Die Parkinson-Krankheit ist eine fortschreitende neurologische Erkrankung, die durch den Verlust von Dopamin-produzierenden Zellen im Gehirn gekennzeichnet ist. Dies führt zu einer Reihe von motorischen Symptomen wie Zittern, Muskelsteifheit, verlangsamter Bewegung und Gleichgewichtsstörungen. Die Behandlung der Parkinson-Krankheit zielt darauf ab, die Symptome zu lindern und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern. Eine der wirksamsten und am häufigsten verwendeten Behandlungen ist die Levodopa-Therapie.
Einführung in L-Dopa
Levodopa (L-Dopa) ist eine Vorstufe des Neurotransmitters Dopamin. Dopamin selbst kann nicht direkt zur Behandlung der Parkinson-Krankheit eingesetzt werden, da es die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden kann. L-Dopa hingegen kann die Blut-Hirn-Schranke passieren und wird im Gehirn in Dopamin umgewandelt, wodurch der Dopaminmangel ausgeglichen und die Symptome der Parkinson-Krankheit gelindert werden.
Wirkungsweise von Levodopa
L-Dopa wirkt, indem es als Vorstufe von Dopamin die Dopaminkonzentration im Gehirn erhöht. Dopamin ist ein wichtiger Botenstoff, der für die Signalübertragung zwischen Nervenzellen verantwortlich ist, insbesondere solchen, die an der Steuerung der Bewegung beteiligt sind. Bei der Parkinson-Krankheit sterben Dopamin-produzierende Nervenzellen in der Substantia nigra ab, was zu einem Dopaminmangel führt. Durch die Einnahme von L-Dopa wird dieser Mangel ausgeglichen, wodurch die Beweglichkeit und Steifigkeit der Patienten verbessert werden.
Kombination mit Decarboxylase-Hemmern
L-Dopa wird in der Regel in Kombination mit einem Decarboxylase-Hemmer wie Carbidopa oder Benserazid verabreicht. Diese Substanzen verhindern, dass L-Dopa außerhalb des Gehirns in Dopamin umgewandelt wird. Dies ist wichtig, da Dopamin außerhalb des Gehirns zu unerwünschten Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Herz-Kreislauf-Problemen führen kann. Decarboxylase-Hemmer können die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden, sodass L-Dopa im Gehirn weiterhin in Dopamin umgewandelt werden kann.
Pharmakokinetik von Levodopa
Nach der Einnahme wird L-Dopa im oberen Abschnitt des Dünndarms ins Blut aufgenommen. Bei nüchterner Einnahme werden die höchsten Blutspiegel nach etwa einer Stunde erreicht. Über den Blutstrom gelangt L-Dopa ins Gehirn, wo es in Dopamin umgewandelt wird und an dessen Rezeptoren wirken kann. Anschließend wird es wie natürliches Dopamin abgebaut. Die Halbwertszeit von L-Dopa beträgt etwa eineinhalb Stunden, weshalb der Wirkstoff über den Tag verteilt eingenommen werden muss.
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Anwendungsgebiete von Levodopa
L-Dopa wird hauptsächlich zur Behandlung der Parkinson-Krankheit eingesetzt. Es kann auch zur Behandlung von Parkinson-Symptomen eingesetzt werden, die durch andere Ursachen wie Vergiftungen, Hirnentzündungen oder Arteriosklerose verursacht werden. Darüber hinaus wird L-Dopa zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms (RLS) eingesetzt, wobei zuvor ein Eisenmangel oder andere Auslöser ausgeschlossen werden müssen. In seltenen Fällen wird L-Dopa auch zur Behandlung des Segawa-Syndroms eingesetzt, einer sehr seltenen Erbkrankheit, die den ganzen Körper betreffende Bewegungsstörungen verursacht.
Dosierung und Anwendung von Levodopa
Die Dosierung von L-Dopa wird individuell an die Bedürfnisse des Patienten angepasst. Die Behandlung beginnt in der Regel mit einer niedrigen Dosis, die langsam gesteigert wird, um das Ausmaß der Nebenwirkungen gering zu halten und einen möglichen Behandlungserfolg nicht zu gefährden. Die Tabletten werden in der Regel mindestens 30 Minuten vor oder eine Stunde nach einer Mahlzeit eingenommen, um die Aufnahme des Wirkstoffs nicht zu beeinträchtigen. Die gleichzeitige Einnahme mit proteinreichen Mahlzeiten oder Eisenpräparaten sollte vermieden werden.
Nebenwirkungen von Levodopa
Die Einnahme von Levodopa kann eine Reihe von Nebenwirkungen verursachen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören:
- Appetitlosigkeit
- Schlafstörungen
- Depressionen
- Übelkeit
- Erbrechen
- Durchfall
- Veränderung der Leberenzymwerte
- Herz-Kreislauf-Störungen
- Schwindel
Nach längerer Behandlungsdauer kann es zu sogenannten "ON-OFF-Phänomenen" kommen, bei denen die durch Levodopa bewirkte Beweglichkeit des Patienten sich rasch zur Unbeweglichkeit wandelt. Diese Phänomene treten üblicherweise nach rund fünf Jahren Levodopa-Therapie auf und sind höchstwahrscheinlich auf ein Fortschreiten der Erkrankung zurückzuführen. Darüber hinaus können Dyskinesien (unwillkürliche Bewegungen) und Dystonien (anhaltende Muskelkontraktionen) auftreten.
Gegenanzeigen und Wechselwirkungen
L-Dopa darf nicht eingenommen werden bei:
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- noch nicht abgeschlossener Skelettentwicklung
- schwerer endokriner Funktionsstörung (wie Schilddrüsenüberfunktion oder Cushing-Syndrom)
- schwerer Stoffwechsel-, Leber- oder Knochenmarkserkrankungen
- schweren Nierenerkrankungen
- schweren Herzerkrankungen
- Psychosen oder Schizophrenie
- Engwinkelglaukom
Die Einnahme von L-Dopa mit weiteren Wirkstoffen kann zu Wechselwirkungen führen, die die Wirksamkeit der Behandlung beeinflussen. Beispielsweise können Antipsychotika (Neuroleptika) die Wirkung von L-Dopa abschwächen. Bestimmte Mittel gegen Depressionen (MAO-Hemmer) können zu lebensbedrohlichen Bluthochdruck-Krisen führen. Auch kreislaufstimulierende Wirkstoffe können das Herz-Kreislaufsystem überlasten. Die Therapie sollte deshalb engmaschig ärztlich überwacht werden. Da L-Dopa im Darm wie Aminosäuren aufgenommen wird, kann die gleichzeitige Einnahme einer proteinreichen Mahlzeit die Wirkstoff-Aufnahme behindern.
Strategien zur Optimierung der L-Dopa-Therapie
Um die L-Dopa-Therapie zu optimieren und Nebenwirkungen zu minimieren, können verschiedene Strategien angewendet werden:
- Individuelle Dosierung: Die Dosierung von L-Dopa sollte individuell an die Bedürfnisse des Patienten angepasst werden.
- Fraktionierte Gabe: Die Tagesdosis sollte auf mehrere kleine Einzeldosen verteilt werden, um gleichmäßigere Dopaminspiegel im Gehirn zu erreichen.
- Kombinationstherapie: L-Dopa kann mit anderen Parkinson-Medikamenten wie Dopaminagonisten, MAO-B-Hemmern oder COMT-Hemmern kombiniert werden, um die Wirkung zu verstärken und die Dosis von L-Dopa zu reduzieren.
- Retardierte Präparate: Retardierte L-Dopa-Präparate setzen den Wirkstoff langsam frei und können helfen, Wirkungsschwankungen zu reduzieren.
- Mikrotabletten: L-Dopa-Mikrotabletten ermöglichen eine feinere Dosierung und können die Wirkungseintrittszeit verkürzen.
- Pumpensysteme: Bei fortgeschrittenen Parkinson-Patienten können L-Dopa-Pumpensysteme eingesetzt werden, um eine kontinuierliche Dopaminzufuhr zu gewährleisten.
- Ernährung: Eine ausgewogene Ernährung mit wenig Eiweiß kann die Aufnahme von L-Dopa verbessern.
- Regelmäßige Überwachung: Die Patienten sollten regelmäßig von einem Arzt überwacht werden, um die Therapie anzupassen und Nebenwirkungen zu behandeln.
L-Dopa-Mikrotabletten für eine individuellere Dosierung
Die Resorption von L-Dopa erfolgt im Dünndarm. Da bei der Parkinson-Erkrankung die Magenmotilität verlangsamt ist, ist auch die Resorption von oral-festen Arzneimitteln verzögert und gestört. Durch Auflösen bzw. Gabe als wässrige Suspension verbleibt die Substanz nur kurz im Magen, wird deshalb schneller resorbiert und eventuell geringer metabolisiert. Bei Patienten mit schlecht steuerbarer On-Zeit kann das Auflösen von L-Dopa in Wasser die Wirkung beschleunigen. Interessant in diesem Zusammenhang ist, dass L-Dopa mit Benserazid etwas schneller anflutet und höhere Plasmaspitzenkonzentrationen erzielt, weshalb Patienten bei dieser Form über eine schnellere Wirkung, aber auch eine etwas kürzere Wirkdauer berichten.
Treten motorische Spätkomplikationen auf, wird die L-Dopa-Gabe weiter fraktioniert und die Einzeldosis reduziert. Die verkürzten Dosisintervalle dienen dazu, den Plasmaspiegelschwankungen infolge der kurzen Halbwertszeit von L-Dopa von unter zwei Stunden zu begegnen. Ideal wäre die kontinuierliche Gabe, sodass die Dosis titriert werden kann. Hierfür werden aktuell auch schon Systeme entwickelt, die bedauerlicherweise aber entweder noch nicht verfügbar sind oder den erwarteten Erfolg in klinischen Studien nicht zeigen konnten.
Die am Markt befindlichen L-Dopa-Tabletten lassen sich nur begrenzt teilen. Etliche Anbieter bieten nur ganze oder Tabletten zum Halbieren an, häufig findet sich keine adäquate Teilungskerbe, sondern nur eine Schmuckkerbe, die keine genaue Teilung erlaubt. Nur wenige Anbieter erlauben eine 25-mg-Gabe. Durch den Austausch wirkstoffgleicher Arzneimittel in der Apotheke infolge der Rabattverträge ist aber nicht gewährleistet, dass der Patient diese Tabletten erhält (sofern bei der Verordnung nicht von der Aut-idem-Regelung Gebrauch gemacht wird). Außerdem sind bei Generika Abweichungen der Bioverfügbarkeit von 80 bis 125 % erlaubt. Die geteilten Tabletten weisen aber, selbst unter der Berücksichtigung der Teilbarkeit, Abweichungen bis zu 20 % in beide Richtungen auf, da die Teilung nicht genau die Hälfte oder ein Viertel darstellt (nach Information der Schwedischen Arzneimittelbehörde 2018), was die Dosierungsunsicherheit nochmals erhöht.
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Bei Patienten mit Wirkfluktuationen und Dyskinesien sind 25-mg-Schritte häufig nicht zufriedenstellend, sodass man Zwischenschritte bräuchte, beispielsweise für Dosen von 60 oder 90 mg. Diese Möglichkeit wird nun mit den rasch zerfallenden 5-mg/1,25-mg-Mikrotabletten zur Verfügung stehen, die eine Abstufung der L-Dopa-Dosis in 5-mg-Schritten erlauben.
Diese Applikationsform eignet sich für Patienten, bei denen eine Feintitration von L-Dopa nötig ist:
- in der frühen Phase, bei Neigung zu Unverträglichkeit unter üblichen Dosierungen,
- zum frühen und schnellen Finden der optimalen individuellen und zeitgenauen Dosis
- bei Patienten mit motorischen Komplikationen, sowohl Wearing-off als auch Dyskinesien
- und wenn eine invasive Therapie nicht geeignet ist
In Einzelfällen kann wahrscheinlich auch die Notwendigkeit einer intrajejunalen L-Dopa-Applikation verzögert oder verhindert werden.
Suades® und MyFID®
Neu verfügbar sind L-Dopa-Mikrotabletten zur Herstellung einer Suspension unter dem Handelsnamen Suades®. Die Zulassung wurde für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit idiopathischer Parkinson-Krankheit und somit ohne Beschränkung erteilt. In einer Kassette befinden sich 750 weiße, kugelförmige Tabletten à 5 mg/1,25 mg Levodopa/Carbidopa mit einem Durchmesser von etwa 3 mm. Es handelt sich hierbei um das übliche Verhältnis Levodopa zu Decarboxylasehemmer von 4 : 1. Die Mikrotabletten können nur in Kombination mit dem Therapiegerät MyFID® verwendet werden, das die individualisierte Dosis auf der Basis einer Anzahl von Mikrotabletten feindosiert abgibt. Die Mikrotabletten sollten in einem halben Glas Wasser aufgelöst werden. Als grobe Maßregel gilt 100 ml Wasser pro 100 mg Levodopa/Carbidopa. In Wasser verrührt, bildet sich innerhalb von 30 Sekunden eine weißliche, geschmacksneutrale Suspension. Die Einnahme sollte unmittelbar nach der Auflösung erfolgen. Das elektronische Therapiegerät verfügt über eine Erinnerungsfunktion zur Erleichterung der Dosier-Compliance. Das Therapiegerät ist außerdem mit einem System zur Aufzeichnung der Dosis und zur Symptombewertung ausgestattet, über das die Daten an den behandelnden Arzt übertragen werden können. Bei täglichen Gesamtdosen von 300 bis 400 mg Levodopa reicht eine Kassette rund eineinhalb Wochen. Wenn die Kassette leer ist, kann sie einfach vom Patienten ausgetauscht werden. Selbstverständlich können die löslichen Mikrotabletten auch mit herkömmlichen Tabletten kombiniert werden.
Verschiedene Studien haben bestätigt, dass die 5-mg/1,25-mg-Mikrotablette in der Wirksamkeit den üblichen Levodopa-Formulierungen vergleichbar ist, wie auch nicht anders zu erwarten war. Die Wirkung tritt jedoch schneller und verlässlicher ein.
Bei einer offenen Switch-Studie konnte durch die Feintitrierung eine bessere und gleichmäßigere Wirkung sowie ein positiver Effekt auf die Lebensqualität erzielt werden. Die Besserung betraf vor allem die Scores der PDQ-8 (Lebensqualität; um 6,7 Punkte), der MDS-UPDRS-III (motorische Beeinträchtigung; um 4,6 Punkte) und der MADRS-S (Depression; um 3,5 Punkte). In der Studie wurden die Gesamtdosis und Zahl der Einnahmezeitpunkte etwas erhöht (Dosis +15 %; Einnahmezeitpunkte +1). Durch die integrierte Erinnerungsfunktion des Geräts war die Therapieadhärenz sehr hoch.
Die LEAP-Studie: Langzeitwirkungen von L-Dopa
Die LEAP-Studie (Delayed-start Trial Levodopa in Early Parkinson’s Disease) untersuchte, ob eine frühzeitige Behandlung mit Levodopa eine vorteilhafte krankheitsmodifizierende Wirkung auf Parkinson-Symptome und die funktionelle Gesundheit hat. In dieser randomisierten, plazebokontrollierten, multizentrischen Doppelblindstudie wurden 445 Patienten mit Parkinson im Frühstadium eingeschlossen, deren Krankheitsschweregrad die Einleitung einer Medikation noch nicht zwingend erforderlich machte. Sie wurden randomisiert auf eine 40-wöchige Behandlung mit Levodopa/Carbidopa 100/25 mg dreimal täglich oder auf eine 40-wöchige Plazebo-Therapie. In den Wochen 40-80 erhielten dann alle Patienten Levodopa/Carbidopa 100/25 mg TID.
Im Ergebnis zeigte sich nach fast zwei Jahren zwischen beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied im Krankheitsschweregrad. Es traten keine vermehrten Dyskinesien oder motorischen Einschränkungen auf. Die Frühstartergruppe war leicht im Vorteil, was die Wirkung von Levodopa auf die Symptome der Krankheit betrifft. Die LEAP-Studie hat Zweifel ausgeräumt und gezeigt, dass eine bewährte Therapie langfristig sicher ist.