Die Legionärskrankheit, eine schwere Form der Lungenentzündung, wird durch Bakterien der Gattung Legionella verursacht. Obwohl primär die Atemwege betroffen sind, können in einigen Fällen auch neurologische Komplikationen auftreten. Dieser Artikel beleuchtet die potenziellen neurologischen Auswirkungen der Legionärskrankheit und diskutiert weitere Ursachen und Mechanismen neurologischer Komplikationen im Zusammenhang mit bakteriellen Infektionen, insbesondere der Meningitis.
Spike-Protein und langfristige neurologische Effekte von COVID-19
Es ist wichtig zu erwähnen, dass neurologische Symptome nicht nur im Zusammenhang mit der Legionärskrankheit auftreten können. Aktuelle Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass das Spike-Protein des SARS-CoV-2-Virus nach einer Infektion im Gehirn verbleiben und chronische Entzündungen des zentralen Nervensystems verursachen kann, was zu anhaltenden Symptomen im Rahmen von Long COVID führt. Forschende von Helmholtz Munich und der Ludwig-Maximilians-Universität München konnten mittels einer KI-gestützten Bildgebungstechnik bisher nicht feststellbare Ablagerungen des Spike-Proteins in Gewebeproben von Menschen und Mäusen nachweisen. Sie fanden signifikant erhöhte Konzentrationen des Spike-Proteins im Knochenmark des Schädels und in den Hirnhäuten, sogar noch Jahre nach der Infektion. Diese Ansammlungen könnten zu den langfristigen Auswirkungen von COVID-19 auf das Nervensystem und Long COVID beitragen. Interessanterweise konnte der mRNA-basierte Corona-Impfstoff von BioNTech/Pfizer die Anreicherung des Spike-Proteins im Gehirn deutlich reduzieren. Angesichts der Tatsache, dass sich schätzungsweise 50 bis 60 Prozent der Weltbevölkerung mit COVID-19 infiziert haben und davon 5 bis 10 Prozent Long COVID entwickeln, was etwa 400 Millionen Menschen entspricht, sind diese Forschungsergebnisse von großer Bedeutung für die Entwicklung neuer Diagnose- und Behandlungsmöglichkeiten.
Bakterielle Meningitis: Ursachen, Pathogenese und neurologische Komplikationen
Ein wichtiger Aspekt neurologischer Komplikationen im Zusammenhang mit bakteriellen Infektionen ist die bakterielle Meningitis, eine Entzündung der Hirnhäute.
Epidemiologie und Risikofaktoren
Die Inzidenz der bakteriellen Meningitis variiert je nach Alter, Ethnizität, geografischer Lage und Erreger. Bis 1985 war die höchste Inzidenz im Säuglings- und Kleinkindesalter zu verzeichnen. Nach Einführung der Konjugatimpfungen gegen Haemophilus influenzae Typ b oder Pneumokokken wurden Meningokokken zum häufigsten Erreger der bakteriellen Meningitis im Kindesalter in weiten Teilen der Welt und in Deutschland. In Deutschland und der Schweiz erkranken gegenwärtig weniger als 5 Kinder im Alter von 0-5 Jahren pro Jahr an einer Haemophilus-Typ-b-Meningitis, wobei hierbei nicht oder inkomplett geimpfte Kinder betroffen sind. Die Letalität beträgt rund 3 %. Andere (außer Typ b) bekapselte Haemophilus-influenzae-Serotypen sind selten Ursache einer bakteriellen Meningitis, wobei Serotyp F führend ist. Unbekapselte, nicht typisierbare Haemophilus influenzae nehmen als Meningitiserreger zu, insbesondere bei älteren Erwachsenen, aber auch bei Kindern. Nur die bekapselten Neisseria-meningitidis-Stämme sind humanpathogen. Einzig Meningokokkenstämme können Epidemien hervorrufen. In Deutschland und der Schweiz werden die meisten Meningitis-Fälle in der kalten Jahreszeit und durch die Serogruppen B und C und seltener durch die Gruppen W und Y ausgelöst. Die Urbevölkerung Amerikas und Afroamerikaner sind etwas häufiger betroffen als andere ethnische Gruppen. Im Meningitisgürtel Afrikas (Subsahara) ist die Inzidenz der Meningitis durch Haemophilus influenzae und Pneumokokken bei kleinen Kindern sowie durch Meningokokken der Gruppe A für alle Altersgruppen erhöht. Gruppe-B- und -C-Meningokokken kommen vor allem in Europa und Nordamerika vor. Die Infektion wird durch Nasopharyngealsekret (Tröpfcheninfektion) von Mensch zu Mensch übertragen.
Weitere begünstigende Faktoren für eine bakterielle Meningitis sind:
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- Alter: Säuglinge und Kleinkinder sind besonders gefährdet.
- Geschwächtes Immunsystem: Immundefekte erhöhen das Risiko.
- Bestimmte Vorerkrankungen: Z.B. chronische Atemwegserkrankungen.
- Sozioökonomische Faktoren: Enge Wohnverhältnisse und mangelnde Hygiene.
Pathogenese
Die bakterielle Meningitis entsteht überwiegend hämatogen nach Aussaat des Erregers aus entfernten Stellen des Organismus mit bakterieller Besiedelung oder Infektion. Daher können bei Diagnose der Meningitis oft Bakteriämie oder Septikämie festgestellt werden. Der häufigste Ausgangspunkt einer Aussaat ist die kolonisierte Schleimhaut der Nasopharynx. Eine lokale Virusinfektion kann die Aussaat begünstigen. Eine hämatogen verursachte Meningitis kann auch aufgrund septischer Embolien bei Endokarditis, Pneumonie oder Thrombophlebitis auftreten.
Die beim normalen Wirt üblicherweise eine Meningitis auslösenden Bakterien sind bekapselt und somit gegenüber Opsonisation und Phagozytose gut geschützt. Die Bakterien gelangen aus dem Blutkreislauf über die Blut-Liquor-Schranke (Epithel des Plexus choreoideus) und Blut-Hirn-Schranke (mikrovaskuläres Epithel) in den Liquor cerebrospinalis und zirkulieren im extrazerebralen Liquor- und im Subarachnoidalraum. Hier vermehren sie sich aufgrund geringer lokaler Konzentrationen an Komplement und spezifischer Antikörper rasch. Bakterielle Zellwandbestandteile lösen lokale Ausschüttung von Entzündungsmediatoren (Interleukin[IL]-1β, Tumor-Nekrose-Faktor[TNF]-α, IL-6, IL-10 sowie Chemokine) und damit eine Entzündung im Subarachnoidalraum aus. Platelet activating factor (PAF) führt zur Thrombozytenaggregation und Thrombose, durch chemotaktische Wirkung zur Infiltration von Granulozyten und durch Erhöhung der Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke zu Hirnödem. Die Gefäßpermeabilität wird zusätzlich gesteigert durch NO, das auf Endothelzellen toxisch wirkt und durch Vasodilatation den zerebralen Blutfluss verändert. Das Kapillarendothel wird zudem durch Zytokine, freie Sauerstoffradikale, bakterielle Zellwandbestandteile, Proteasen und mehrfach ungesättigte Fettsäuren aus Leukozyten geschädigt. Ischämie und toxische Effekte von Entzündungsmediatoren schädigen angrenzendes Hirngewebe. Pleozytose und erhöhte Proteinkonzentration im Liquor sind Folgen der vermehrt durchlässigen Blut-Hirn-Schranke und des geschädigten Epithels des Plexus choreoideus (Blut-Liquor-Schranke).
Ein zweiter, seltenerer Infektionsweg ist die Invasion der Bakterien per continuitatem aus einem benachbarten kontagiösen Fokus (z. B. bei Paranasalsinusitis, Otitis media, Mastoiditis, orbitaler Zellulitis, Osteomyelitis des Schädels oder der Wirbelsäule, Meningomyelozelen oder bei offenem Schädel-Hirn-Trauma). Dazu gehören auch die besonders tückischen, weil oft schwerlich erkennbaren Infektionen des Subarachnoidalraums über einen okzipitalen oder lumbalen Dermalsinus oder über eine posttraumatische Liquorfistel an der Rhinobasis oder in der Paukenhöhle.
Klinische Manifestation
Unabhängig vom Erreger können Symptomatik und Verlauf unterschiedlich ausgeprägt sein. Bei der rasch progredienten Form treten häufiger zerebrale Krampfanfälle und schwere Bewusstseinstrübung auf als bei der langsamer progredienten. Es lassen sich nichtspezifische von spezifischen Zeichen sowie Zeichen der intrakraniellen Drucksteigerung unterscheiden: Die nichtspezifischen, mit einer systemischen Infektion zusammenhängenden Zeichen beinhalten Fieber, Nahrungsverweigerung sowie verschiedene Hautveränderungen (erythematöses, makulöses Exanthem, Petechien, Purpura). Die spezifischen, durch eine meningeale Entzündung bedingten Zeichen sind Kopfschmerzen, Nackensteifigkeit sowie Kernig- und Brudzinski-Zeichen. Bei Kindern jünger als 12-18 Monate sind diese Zeichen oft nicht vorhanden. Ausdruck der intrakraniellen Drucksteigerung sind Kopfschmerzen, Erbrechen und vorgewölbte Fontanelle. Die Entwicklung eines Papillenödems ist ungewöhnlich; andere Ursachen müssen dann postuliert werden (Hirnabszess, subdurales Empyem, Sinusvenenthrombose).
Neurologische Komplikationen der Meningitis
Fokale neurologische Zeichen treten bei 10-20 % der Kinder auf und sind bei Pneumokokken - wegen der ausgeprägten Entzündungsreaktion - überdurchschnittlich häufig (>30 %). Ursache sind oft thrombotische Gefäßverschlüsse, Ischämie oder durch fokale Entzündung bedingte Hirnnervenschädigung. Krampfanfälle werden bei 20-30 % der Kinder beobachtet und treten aufgrund von Entzündung oder Infarzierung benachbarten Hirngewebes oder Elektrolytentgleisungen vor allem bei raschem Krankheitsverlauf auf. Sie sind während der akuten Phase nicht ungewöhnlich und betreffen das ZNS selbst und andere Organe. Neurologische Komplikationen umfassen Krampfanfälle, Hirndrucksteigerung, Hirnnervenausfälle, Herniation von Hirn oder Kleinhirn, Myelitis, Ataxie, Sinusvenenthrombose und Subduraleffusion. Letztere tritt in 10-30 % der Meningitisfälle auf, manifestiert aber nur in 1/10 dieser Fälle Symptome wie vorgewölbte Fontanelle, Diastase der Suturen, Zunahme des Kopfumfangs und Erbrechen, Krampfanfall oder Fieber. Bei mehr als 50 % der Patienten mit bakterieller Meningitis tritt eine inadäquate ADH-Sekretion mit nachfolgender Hyponatriämie und erniedrigter Serumosmolarität auf, was zu Hirnödem und anderen neurologischen Symptomen führen kann. Persistierendes Fieber ist bei Infektionen mit Haemophilus influenzae Typ b häufiger zu beobachten als bei solchen mit Pneumo- oder Meningokokken, bei denen nach 6 Tagen >90 % der Patienten afebril sind. Perikarditis und Arthritis können im Krankheitsverlauf aufgrund bakterieller Dissemination oder Ablagerung von Immunkomplexen auftreten. Thrombozytose, Eosinophilie und Anämie treten vor allem bei Infektion mit Haemophilus influenzae Typ b auf. Die Anämie entsteht durch Hämolyse und/oder Knochenmarkdepression. Als weitere Komplikation können wiederholte Episoden von bakterieller Meningitis auftreten: Wiederaufflackern mit erneuter Symptomatik und pathologischem Liquorbefund (gleicher Mikroorganismus) unter Therapie bei Entwicklung einer Antibiotikaresistenz. Durch Persistenz der Infektion im ZNS (Subduralempyem, Ventrikulitis, Hirnabszess) oder an anderer Stelle (Mastoid, Orbita, Schädelosteomyelitis) bei inadäquater Wahl des Antibiotikums, Dosis und Dauer der Behandlung können Rückfälle bis zu 3 Wochen nach Infektionsbeginn auftreten.
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Zu den spezifischen neurologischen Komplikationen gehören:
- Krampfanfälle: Durch die Entzündung und Schädigung des Hirngewebes.
- Hirnödem: Erhöhung des Hirndrucks, was zu Bewusstseinsstörungen führen kann.
- Hirnnervenausfälle: Beeinträchtigung der Funktion von Hirnnerven, z.B. Sehstörungen oder Gesichtslähmungen.
- Hydrozephalus: Störung des Liquorabflusses, was zu einer Erweiterung der Hirnventrikel führt.
- Zerebrale Vaskulitis: Entzündung der Hirngefäße, die zu Schlaganfällen führen kann.
- Kognitive Defizite: Beeinträchtigung von Gedächtnis, Aufmerksamkeit und anderen kognitiven Funktionen.
- Hörverlust: Schädigung des Hörnervs.
Diagnose
Die klinische Verdachtsdiagnose Meningitis wird durch die Untersuchung des Liquors bestätigt. Deshalb sollte bei Verdacht auf Meningitis immer eine Lumbalpunktion durchgeführt werden. Bei bakterieller Meningitis ist die Leukozytenzahl im Liquor meist stark erhöht (>1000 Zellen/μl, davon 75-90 % polymorphkernige Zellen). Rund 10 % der Patienten zeigen eine mononukleäre Pleozytose (vor allem bei gramnegativen Bakterien oder Listeria monocytogenes). Ein makroskopisch trüber Liquor präsentiert sich ab 200-400 Zellen/μl. Die Glukosekonzentration im Liquor ist bei etwa 60 % der Patienten vermindert, das Verhältnis der Liquor-/Serumglukose liegt bei 70 % unter 0,3. Der Proteingehalt im Liquor ist nahezu immer erhöht. Auch die Bestimmung des Laktats im Liquor ist sinnvoll. Laktatwerte von über 35 mg/dl weisen sehr auf eine bakterielle Meningitis hin. Die Erhebung des klinischen „bacterial meningitis score“ (BMS), erweitert um die Bestimmung der Serum-Procalcitonin-Konzentration (dann in der Literatur „Meningitistest“ genannt), ist ab dem 3. Lebensmonat sehr sensitiv und spezifisch. Das Grampräparat lässt in 60-90 % der Fälle Mikroorganismen erkennen, der Antigen-Suchtest in 50-100 %. Die Liquorkultur ergibt in 75-90 % Wachstum von Bakterien. Bei antimikrobiell anbehandelten Patienten sinkt die Sensitivität von Grampräparat und Kultur auf unter 50 %. Hier kann die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) weiterhelfen. Blutkulturen sollten immer abgenommen werden. Sie ergänzen die ätiologische Diagnostik insbesondere bei Patienten, bei welchen eine Lumbalpunktion kontraindiziert ist.
Neben Haemophilus influenzae Typ b, Streptococcus pneumoniae und Neisseria meningitidis können eine Reihe anderer Mikroorganismen eine meningitische Symptomatik hervorrufen: Tuberkulosebakterien, Borrelien, Nokardien, Treponemen und Viren insbesondere Enteroviren sowie beim immunkompromittierten Patienten auch Pilze oder Parasiten. Nichtinfektiöse Krankheiten können ebenfalls zu Meningitis führen, kommen aber vergleichsweise seltener vor (bösartige Tumoren, Kollagenkrankheiten, Toxine). Fokale ZNS-Infektionen wie Hirnabszess, parameningeale Infektion und Subduralempyem können sich mit meningitischen Zeichen manifestieren. Die Untersuchung des Liquors mit Antigentest, Serologie und evtl. PCR sowie weitere Untersuchungen wie CT oder MRT führen diagnostisch weiter.
Therapie
Die initiale Antibiotikatherapie ist empirisch und richtet sich nach den für den jeweiligen Patienten wahrscheinlichsten Erregern. Eine intravenöse Therapie mit einem Cephalosporin der Generation 3a (Ceftriaxon 80-100 mg/kg KG/Tag, 1. Dosis 100, dann 80 mg/kg KG in 1-2 Einzeldosen [ED], maximal 4 g/Tag oder Cefotaxim 200 mg/kg KG/Tag in 3-4 ED maximal 9 g/Tag) ist meistens adäquat. Bei Kindern unter 3 Monaten, bei welchen Streptokokken der Gruppe B und Listeria monocytogenes häufiger vorkommen, muss bis zur Identifikation des Erregers zusätzlich Ampicillin (200 mg/kg KG/Tag in 4 ED, maximal 1 g/Tag) verabreicht werden. Immunkompromittierte Patienten erhalten neben einem auch gegen Pseudomonaden wirksamen Cephalosporin der Generation 3b (Ceftazidim 125-150 mg/kg KG/Tag in 3 ED, maximal 6 g/Tag oder Carbapenem [Meropenem] 120 mg/kg KG/Tag in 3 ED) auch das gegen Listeria monocytogenes wirksame Ampicillin. Patienten nach neurochirurgischen Eingriffen oder Trauma werden Breitspektrumantibiotika gegen grampositive und gramnegative Erreger verabreicht (z. B. Vancomycin 60 mg/kg KG/Tag in 4 ED, maximal 3 g/Tag plus Ceftazidim). Bei allen Patienten sollte die Therapie nach Erhalt der Resultate von Liquor- und Blutkultur sowie Antibiogramm entsprechend modifiziert werden. Bei penicillinsensiblen Pneumokokken und Meningokokken soll die initial begonnene Therapie mit Ceftriaxon, Cefotaxim oder ggf. Meropenem weitergeführt werden. Eine Umstellung auf Penicillin G ist nicht günstig, da Penicillin mit abnehmender Entzündung der Meningen schlechter in den Liquor penetriert. Bei Betalaktam-resistenten Stämmen ist eine Kombinationstherapie mit Ceftriaxon oder Cefotaxim plus Vancomycin (60 mg/kg KG/Tag in 4 ED, maximal 3 g/Tag) oder Rifampicin (20 mg/kg KG/Tag in 2 ED, maximal 600 mg/Tag) durchzuführen. Für Meningitis durch Haemophilus influenzae gilt als Mittel der Wahl Ceftriaxon oder Cefotaxim. Ampicillin als Monotherapie sollte aufgrund der Betalaktamase-Bildung in 10-40 % nicht angewendet werden.
Adjuvante Therapie mit Dexamethason
Dieses hemmt unter Umständen die Produktion von IL-1β und TNF-α. Tierexperimente zeigten, dass Dexamethason die zerebrale Perfusion erhöht, den intrakraniellen Druck sowie die Laktatkonzentration und die Entwicklung von Hirnödem bei Meningitis durch Haemophilus influenzae Typ b vermindert. Klinische Untersuchungen ergaben, dass die Häufigkeit persistierender Schwerhörigkeit oder anderer neurologischer Defizite nach Meningitis durch Haemophilus influenzae Typ b und initialer additiver Dexamethasontherapie vermindert werden kann. Dieser Effekt konnte bei Kindern mit Meningitis durch Pneumo- oder Meningokokken nicht nachgewiesen werden. Dexamethason kann rasch zu deutlicher klinischer Besserung führen auch bei Persistenz der Bakterien im Liquor. Empfohlen ist Dexamethason (0,6 mg/kg KG/Tag in 4 ED während 2 Tagen; 1. Dosis vor 1. Antibiotikagabe zu verabreichen) bei Verdacht auf Meningitis durch Haemophilus influenzae Typ b (nicht geimpfte Kinder) für Kinder >2.
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Prävention
Impfungen gegen Haemophilus influenzae Typ b, Pneumokokken und Meningokokken sind die wirksamste Präventionsmaßnahme gegen bakterielle Meningitis.
Andere Ursachen für Enzephalitis
Neben bakteriellen Infektionen können auch Viren, Parasiten und Pilze eine Enzephalitis (Gehirnentzündung) verursachen. Normalerweise sorgt die Blut-Hirnschranke dafür, dass Erreger, wie Viren, nicht ins Gehirn eindringen können und schützt so unser empfindliches Nervengewebe vor Schäden. Doch dieser Schutz ist nicht hundertprozentig sicher. Ist die Immunabwehr geschwächt, können zum Beispiel Herpes- oder Zytomegalie-Viren, die im Körper schlummern, ins Gehirn gelangen und eine Enzephalitis hervorrufen. Besonders bekannt ist die Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME), die durch eine Virusinfektion ausgelöst wird. Viele Viren, die Krankheiten im Kindesalter auslösen, können ebenfalls das Hirn befallen, z.B. die Erreger von Mumps, Röteln, Masern oder Windpocken. Manchmal sind auch Bakterien verantwortlich für eine Gehirnentzündung: Borrelien, die von Zecken im Rahmen einer Borreliose übertragen werden, oder Tuberkulose- und Syphilis-Bakterien. Bei Aids-Patienten oder frisch Organtransplantierten können sogar Parasiten oder Pilze die Blut-Hirn-Schranke passieren.
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