsche Sinnesempfindungen einzupflanzen und zu messen, wie das Gehirn darauf reagiert. Eines Tages könnte die Technik auch dazu genutzt werden, den Trägern von Prothesen künstliche, aber sehr realistische Sinneseindrücke zu vermitteln. Noch befindet sich das Verfahren in der frühen Entwicklungsphase.

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Holografische Projektion

Das Team um Hillel Adesnik von der University of California in Berkeley griff dazu auf die Optogenetik zurück. Die Wissenschaftler nahmen sich nun einen Ausschnitt auf der Oberfläche des Kortex - der Großhirnrinde - vor, der einen halben Quadratmillimeter groß war und einen Zehntelmillimeter in die Tiefe reichte. Ein solcher Quader enthält 2000 bis 3000 Neurone. Um nun ausschließlich bestimmte Zellen in diesem dreidimensionalen Geflecht ansprechen zu können, entwickelte Adesniks Team einen holografischen Projektor, der das Laserlicht mit Hilfe von Flüssigkristallen so modifiziert, dass es nur an bestimmten Stellen, nämlich überall dort, wo sich anvisierte Neuronen befinden, die Zellen erregen kann.

Präzise Manipulation

Bislang gelingt es den Wissenschaftlern, 50 Hirnzellen auf einmal zu manipulieren, diese aber so schnell und präzise, dass das künstlich hervorgerufene Aktivitätsmuster den natürlichen entspricht. 300-mal pro Sekunde können sie 50 neue Zielneurone aktivieren. Gleichzeitig installierten sie ein herkömmliches Mikroskop, mit dem sich das Feuern der Hirnzellen erfassen lässt, so dass die Auswirkungen ihrer Stimulation beobachtet und später auch analysiert werden können. Zudem erlaubt es das Mikroskop, natürliche Erregungsmuster vorab zu identifizieren, um sie anschließend beispielsweise als Playback wieder in die Großhirnrinde einzuspielen.

Erste Tests an Mäusen

Bei ihren ersten Tests an Mäusen, über die sie jetzt im Journal »Nature Neuroscience« berichten, stellten die Forscher die grundsätzliche Funktionsfähigkeit der Technik unter Beweis. Allerdings zeigte sich im Verhalten der Versuchstiere keine Änderung durch die Stimulation - ob die Tiere diese Manipulationsversuche bemerkten, ist ungewiss. Künftig wollen die Wissenschaftler die Mäuse darauf trainieren, auf bestimmte Erregungsmuster zu reagieren, um so den Erfolg der Aktion anzuzeigen.

Nanoelektroden

Eine weitere vielversprechende Methode zur künstlichen Erregung von Nervenzellen ist der Einsatz von Nanoelektroden. Ein Team um Forschende des Max-Planck-Instituts für Intelligente Systeme in Stuttgart hat in Mäusen gezeigt, dass sich Nervenzellen im Gehirn über Nanoelektroden drahtlos stimulieren lassen.

Vorteile gegenüber herkömmlichen Elektroden

Bislang implantieren Ärztinnen und Ärzte Parkinsonpatienten zentimeterlange Elektroden für die tiefe Hirnstimulation. Das ist mit einer größeren neurochirurgischen Operation verbunden. Die Nanopartikel, die das Stuttgarter Team nun als Elektroden getestet hat, ließen sich dagegen bei einem vergleichsweise kleinen Eingriff in die entsprechenden Hirnregionen injizieren.

Magnetoelektrische Nanopartikel

Um Nervenzellen im Gehirn zu stimulieren, setzen sie auf magnetoelektrische Nanopartikel, die nur rund 50 Nanometer groß sind, also etwa 1000-mal kleiner als ein menschliches Haar. Die winzigen Teilchen bestehen aus zwei Metalloxiden und können ein magnetisches Signal in ein elektrisches Signal umwandeln.

Experimente an Mäusen

Neurobiologen und Neurochirurgen des Maastricht University Medical Center injizierten die Partikel gezielt in die Gehirne von Mäusen. Als sie die Mäuse anschließend einem Magnetfeld aussetzten, erzeugten die Partikel ein elektrisches Feld und stimulierten die umliegenden Neuronen.

Ergebnisse der Studie

"Die wichtigste Erkenntnis unserer Forschung ist, dass wir die Hirnaktivität ähnlich wie bei einem normalen DBS verändern können", sagt Kristen Kozielski, die bis vor kurzem am Max-Planck-Institut für Intelligente Systeme forschte und nun eine Gruppe am KIT leitet. "Ähnlich wie beim kabellosen Aufladen eines modernen Smartphones gibt es keine Kabel, die die Nanoelektroden mit dem Impulsgeber verbinden."

Für die Tests der Technik injizierten Ali Jahanshahi und sein Team am medizinischen Zentrum der Universität Maastricht die Partikel in die subthalamische Hirnregion von Mäusen ein. Diese Region spielt bei der Bewegungskontrolle von Säugetieren eine Schlüsselrolle und ist daher ein Ziel für die tiefe Hirnstimulation bei Parkinsonerkrankten.

Auswirkungen auf das Verhalten

Wie sich die Stimulation der Nervenzellen über die Nanoelektroden auf das Verhalten der Mäuse auswirkt, untersuchten die Forschenden in verschiedenen Verhaltenstests. So bewerteten sie das Laufverhalten der Mäuse in einem automatisierten Testaufbau namens 'CatWalk', während sie die Tiere einem Magnetfeld aussetzten. Auf diesem berührungsempfindlichen Laufsteg werden die Tiere mit einem computergestützten Kamera-Tracking-System beobachtet. Dabei zeigte sich, dass die Mäuse im Magnetfeld signifikant schneller wurden. "Ihre Gliedmaßen bewegten sie häufiger, die Schrittlänge wurde größer, während andere Bewegungsparameter wie das Gleichgewicht nicht beeinträchtigt wurden", sagt Ali Jahanshahi weiter.

Weitere Forschung

In dieser ersten Studie verwendeten die Forschenden gesunde Mäusen, um die Sicherheit und Funktionalität der Nanopartikel zu bewerten. Ob sich durch die Nervenstimulation über Nanoelektroden tatsächlich die Krankheitssymptome lindern lassen, wird das Team nun an parkinsonerkrankten Mäusen untersuchen. Ehe die Nanotherapie in klinischen Studien erprobt wird, müssen die Forschenden auch noch weitere Daten zur Toxizität und zur Stabilität der Nanopartikel sammeln. "Über die Dauer unserer Untersuchungen reagierte das Nervengewebe ähnlich wie auf die herkömmlichen Elektroden", sagt Kristen Kozielski. Während der maximalen Untersuchungsdauer von sieben Wochen, bewegten sich die Nanopartikel zudem nicht von der Injektionsstelle fort und wurden auch nicht abgebaut.

Weitere Methoden und Forschungsansätze

Neben den genannten Methoden gibt es eine Vielzahl weiterer Forschungsansätze zur künstlichen Erregung von Nervenzellen. Dazu gehören:

• Tiefe Hirnstimulation (DBS): Hier werden Elektroden in bestimmte Hirnareale implantiert, um Bewegungsstörungen wie Morbus Parkinson, Tremor oder Dystonien, chronische Epilepsie sowie therapieresistente psychiatrische Erkrankungen zu behandeln.
• Vagusnervstimulation (VNS): Die Vagusnervstimulation ist ein neurostimulatives Verfahren zur Behandlung bestimmter chronischer Erkrankungen (z.B. Epilepsie und therapieresistente Depressionen), bei denen Medikamente nicht oder nicht ausreichend helfen.
• EASEE-Therapie: Ein gering invasives Neurostimulationsverfahren zur Behandlung der fokalen Epilepsie, bei der die Elektroden unter der Kopfhaut platziert werden.
• Rückenmarkstimulation (SCS): Ein minimalinvasives Verfahren zur Schmerzbehandlung bei der über im Bereich des Rückenmarks implantierte Elektroden elektrische Impulse abgegeben werden.
• Hinterwurzelganglionstimulation (DRGS): Hier werden die Elektroden direkt am Spinalganglion in der Nähe der Nervenwurzeln implantiert, die für die Schmerzleitung in einem bestimmten Bereich verantwortlich sind.
• Periphere Nervenstimulation (PNS) und Nervenfeldstimulation (PNFS): Elektroden werden an peripheren Nerven oder subkutan platziert, um chronische, lokal begrenzte Schmerzen zu behandeln.
• Okzipitalnervstimulation (ONS): Bei ONS wird der Okzipitalnerv durch implantierte Elektroden stimuliert, was insbesondere bei chronischen Kopfschmerzerkrankungen zu einer erheblichen Linderung der Beschwerden führen kann.
• Barostimulation (BAT): Ein fortschrittliches Verfahren, bei dem über eine auf der Halschlagader implantierte Elektrode elektrische Impulse an die Barorezeptoren abgegeben werden, um den Blutdruck zu senken und die Herzfunktion zu verbessern.
• Hypoglossusnerv-Stimulation (HGNS/HNS): Ein Therapieverfahren zur Behandlung des Verschlusses der oberen Atemwege, bei dem ein kleines implantierbares System eingesetzt wird, das im Schlaf den Zungennerv (Nervus hypoglossus) stimuliert.
• Transvenöse-Phrenikus-Nerv-Stimulation (TPNS): Bei dieser Therapie wird der Zwerchfellnerv (Phrenikusnerv) gezielt stimuliert, um die Atmung während des Schlafes zu unterstützen.
• Sakrale Nervenstimulation (SNS): Ein Verfahren, bei dem Elektroden minimalinvasiv im Bereich der sakralen Nervenwurzel platziert werden, um die Funktion der Beckenorgane zu beeinflussen.
• Transkutane elektrische Nervenstimulation (TENS): Eine nicht-invasive Methode zur Behandlung von Schmerzen, insbesondere bei muskuloskelettalen Beschwerden.
• Transkranielle Pulsstimulation (TPS): Eine nicht-invasive Methode mit Schallpulsen, insbesondere zur Behandlung der Alzheimer-Demenz.
• Transkorneale Elektrostimulation (TES): Hier wird die Augenoberfläche mit schwachen elektrischen Pulsen stimuliert, um neuroprotektive Signalwege in der Netzhaut zu aktivieren.

Bedeutung für die Forschung und Therapie

Die künstliche Erregung von Nervenzellen ist ein vielversprechendes Forschungsgebiet mit großem Potenzial für die Entwicklung neuer Therapien für neurologische Erkrankungen. Die verschiedenen Methoden ermöglichen es, die Funktionsweise des Gehirns besser zu verstehen und gezielt in neuronale Prozesse einzugreifen.

Neuromodulation und Neurostimulation

Neuromodulation und Neurostimulation umfassen verschiedene Verfahren, die gezielt die Aktivität des Nervensystems beeinflussen, um die Erregungsleitung in Nervenbahnen zu modulieren und so Symptome zu lindern oder Funktionen zu verbessern. Neuromodulation ist der Oberbegriff für alle Methoden, Verfahren und Technologien, die das Nervensystem beeinflussen. Der Begriff Neurostimulation umfasst alle elektrischen Verfahren zur Beeinflussung des Nervensystems.

Anwendungen in der Medizin

Die künstliche Erregung von Nervenzellen findet bereits in verschiedenen Bereichen der Medizin Anwendung:

• Bewegungsstörungen: Tiefe Hirnstimulation (DBS) bei Morbus Parkinson, Tremor oder Dystonien.
• Epilepsie: Vagusnervstimulation (VNS) und EASEE-Therapie.
• Schmerzbehandlung: Rückenmarkstimulation (SCS), Hinterwurzelganglionstimulation (DRGS), Periphere Nervenstimulation (PNS) und Okzipitalnervstimulation (ONS).
• Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Barostimulation (BAT) bei therapieresistenter Hypertonie oder Herzinsuffizienz.
• Atemwegserkrankungen: Hypoglossusnerv-Stimulation (HGNS/HNS) bei obstruktiver Schlafapnoe und Transvenöse-Phrenikus-Nerv-Stimulation (TPNS) bei zentraler Schlafapnoe.
• Inkontinenz: Sakrale Nervenstimulation (SNS) bei therapierefraktärer Harn- und Stuhlinkontinenz.
• Psychische Erkrankungen: Transkranielle Magnetstimulation (rTMS) zur Behandlung von Depressionen und Zwangsstörungen.
• Neurodegenerative Erkrankungen: Transkranielle Pulsstimulation (TPS) zur Behandlung der Alzheimer-Demenz.

Zukunftsperspektiven

Die Entwicklung neuer Methoden zur künstlichen Erregung von Nervenzellen schreitet rasant voran. Zukünftig könnten minimal-invasive Verfahren mit Nanotechnologie und Optogenetik eine noch präzisere und schonendere Stimulation ermöglichen. Die Kombination von Hirnstimulation mit anderen Therapien wie Physiotherapie und Ergotherapie könnte die Rehabilitation nach Schlaganfall und anderen neurologischen Erkrankungen verbessern.

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