Die Untersuchung des Liquors cerebrospinalis, gewonnen durch eine Lumbalpunktion, ist ein wichtiger Bestandteil bei der Diagnosestellung verschiedener neurologischer Erkrankungen. Sie kann bei Verdacht auf Meningitis, Multiple Sklerose, Blutungen oder Meningeosis carcinomatosa die Therapieentscheidung massgeblich beeinflussen. Dieser Artikel beleuchtet die Bedeutung der Liquoranalytik, insbesondere im Kontext der Lues-Diagnostik (Syphilis).
Bedeutung der Liquoranalytik bei neurologischen Erkrankungen
Die Analyse des Liquor cerebrospinalis ist bei neurologischen Erkrankungen eine essenzielle Maßnahme und diagnostisch wegweisend. Sie dient dem Nachweis von Infektionen oder autoimmunen Entzündungen des zentralen Nervensystems (ZNS), bei neoplastischer Infiltration der Hirnhäute, zum Nachweis von Abräumreaktionen nach Blutungen in den Subarachnoidalraum oder in die Hirnventrikel sowie zur Früh- und Differenzialdiagnostik neurodegenerativer Erkrankungen.
Die Liquoranalytik besteht aus einem 3-teiligen Stufenprogramm, welches die Präanalytik, Analytik und Interpretation der Befunde umfasst. Angesichts der Zusammensetzung des zellarmen Liquors und der Besonderheiten der Liquorphysiologie sind mehrere die Präanalytik und Analytik sowie die Interpretation der Befunde betreffende Grundregeln zu beachten.
Präanalytische Aspekte der Liquoruntersuchung
Die korrekte Präanalytik ist entscheidend für die Aussagekraft der Liquoruntersuchung. Der Liquor muss wegen einer rasch einsetzenden Zytolyse zeitnah (maximal binnen 2 Stunden nach der Lumbalpunktion) untersucht werden, um die Zellzahl zu ermitteln und die zytologischen Präparate anzufertigen.
Weiterhin muss Liquor stets gemeinsam mit einer zeitnah zur Lumbalpunktion entnommenen Serumprobe untersucht werden, da die Proteinkonzentrationen im Liquor neben der Liquorflussgeschwindigkeit hauptsächlich von deren Blutkonzentrationen abhängen und deshalb das Serum zwingend als Bezugsgröße für die Liquorproteinanalytik herangezogen werden muss.
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Nach Plasmapherese oder Therapie mit hoch dosierten Immunglobulinen (IVIG) sollte eine Liquoranalyse frühestens nach 48 Stunden erfolgen, da sich das Fließgleichgewicht der Proteine zwischen Blut- und Liquorkompartiment verzögert adaptiert. Ansonsten werden unplausible Proteinbefunde erhoben.
Analytische Verfahren in der Liquoruntersuchung
Die Analytik des Liquors umfasst verschiedene Untersuchungen, die Aufschluss über den Zustand des zentralen Nervensystems geben.
Zellprofil
Automaten zur Zellzählung und -differenzierung sollten wegen unzuverlässiger Befunde vermieden werden. Die Differenzialzytologie sollte uneingeschränkt bei jeder Punktion unabhängig von der Gesamtzellzahl durchgeführt werden. Eine Zellvermehrung ≥ 5/µl kommt vor bei ZNS-Entzündungen, aber auch bei Tumorinfiltration der Meningen sowie als Reizreaktion nach Traumen, intrazerebralen und subarachnoidalen Blutungen, intrathekaler Applikation von Medikamenten (z. B. Zytostatika) oder nach wiederholter Lumbalpunktion und Anlage einer externen Ventrikeldrainage. Das normale Zellbild besteht aus mononukleären Zellen mit deutlichem Überwiegen von Lymphozyten gegenüber Monozyten.
Laktat und Glukose
Die Bestimmung des Liquorlaktats ist - da auch ohne Kenntnis des korrespondierenden Serumwertes diagnostisch relevant - gegenüber der Bestimmung der Liquorglukose, die stets in Bezug zur Serumglukose beurteilt werden muss (normal: Liquor-/Serumquotient > 0,5), vorteilhaft. Zu einem Anstieg des Liquorlaktats kommt es insbesondere bei Infektionen durch Bakterien und Mycobakterium tuberculosis sowie auch bei Meningeosis carcinomatosa.
Proteinprofil
Liquor und Serum (verdünnt) müssen für die Proteinanalytik im selben Test und im vergleichbaren Konzentrationsbereich gemessen werden, um methodischen Impräzisionen vorzubeugen. Für die Beurteilung der Blut-Liquor-Schrankenfunktion (BLS) und einer möglichen intrathekalen Produktion von Immunglobulinen müssen für Albumin (Referenzprotein für die BLS) und Immunglobuline die Liquor-/Serumkonzentrationsquotienten berechnet werden.
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Die Quotientenbildung für Albumin (QAlb) und Immunglobuline (QIgG, QIgA, QIgM) normiert die von den jeweiligen Serumkonzentrationen abhängige Diffusion dieser Proteine in den Liquor und macht die gemessenen Liquorkonzentrationen unabhängig von den individuell variablen Serumkonzentrationen.
Integrierter Gesamtbefund
Die zusammenfassende Darstellung der erhobenen Einzelparameter in einem integrierten Gesamtbefund ist unerlässlich, um krankheitstypische Befundmuster sowie deren Plausibilität auf Anhieb zu erfassen. Der integrierte Gesamtbefund umfasst obligat Angaben zu:
- der zellulären Beschaffenheit des Liquors (Zellzahl und Zytologie).
- den Liquor-/Serumquotienten von Albumin und den Immunglobulinen. QAlb reflektiert die individuelle BLS, da Albumin rein extrazerebral (in der Leber) produziert wird und somit die Albuminkonzentration im Liquor ausschließlich aus dem Blut stammt. Mit Bezug auf QAlb erlaubt die vergleichende Analyse der Liquor-/Serumquotienten für die Immunglobulinklassen eine quantitative Aussage darüber, ob sich mehr IgG, IgA oder IgM im Kompartiment Liquor befindet, als dies theoretisch durch reine Diffusion zu erwarten wäre. Ist dies der Fall, liegt eine intrathekale Ig-Produktion vor, die einen entzündlichen Prozess im ZNS nachweist und je nach Befundmuster dessen nähere Eingrenzung ermöglicht.
- der Relation der Immunglobulin-Quotienten zum Albumin-Quotienten anhand von Quotendiagrammen, die von Reiber und Felgenhauer etabliert wurden und einer empirisch und theoretisch fundierten Hyperbelfunktion folgen. Die Quotientendiagramme für IgG, IgA, IgM werden, sortiert nach der Radiusgröße der Proteine (IgG < IgA < IgM), grafisch untereinander wiedergegeben, was neben der Erkennung krankheitstypischer Muster dem Labor auch die Überprüfung der Befundplausibilität gestattet. In Grafik 1 ist beispielhaft das Quotientendiagramm für IgG mit 5 möglichen Befundkonstellationen dargestellt.
- oligoklonalen IgG-Banden (OKB). OKB treten unspezifisch bei subakuten und chronischen Entzündungen des ZNS als Korrelat einer oligoklonalen B-Zell-Aktivierung auf. Der qualitative Nachweis liquorspezifischer OKB mittels isoelektrischer Fokussierung weist gegenüber den auf der Grundlage quantitativer Messungen ermittelten Quotientendiagrammen mit höherer Empfindlichkeit das Vorliegen einer intrathekalen IgG-Synthese nach. Ein OKB-Muster liegt vor, wenn in parallelen Liquor-/Serumproben ≥ 2 Banden im Liquor, aber nicht im Serum (Typ-2-Muster) oder ≥ 2 liquorspezifische Banden zusätzlich zu identischen Banden in Liquor und Serum (Typ-3-Muster) zur Darstellung kommen.
Fakultativ und je nach klinischer Fragestellung können im integrierten Gesamtbefund Angaben zum Liquorlaktat, zur Glukosekonzentration in Liquor und Serum oder Spezialparameter wie erregerspezifische Antikörperindizes (AI) und Demenzmarker ergänzt werden.
Spezialanalytik
Demenzmarker
Gegenwärtig sind die Biomarker Amlyoid-β1-42 (Aβ1-42), Amlyoid-β1-40 (Aβ1-40), Gesamt-Tau und Phospho-Tau-181 (pTau) sowie 14-3-3-Protein und der PrPSc-Aggregationsassay klinisch validiert und etabliert und können vor allem zur Positivdiagnostik verwendet werden. Andere primäre Demenzen, wie zum Beispiel die PPA (primär progrediente Aphasien) oder DLB (Demenz mit Lewy-Körperchen, „dementia with Lewy bodies“) bieten jedoch eine signifikante Überlappung einiger Biomarker, insbesondere Amyloid-β1-42 (Aβ1-42) und Gesamt-Tau, sodass eine rein neurochemische Differenzierung der unterschiedlichen Demenzätiologien basierend auf diesen Liquorbiomarkern allein gegenwärtig unzureichend ist.
Erregerdiagnostik bei Infektionen des ZNS
Erregerspezifische Antikörperindizes (AI) ermöglichen den diagnostisch bedeutsamen Nachweis einer intrathekalen Synthese von IgG-Antikörpern mit Spezifität für diverse Erregerantigene. Die Berechnung gelingt durch Quotientenbildung der Liquor-/Serumkonzentrationen des spezifischen IgG (QIgGspez) und deren Bezug auf die Liquor-/Serumkonzentrationen des Gesamt-IgG (QIgGgesamt). Werte ≥ 1,5 zeigen an, dass der Anteil des spezifischen IgG am Gesamt-IgG im Kompartiment Liquor größer ist als der Anteil des spezifischen IgG am Gesamt-IgG im Serum und belegen eine intrathekale Synthese des spezifischen IgG. AI gelten bei einigen Infektionen als Goldstandard für den Erregernachweis (z. B. Neuroborreliose, Neuro-Lues) und sind als MRZ-Reaktion (intrathekale Synthese von mindestens 2 erregerspezifischen IgG-Antworten gegen Masern-, Röteln-, Varizella-Zoster-Virus) hochspezifisch für die multiple Sklerose (MS) und weisen die für diese Erkrankung typische polyklonale und unter anderem polyvirale B-Zell-Aktivierung nach.
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Der direkte Erregernachweis erfolgt mikroskopisch (z. B. Gram-Färbung zum Nachweis von Bakterien oder Tuschefärbung zum Nachweis von Kryptokokken), anhand Antigen-Schnelltests, kultureller Erregeranzucht (zeitaufwendig und Ergebnis erst mit Latenz) und durch Detektion pathogenspezifischer Genomabschnitte mittels Nukleinsäure-Amplifikationstechniken (am häufigsten Polymerase-Kettenreaktion, PCR).
Die Rolle der Lumbalpunktion in der Diagnostik der Neuro-Lues
Die Neurosyphilis, eine Manifestation der Spätsyphilis am ZNS, hat durch das Zusammentreffen von Syphilis und HIV-Infektion eine aktuelle Bedeutung erlangt. Bei 15-40% der unbehandelten Patienten können nach langjährigem Verlauf der Infektion Treponemen im Liquor nachgewiesen werden. Die Neurosyphilis kann sich in verschiedenen Formen manifestieren:
- asymptomatische Neurosyphilis
- Tabes dorsalis
- syphilitische Meningitis
- parenchymatöse Syphilis (progressive Paralyse)
Die Lumbalpunktion ist ein wichtiger Bestandteil der Diagnostik der Neurosyphilis. Die Untersuchung des Liquors ermöglicht den Nachweis von entzündlichen Veränderungen, spezifischen Antikörpern und in manchen Fällen auch den direkten Erregernachweis.
Liquoranalytische Befunde bei Neurosyphilis
Bei Verdacht auf Neurosyphilis werden Liquorproben auf verschiedene Parameter untersucht, um die Diagnose zu sichern und den Schweregrad der Erkrankung zu bestimmen. Die Untersuchungsergebnisse in Serum und Liquor werden ausgewertet.
Zellzahl und Zelldifferenzierung
Eine erhöhte Zellzahl im Liquor, insbesondere eine lymphozytäre Pleozytose, kann ein Hinweis auf eine entzündliche Reaktion im ZNS sein. Bei Neurosyphilis findet sich häufig eine leichte bis mäßige Erhöhung der Zellzahl.
Protein
Die Liquorproteindiagnostik, insbesondere die Bestimmung der Eiweiße im Nervenwasser, kann Aufschluss über die Integrität der Blut-Hirn-Schranke geben. Bei Neurosyphilis kann die Proteinkonzentration im Liquor erhöht sein.
Erregernachweis
Der direkte Nachweis von Treponema pallidum im Liquor ist der Goldstandard für die Diagnose der Neurosyphilis. Der Erregernachweis kann mikroskopisch oder mittels Nukleinsäureamplifikationstechniken (PCR) erfolgen.
Spezifische Antikörper
Der Nachweis von spezifischen Antikörpern gegen Treponema pallidum im Liquor ist ein wichtiger Bestandteil der Diagnostik der Neurosyphilis. Hierzu werden verschiedene Tests eingesetzt, wie der TPHA (Treponema pallidum Hämagglutinations Assay), der FTA-ABS (Fluorescent Treponemal Antibody Absorption Test) und der TPPA (Treponema pallidum Partikel Agglutinations Assay).
Die Berechnung erregerspezifischer Antikörperindizes (AI) ermöglicht den diagnostisch bedeutsamen Nachweis einer intrathekalen Synthese von IgG-Antikörpern mit Spezifität für Treponema pallidum. Die Berechnung gelingt durch Quotientenbildung der Liquor-/Serumkonzentrationen des spezifischen IgG (QIgGspez) und deren Bezug auf die Liquor-/Serumkonzentrationen des Gesamt-IgG (QIgGgesamt). Werte ≥ 1,5 zeigen an, dass der Anteil des spezifischen IgG am Gesamt-IgG im Kompartiment Liquor größer ist als der Anteil des spezifischen IgG am Gesamt-IgG im Serum und belegen eine intrathekale Synthese des spezifischen IgG. AI gelten bei einigen Infektionen als Goldstandard für den Erregernachweis (z. B. Neuroborreliose, Neuro-Lues).
Interpretation der Liquoranalytik bei Neurosyphilis
Die Interpretation der Liquoranalytik bei Neurosyphilis erfordert eine sorgfältige Berücksichtigung der klinischen Symptomatik, der serologischen Befunde und der Liquorbefunde.
Herausforderungen in der Diagnostik
Die Diagnostik der Neurosyphilis kann insbesondere bei HIV-Koinfektion eine Herausforderung darstellen. HIV-positive Patienten zeigen häufiger atypische Verläufe und können eine geringere zelluläre Reaktion im Liquor aufweisen.
Bedeutung der Lumbalpunktion
Trotz der Herausforderungen ist die Lumbalpunktion ein unverzichtbarer Bestandteil der Diagnostik der Neurosyphilis. Sie ermöglicht den Nachweis von entzündlichen Veränderungen, spezifischen Antikörpern und in manchen Fällen auch den direkten Erregernachweis.
Therapie der Neurosyphilis
Die Therapie der Neurosyphilis erfolgt in der Regel mit Penicillin. Die genaue Dosierung und Dauer der Therapie richtet sich nach dem Stadium der Erkrankung und dem klinischen Zustand des Patienten.
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