Ligandengesteuerte Ionenkanäle: Funktion und Bedeutung in der synaptischen Übertragung

Die chemische Synapse ist ein grundlegendes Element der neuronalen Informationsübertragung im Nervensystem. Sie ermöglicht die Weiterleitung von Erregungen zwischen Nervenzellen oder von Nervenzellen zu anderen Zielzellen wie Muskel- oder Drüsenzellen. Die besondere Struktur und Wirkweise der chemischen Synapse ermöglicht nicht nur eine präzise Signalübertragung, sondern auch eine feine Modulation der neuronalen Kommunikation, was sie grundlegend für höhere Hirnfunktionen wie Lernen, Gedächtnis oder Wahrnehmung macht. Ein wichtiger Bestandteil dieser synaptischen Übertragung sind die ligandengesteuerten Ionenkanäle.

Aufbau und Funktion der chemischen Synapse

Chemische Synapsen sind spezialisierte Kontaktstellen, an denen eine elektrische Erregung einer Nervenzelle in ein chemisches Signal umgewandelt und an eine benachbarte Zelle weitergegeben wird. Strukturell besteht eine chemische Synapse aus drei Hauptkomponenten:

• Präsynaptische Endigung: Sie enthält Vesikel, die mit Neurotransmittern gefüllt sind.
• Synaptischer Spalt: Ein schmaler Raum zwischen der präsynaptischen und der postsynaptischen Zelle.
• Postsynaptische Membran: Sie besitzt Rezeptoren, an die die Neurotransmitter binden.

Die physiologischen Abläufe an einer chemischen Synapse sind hochkomplex und in mehreren Schritten organisiert:

1. Aktionspotenzial erreicht die Präsynapse: Wenn ein Aktionspotenzial das präsynaptische Endknöpfchen erreicht, führt die Depolarisation zur Öffnung spannungsabhängiger Calciumkanäle.
2. Calcium-Einstrom: Calciumionen strömen ins Zellinnere und binden dort an das Protein Synaptotagmin.
3. Vesikel-Fusion und Neurotransmitter-Freisetzung: Dieser Prozess löst eine Kaskade aus, an der unter anderem die SNARE-Proteine Syntaxin, SNAP-25 und Synaptobrevin beteiligt sind. Diese Proteine vermitteln die Verschmelzung der Vesikelmembran mit der präsynaptischen Membran, sodass die enthaltenen Neurotransmitter in den synaptischen Spalt freigesetzt werden.
4. Neurotransmitter-Bindung an Rezeptoren: Die freigesetzten Neurotransmitter diffundieren über den synaptischen Spalt und binden an Rezeptoren auf der postsynaptischen Membran. Dabei gibt es grundsätzlich zwei Rezeptortypen: ionotrope und metabotrope.
5. Signalbeendigung: Nach der Bindung an ihre Rezeptoren werden die Transmitter inaktiviert, um die Signalwirkung zu beenden. Dies geschieht durch enzymatischen Abbau (zum Beispiel durch Acetylcholinesterase), Wiederaufnahme in die Präsynapse (Reuptake, etwa bei Serotonin oder Dopamin) oder durch Aufnahme in Gliazellen.

Ein zentrales Merkmal chemischer Synapsen ist ihre Unidirektionalität, was bedeutet, dass das Signal immer von der Präsynapse zur Postsynapse läuft. Die Verarbeitung an chemischen Synapsen erfolgt mit einer Verzögerung von wenigen Millisekunden, was für die meisten neuronalen Prozesse ausreichend schnell ist.

Ligandengesteuerte Ionenkanäle: Schlüsselkomponenten der synaptischen Übertragung

Ionotrope Rezeptoren sind ligandengesteuerte Ionenkanäle, die sich bei Bindung des Transmitters öffnen und unmittelbar Ionen durchlassen. Der einströmende Ionenfluss verändert das Membranpotenzial: Wird es depolarisiert, spricht man von einem exzitatorischen postsynaptischen Potenzial (EPSP), bei Hyperpolarisation entsteht ein inhibitorisches postsynaptisches Potenzial (IPSP).

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Was sind Ionenkanäle?

Ionenkanäle sind integrale Membranproteine, die in allen Zellen vorkommen. Sie durchziehen die Membran und ragen sowohl nach innen als auch nach außen hervor. Die Ionenkanäle in Neuronen unterscheiden sich nicht grundsätzlich von denen anderer Körperzellen. Je nachdem, in welcher Zelle sie vorkommen, verantworten verschiedene Ionenkanäle unterschiedliche Aufgaben. Allen gemeinsam sind jedoch drei wesentliche Eigenschaften:

1. Ionendurchlässigkeit: Sie lassen Ionen durch die ansonsten undurchlässige Membran passieren.
2. Ionenselektivität: Sie tun dies (relativ) spezifisch nur für bestimmte Ionen.
3. Regulation: Sie öffnen und schließen durch spezifische elektrische, chemische oder mechanische Signale.

Was die neuronalen Ionenkanäle besonders macht, ist ihre Schnelligkeit und ihre hohe Leitfähigkeit von etwa 12 Millionen Ionen pro Sekunde. Genau dieser massive Fluss elektrischer Ladungen bildet die Grundvoraussetzung für die Möglichkeit, den Mechanismus zur Signalübertragung zu nutzen. Auch wenn der Strom, der dabei entsteht, nur knapp zwei Picoampere beträgt, ist er für die Signalübertragung ausreichend.

Selektivität der Ionenkanäle

Erstaunlich ist, wie selektiv die Kanäle hinsichtlich der Ionen sind, die sie passieren lassen. So sind Kaliumkanäle etwa hundertfach leitfähiger für Kalium als für Natrium, während Natriumkanäle etwa zwanzigfach leitfähiger für Natrium als für Kalium sind. Außer den positiv geladenen Ionen (Kationen) wie Natrium und Kalium wird auch die Passage negativ geladener Ionen (Anionen) reguliert, wie beispielsweise Chlorid.

Den Kanälen selbst stehen funktionell die Pumpen gegenüber, meist sehr komplexe Proteine, die ebenfalls in der Membran sitzen. Sie sind es, die Natrium und Kalium voneinander trennen. Sie wenden Energie auf, um fortwährend Natrium und Chlorid aus der Zelle heraus- und das Kalium hineinzupumpen. Und weil diese Substanzen eben Ionen sind, also elektrisch geladene Teilchen, entsteht durch deren ungleiche Verteilung eine elektrische Ladung oder Polarität. Über der Membran besteht also eine Spannung, die in Volt angegeben wird. Nervenzellen sind im Ruhezustand etwa 70 Tausendstel Volt negativer geladen als ihre Umgebung. Diese Zahl zu verringern, also die Spannung abzubauen oder die Zelle zu depolarisieren, bedeutet, dass Energie frei wird: die Zelle ist erregt. Umgekehrt bedeutet die Zahl zu vergrößern, Spannung also aufzubauen und die Zelle zu hyperpolarisieren, dass die Zelle gehemmt wird. Sowohl das Membranpotential, als auch die Konzentrationsunterschiede zwischen den Ionen im Inneren und außerhalb der Zelle sind entscheidend dafür, ob und wie die Nervenzelle auf einen Reiz reagiert.

Um zu verstehen, wie es sein kann, dass jeder Kanal (fast) nur eine Art Ion hindurchlässt, muss man sich sowohl die Ionen wie auch Kanäle etwas genauer ansehen: Natrium und Kalium tragen beide jeweils eine positive Ladung. Weil Natrium aber kleiner ist, verteilt sich diese Ladung auf weniger Raum, woraus sich für Natrium ein größeres elektrisches Feld ergibt. Wasser ist zwar nach außen hin elektrisch neutral, besitzt aber trotzdem eine gewisse Polarität. Die Wassermoleküle scharen sich um geladene Teilchen, man spricht von der Hydrathülle, die beim eigentlich kleineren Natrium durch das stärkere Feld eben etwas größer als bei Kalium ist.

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Die reine Größe der Ionen samt Hydrathülle ist aber nicht ausschlaggebend für die Selektivität der Kanäle. Sie könnte ohnehin nur die Selektivität der Kaliumkanäle erklären. Relevanter ist die Kanal-Innenwand. Dort befinden sich Aminosäuren, die ebenfalls Ladungen tragen. Die Regionen mit geladenen Aminosäuren fungieren wie eine Art molekulares Sieb, dass die einzelnen Ionen selektiert. Für eine sehr kurze Zeit wechselwirkt das Ion mit den Aminosäuren, die es auf dem Weg durch den Kanal durch die elektrostatischen und Diffusionskräfte beschleunigen und durch die Kanalpore drücken. Das funktioniert aber nur dann richtig gut, wenn die Energie, die die geladenen Aminosäuren zur Verfügung stellen, dem Wert entspricht, den das Ion durch den Verlust seiner Wasserhülle verliert. So kann man allein aus der Struktur des Kanalproteins darauf schließen, welches Ion es selektiert. Denn Aminosäuren mit hoher Ladung, wie Aspartat oder Glutamat, wechselwirken stärker mit dem größeren Feld von Natriumionen, geben ihm dadurch mehr Schwung und selektieren so dieses Kation. Trägt die Kanalinnenseite Aminosäuren mit geringerer Ladung, bevorzugt dieser Kanal eher Kalium, weil Natrium nicht genug Energie enthält, um durch den Kanal gedrückt zu werden.

Gating-Mechanismen von Ionenkanälen

Die Gestalt der Kanalproteine ist noch für etwas anderes verantwortlich. So ein Kanal ist kein dauerhaft offenes Loch in der Membran, da sonst der durch die Pumpen aufgebaute Ionengradient innerhalb kürzester Zeit abgebaut wäre. Es gibt also Öffnungs- und Schließmechanismen, man spricht auch von "Gating". Genauer gesagt gibt es drei, wodurch sich Kanäle in drei prinzipielle Klassen einteilen lassen:

• Spannungsabhängige Ionenkanäle
• Ligandengesteuerte Ionenkanäle
• Mechanisch aktivierte Ionenkanäle

Wenn die Innenseite des Kanals mit dem Cytoskelett der Zelle verbunden ist, dann können Zug-, Druck- oder Scherbewegungen die Pore öffnen oder schließen. Und im Ergebnis entsteht ein mechanisch aktivierbarer Ionenkanal. Die Spannungsabhängigkeit von Kanälen ergibt sich daraus, dass die in der Kanalpore fest gebundenen, geladenen Aminosäuren zwar ihren Platz nicht verlassen können, aber natürlich trotzdem auf das Membranpotential reagieren. Die Spannung verschiebt die Ladung tragenden Aminosäuren soweit, bis die Kanalpore unpassierbar wird. Erst wenn die Spannung abgebaut wird, richtet sich die Kanalpore gerade und der Kanal ist passierbar.

Funktion der ligandengesteuerten Ionenkanäle

Ligandengesteuerte Ionenkanäle hingegen öffnen sich erst, wenn ein Signalmolekül, beispielsweise ein Botenstoff oder Neurotransmitter, auf der Außenseite bindet. Auch das führt dazu, dass sich die Gestalt des Kanalproteins etwas verändert und die Pore sich öffnet. Mit dieser Konformationsänderung nimmt das Nervensignal in der Postsynapse seinen Anfang. Positiv geladene Natriumionen strömen in die Zelle, und Kalium nach außen. Das lässt die Spannung absinken, die Zelle depolarisiert, bis die spannungsabhängigen Natriumkanäle öffnen. Und zwar alle gleichzeitig. Der massive Einstrom lässt das Potential bis weit ins Positive überschießen, es entsteht ein großes elektromagnetisches Feld, das bis über die Hüllzellen hinauswirkt und weiterentfernte spannungsabhängige Kanäle öffnet. Das Signal springt also über die Hüllzellen, weshalb man von saltatorischer Reizleitung spricht. Weil all das damit beginnt, dass ein Transmitter an den Rezeptor bindet, und weil dieser den dazugehörigen Kanal durch eine Konformationsänderung öffnet, die davon abhängt, wie das Transmittermolekül aussieht, entsteht hier die Möglichkeit, regulierend einzugreifen.

Man muss „nur“ ein Molekül finden, das dem natürlichen Transmitter ähnlich genug ist, um an den Rezeptor zu binden, aber verschieden genug, um das Kanalprotein auf andere Art und Weise zu verbiegen. So kann man, etwa durch den Einsatz bestimmter Medikamente, Ionenkanäle dazu bringen, sich länger oder kürzer, schneller oder langsamer zu öffnen oder zu schließen. Genau dies geschieht bei der Epilepsie-Behandlung, wenn übermäßig leitfähige spannungsabhängige Kanäle gedämpft werden. Ein Großteil der pharmakologischen Arbeit besteht darin, Substanzen zu finden, die den natürlichen Botenstoffen verwandt sind, aber an den Rezeptoren etwas anders wirken. Dann gilt es herauszufinden, wie sich dies auf das Gesamtsystem auswirkt. Auch die Natur greift darauf zurück. So sind viele Gifte, die im Naturreich vorkommen, Substanzen, die mit Ionenkanälen mal reversibel (Pfeilgift Curare) oder mal dauerhaft (Schlangengift Alpha-Bungarotoxin) interferieren.

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Beispiele für Neurotransmitter und ihre Wirkung auf Ionenkanäle

• Acetylcholin: Cholinerge Synapsen verwenden Acetylcholin als Neurotransmitter. Acetylcholin wirkt auf muskarinerge Rezeptoren an Zielorganen wie Herz, Magen-Darm-Trakt oder Speicheldrüsen. Im zentralen Nervensystem ist es unter anderem im basalen Vorderhirn aktiv und an Prozessen wie Aufmerksamkeit, Lernen und Gedächtnis beteiligt. Bei der motorischen Endplatte bindet Acetylcholin an Rezeptoren, die gleichzeitig als Na⁺-Ionenkanäle fungieren.
• Glutamat: Glutamat ist der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter im zentralen Nervensystem. Glutamat wirkt über mehrere Rezeptortypen, darunter die AMPA-Rezeptoren (schnell aktivierend) und die NMDA-Rezeptoren, die spannungs- und ligandengesteuert sind und vor allem bei der Langzeitpotenzierung (LTP) eine Rolle spielen. Ein Übermaß an Glutamat kann jedoch toxisch wirken und zu neuronalen Schäden führen.
• GABA: Die GABAerge Synapse nutzt γ-Aminobuttersäure (GABA) als Transmitter und ist der wichtigste hemmende Mechanismus im ZNS. GABA bindet an ligandengesteuerte Ionenkanäle und lässt Cl- in die Zelle einströmen. Diese inhibitorische Wirkung stabilisiert das neuronale Gleichgewicht und verhindert Übererregung. Viele Medikamente wie Benzodiazepine, Barbiturate oder Alkohol verstärken GABAerge Wirkungen.
• Glycin: Glycin ist ein weiterer hemmender Transmitter, der vor allem im Rückenmark und Hirnstamm aktiv ist. Sie sind entscheidend für die Koordination von Muskelaktivitäten, zum Beispiel bei reflektorischen Bewegungen. Die Blockade von glycinergen Rezeptoren durch Stoffe wie Strychnin führt zu spastischen Krämpfen, da hemmende Signale unterdrückt werden.
• Dopamin: Dopamin ist ein biogenes Amin mit vielfältigen Wirkungen im ZNS. Das nigrostriatale System ist essenziell für motorische Kontrolle. Dopamin wirkt über D1- bis D5-Rezeptoren, die alle metabotrop sind.
• Serotonin: Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) ist ein weiterer modulierender Neurotransmitter mit essentieller Bedeutung für Stimmung, Schlaf-Wach-Rhythmus, Appetit und Schmerzverarbeitung. Die Wirkung erfolgt über eine Vielzahl von Rezeptortypen (mindestens 14 Subtypen), die sowohl ionotrop als auch metabotrop sein können. Ein Mangel an Serotonin wird mit Depression, Angststörungen und Migräne in Verbindung gebracht.
• Noradrenalin/Adrenalin: Adrenerge Synapsen verwenden Noradrenalin (Norepinephrin) oder Adrenalin (Epinephrin). Im sympathischen Nervensystem ist Noradrenalin der Haupttransmitter in postganglionären Neuronen und reguliert Funktionen wie Herzfrequenz, Blutdruck und Bronchodilatation. Im ZNS beeinflussen adrenerge Systeme Wachheit, Aufmerksamkeit und Stressreaktionen.
• Neuropeptide: Neuropeptide wirken meist als Co-Transmitter und modulieren die Wirkung klassischer Transmitter. Substanz P vermittelt Schmerzreize im Rückenmark. Endorphine binden an Opioidrezeptoren und hemmen die Schmerzleitung.

Exzitatorische und inhibitorische postsynaptische Potentiale (EPSP und IPSP)

Ein Neuron im ZNS kann mehrere Tausend synaptische Verbindungen eingehen und Signale austauschen. Erregende Synapsen rufen eine Depolarisation, hemmende Synapsen eine Hyperpolarisation an der Postsynapse hervor. Impulse werden am Axonhügel des postsynaptischen Neurons "verrechnet" und weitergeleitet (räumliche und zeitliche Summation).

• EPSP (Exzitatorisches Postsynaptisches Potenzial): EPSP steht für exzitatorisches postsynaptisches Potenzial. Es handelt sich um ein erregendes Signal. Es entsteht bei der Depolarisation der postsynaptischen Membran einer Nervenzelle. Das erregende Signal wird in der Nervenzelle verarbeitet, die es empfangen hat, die Bildung eines Aktionspotenzials wird erleichtert.
• IPSP (Inhibitorisches Postsynaptisches Potenzial): IPSP steht für inhibitorisches postsynaptisches Potenzial. Es handelt sich um ein hemmendes Signal. Es entsteht bei der Hyperpolarisation der postsynaptischen Membran einer Nervenzelle. Das hemmende Signal wird in der Nervenzelle verarbeitet, die es empfangen hat, die Bildung eines Aktionspotenzials wird erschwert.

Ob eine Synapse nun erregend oder hemmend ist, ist vom Kanaltyp abhängig. Der Neurotransmitter öffnet diesen nur! Es handelt sich um eine Eigenschaft der postsynaptischen Membran. Eine Synapse kann immer nur einen Neurotransmitter enthalten. Sie kann auch nur hemmend oder erregend sein.

Neurotransmitter und Ionenkanäle:

Der wichtigste Transmitter erregender Synapsen im ZNS ist Glutamat, der an ligandengesteuerte Ionenkanäle bindet. Ein exzitatorisches postsynaptisches Potenzial (EPSP) wird erzeugt, wenn Glutamat an AMPA- oder Kainat-Rezeptoren bindet, wodurch Na+-Ionen eintreten. Der NMDA-Rezeptor ist auch für Ca2+-Ionen durchlässig, was eine langfristige synaptische Plastizität ermöglicht. Der wichtigste hemmende Transmitter im Gehirn ist GABA, der an ligandengesteuerte Ionenkanäle bindet und Cl- in die Zelle einströmen lässt. Cl- strömt in die postynaptische Zelle/das postsynaptische Neuron ein und führt aufgrund seiner negativen Ladung zu einer Hyperpolarisation. Die Wahrscheinlichkeit für eine Erregung des Neurons nimmt ab.

Bedeutung von Ionenkanälen für die Gesundheit

Aus diesem genialen Mechanismus ergeben sich aber auch Probleme. Zumindest dann, wenn Gene, die für Ionenkanäle kodieren, an einer für den Öffnungsmechanismus relevanten Stelle mutiert sind. So kann bereits die Veränderung an einem einzigen Erbgut-Baustein dazu führen, dass ein Kanal weniger oder ein anderer übermäßig leitfähig für bestimmte Ionen wird. Dann reagieren die Nervenzellen auf ein Eingangssignal vielleicht nicht mit einem Ausgangssignal, sondern mit einer ganzen Serie. Dieser Mechanismus liegt beispielsweise einigen Formen der Epilepsie zugrunde. Hier kommt auch noch einmal das Anion Chlorid ins Spiel. Denn die positiv geladenen Kationen brauchen einen Gegenspieler, sonst schießt die durch sie getragene Aktivität über und nichts kann sie aufhalten. Hemmung und Erregung bilden ein präzises Gleichgewicht, das durch solch winzige Veränderungen leicht aus der Balance geraten kann. Mit teilweise dramatischen Folgen. Das zeigt deutlich, warum es klinisch so hochrelevant ist, sich intensiv mit Ionenkanälen zu beschäftigen. Und, warum die ligandengesteuerten Ionenkanäle in dieser Disziplin so intensiv beforscht werden. Denn die Spannungsabhängigkeit eines Kanals lässt sich nach der Entwicklung kaum ändern.

Die Ionenkanäle sind also nicht nur der Schlüssel für die elektrische Aktivität der Nervenzellen und somit für unsere Bewegungsfähigkeit, die Fähigkeit Reize aus der Umwelt aufzunehmen oder auf sie zu reagieren, zu fühlen oder zu denken. Sie sind auch entscheidend für das Verständnis vieler Krankheiten. Das Wissen um Aufbau und Funktion der Ionenkanäle kann dazu beitragen, spezifische Therapien zu entwickeln, um neurologische und psychische Krankheiten zu behandeln.

Ionenkanalblocker und ihre Anwendung

Die Aktivität von Ionenkanälen kann durch verschiedene Substanzen, die als Ionenkanalblocker bezeichnet werden, beeinflusst werden. Diese Blocker können den Ionenfluss durch die Kanäle hemmen oder in einigen Fällen komplett blockieren. Ionenkanalblocker können verschiedenste chemische Strukturen haben und auf verschiedenste Weisen am Ionenkanal anbinden. Ein Beispiele für Ionenkanalblocker sind Lokalanästhetika wie Lidocain und Novocain, die spannungsabhängige Natriumkanäle blockieren und so die Schmerzempfindung im behandelten Bereich unterdrücken. Beta-Blocker wie Propranolol sind ein weiteres Beispiel für Ionenkanalblocker. Sie blockieren die Beta-Rezeptoren im Herzmuskel, was dazu führt, dass sich die Herzfrequenz verlangsamt und der Blutdruck sinkt. Die Entwicklung und Anwendung von Ionenkanalblockern hat in der Medizin zu bedeutenden Fortschritten geführt. Sie ermöglichen es, die Funktion von Ionenkanälen gezielt zu beeinflussen und bieten daher eine effektive therapeutische Strategie für eine Vielzahl von Erkrankungen.

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