Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) ist eine hochselektive physiologische Barriere, die das Gehirn vor schädlichen Substanzen im Blut schützt und gleichzeitig ein stabiles inneres Milieu für die optimale Funktion der Nervenzellen gewährleistet. Sie spielt eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Homöostase im zentralen Nervensystem (ZNS). Diese Barriere besteht aus Endothelzellen, die die Innenwände der Blutkapillaren im Gehirn auskleiden, sowie aus Astrozyten und Perizyten. Die Endothelzellen sind durch sogenannte Tight Junctions eng miteinander verbunden, was den unkontrollierten Durchtritt von Stoffen zwischen den Zellen verhindert und eine selektive Filterfunktion gewährleistet.
Die Zusammensetzung und Funktion der Blut-Hirn-Schranke
Die Blut-Hirn-Schranke besteht aus verschiedenen zellulären und strukturellen Komponenten, die zusammenarbeiten, um die Barrierefunktion zu gewährleisten:
- Endothelzellen: Diese Zellen kleiden die Innenwände der Blutgefäße aus und bilden die eigentliche Barriere. Sie sind durch Tight-Junction-Proteine dicht miteinander verbunden, die die Zwischenräume zwischen den Zellen verschließen und so den unkontrollierten Durchtritt von Stoffen verhindern.
- Basalmembran: Das Endothel ist von einer Membran umgeben, die alles zusammenhält. Diese Basalmembran befindet sich mit den umliegenden Zellen im Austausch und hat ein Wörtchen bei der Entscheidung mitzureden, welche Stoffe die Schranke zum Gehirn passieren dürfen und welche nicht.
- Perizyten: Eingebettet in die Basalmembran befinden sich die Perizyten. Diese Zellen kommunizieren mit den Endothelzellen und können kontrahieren und somit den Blutfluss steuern. Außerdem zeigen sie Makrophagenaktivität. Makrophagen sind Fresszellen, die Erreger wortwörtlich auffressen.
- Astrozyten: Um die Basalmembran herum sitzen ebenfalls Zellen - die Astrozyten. Sie helfen den Endothelzellen dabei, die Barriere zum Gehirn zu verteidigen und tragen zur Versorgung der Nervenzellen bei. Die Astrozyten senden Botenstoffe aus, die die Durchlässigkeit des Endothels beeinflussen. Über die Astrozyten haben Nervenzellen Kontakt zur Außenwelt, die darüber auch in Verbindung mit dem Nervensystem steht.
Die Hauptfunktionen der Blut-Hirn-Schranke umfassen:
- Schutz des Gehirns: Die BHS verhindert, dass schädliche Substanzen wie Toxine, Krankheitserreger und bestimmte Medikamente aus dem Blut ins Gehirn gelangen.
- Aufrechterhaltung der Homöostase: Sie reguliert den Transport von Nährstoffen, Elektrolyten und anderen essentiellen Substanzen ins Gehirn und sorgt für ein stabiles inneres Milieu, das für die optimale Funktion der Nervenzellen erforderlich ist.
- Selektive Filterfunktion: Kleine fettlösliche Stoffe wie Sauerstoff, Kohlendioxid oder auch Narkosegase können die Blut-Hirn-Schranke überwinden, indem sie durch die Endothelzellen diffundieren. Bestimmte andere Substanzen, welche das Hirngewebe benötigt (wie Blutzucker = Glukose, Elektrolyte, manche Peptide, Insulin etc.), werden mithilfe spezieller Transportsysteme durch die Barriere geleitet.
Herausforderungen bei der Behandlung von ZNS-Erkrankungen
Die selektive Permeabilität der BHS stellt eine erhebliche Herausforderung bei der Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems dar. Viele Medikamente, die potenziell wirksam sein könnten, können die BHS nicht überwinden, was ihre therapeutische Anwendung einschränkt. Dies gilt insbesondere für große Moleküle wie Proteine und Antikörper, aber auch für viele niedermolekulare Wirkstoffe.
Ein entscheidender Grund für die schlechte Gehirngängigkeit der meisten Wirkstoffe sind Exportproteine, die in der luminalen, also der blutseitigen Membran der Kapillarendothelzellen exprimiert werden und dort wesentlich zum Schutz des Gehirns beitragen. P-Glykoprotein (P-gp) ist der prominenteste Vertreter dieser Exportproteine.
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Bei bösartigen Hirntumoren, den Glioblastomen, spielen die an und für sich schützenden ABC-Proteine eine fatale Rolle. Sie lassen Zytostatika nicht durch die Blut-Hirn-Schranke und transportieren diese bei durchlässiger Schranke auch aus Tumorzellen wieder hinaus.
Strategien zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke
Um die therapeutische Wirksamkeit von Medikamenten im ZNS zu erhöhen, wurden verschiedene Strategien entwickelt, um die BHS zu überwinden oder ihre Permeabilität zu erhöhen:
- Arzneimitteldesign: Die Entwicklung von Medikamenten mit spezifischen Eigenschaften, die es ihnen ermöglichen, die BHS zu passieren, ist ein wichtiger Ansatz. Dazu gehören die Erhöhung der Lipophilie, die Verringerung der Molekülgröße und die Nutzung von Transportsystemen, die in der BHS vorhanden sind.
- Nanopartikel: Die Verkapselung von Medikamenten in Nanopartikeln bietet die Möglichkeit, die BHS zu überwinden und die Arzneimittelabgabe im Gehirn zu verbessern. Nanopartikel können mit spezifischen Liganden oder Antikörpern beschichtet werden, die an Rezeptoren auf den Endothelzellen binden und so den Transport durch die BHS ermöglichen.
- Rezeptorvermittelte Transzytose: Einige große Moleküle durchqueren die Schranke über eine rezeptorvermittelte Transzytose. Sie binden an Rezeptoren auf der Oberfläche der Kapillarendothelzellen, die Membran stülpt sich ein und die Rezeptoren werden mit ihren Liganden durch die Endothelzellen hindurchtransportiert. Zu ihnen zählen der Transferrinrezeptor, der Insulinrezeptor, LDL (low density lipoprotein)- und LRP (low density lipoprotein receptor related protein)-Rezeptoren oder RAGE (Receptor for advanced glycation endproducts).
- Blut-Hirn-Schranken-Öffnung: Verschiedene physikalische und chemische Methoden können eingesetzt werden, um die BHS vorübergehend zu öffnen und den Durchtritt von Medikamenten zu ermöglichen. Dazu gehören die Verwendung von hochkonzentrierten Lösungen wie Mannitol, die den Endothelzellen Flüssigkeit entziehen und die Tight Junctions öffnen, sowie die Anwendung von fokussiertem Ultraschall in Kombination mit Mikrobläschen, um die BHS gezielt zu öffnen.
- Bispezifische Antikörper: Forscher haben einen bispezifischen Antikörper konstruiert, dessen einer Arm eine Bindungsstelle für den Transferrin-Rezeptor trägt. Der andere Arm bindet an Beta-Sekretase. Dieses Enzym ist im Gehirn an der Bildung von Beta-Amyloiden beteiligt. Seine Hemmung ist derzeit ein wichtiger Ansatz in der Entwicklung neuer Medikamente gegen den Morbus Alzheimer. Ein Antikörper, der mittels Transferrin aktiv in das Gehirn transportiert wird, wäre hier prinzipiell im Vorteil.
Medikamente, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden können
Trotz der Herausforderungen gibt es einige Medikamente, die die BHS überwinden und im Gehirn therapeutische Wirkungen entfalten können. Dazu gehören:
- Levodopa (L-Dopa): Eine Vorstufe von Dopamin, die zur Behandlung der Parkinson-Krankheit eingesetzt wird. Dopamin selbst kann die BHS nicht passieren, aber L-Dopa wird aktiv ins Gehirn transportiert, wo es in Dopamin umgewandelt wird.
- Einige Antibiotika: Bestimmte Antibiotika wie Chloramphenicol und Metronidazol können die BHS überwinden und zur Behandlung von Hirnhautentzündungen und anderen Infektionen des ZNS eingesetzt werden.
- Chemotherapeutika: Einige Chemotherapeutika wie Lomustin und Methotrexat können die BHS passieren und zur Behandlung von Hirntumoren eingesetzt werden. Allerdings ist die Wirksamkeit dieser Medikamente oft begrenzt, da sie auch gesunde Zellen schädigen können.
- Antidepressiva: Der Zusammenhang zwischen Plasma- und Liquorkonzentrationen und der klinischen Wirkung des selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmers Citalopram wurde im Rahmen einer Depressionsbehandlung untersucht.
Die Blut-Liquor-Schranke
Neben der Blut-Hirn-Schranke existiert eine weitere wichtige Barriere im ZNS, die Blut-Liquor-Schranke (BLS). Die BLS befindet sich im Plexus choroideus, einem stark durchbluteten Gewebe in den Hirnventrikeln, und reguliert den Stoffaustausch zwischen dem Blut und der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit (Liquor).
Die BLS besteht aus Epithelzellen, die durch Tight Junctions eng miteinander verbunden sind und eine selektive Barriere bilden. Im Gegensatz zur BHS ist die BLS jedoch durchlässiger für bestimmte Substanzen, was sie zu einem potenziellen Ziel für die Arzneimittelabgabe ins ZNS macht.
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Die Rolle der Liquordiagnostik
Die Untersuchung der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit (Liquordiagnostik) ist ein wichtiges diagnostisches Verfahren in der Neurologie. Durch die Analyse des Liquors können Informationen über Entzündungen, Infektionen und andere Erkrankungen des ZNS gewonnen werden.
Ein wichtiger Parameter in der Liquordiagnostik ist der Albumin-Quotient (QAlb), der das Verhältnis von Albumin im Liquor zum Albumin im Serum angibt. Ein erhöhter QAlb deutet auf eine Störung der Blut-Liquor-Schranke hin und kann auf verschiedene neurologische Erkrankungen hinweisen.
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