Medikamentenspiegel bei Epilepsie zu hoch: Ursachen und Lösungen

Die Behandlung von Epilepsie mit Medikamenten, auch Pharmakotherapie genannt, ist ein wichtiger Bestandteil der Anfallskontrolle. Bei etwa zwei Drittel der Patienten mit Epilepsie kann durch die Einnahme von Medikamenten eine erfolgreiche Anfallskontrolle erreicht werden. Die Medikamente, die hierfür eingesetzt werden, werden als Antikonvulsiva bezeichnet.

Pharmakotherapie der Epilepsie: Ein Überblick

Seit der Einführung von Kaliumbromid im Jahr 1857 stehen wirksame medikamentöse Therapien zur Verfügung, um epileptische Anfälle zu kontrollieren. Klassische Antikonvulsiva wirken auf die synaptische Übertragung, während neuere Ansätze in die Epileptogenese eingreifen. Bei generalisierten Epilepsien ist Valproat anderen Antiepileptika in der Wirksamkeit überlegen. Bei fokalen Epilepsien werden Medikamente primär anhand des Nebenwirkungsspektrums, des Wirkansatzes und in Abhängigkeit von Interaktionen ausgewählt.

Wirkmechanismen von Antiepileptika

Antiepileptika zielen darauf ab, das gestörte Gleichgewicht zwischen Erregung und Hemmung im Gehirn wiederherzustellen. Dies kann durch verschiedene Mechanismen erreicht werden:

• Reduktion der Neurotransmitterfreisetzung: Antiepileptika können die Freisetzung von Neurotransmittern reduzieren, indem sie hohe Entladungsfrequenzen präsynaptischer Neurone unterdrücken oder die präsynaptische Transmitterfreisetzung vermindern.
• Modulation postsynaptischer Rezeptoraktivierungen: Einige Antiepileptika modulieren die Aktivierung postsynaptischer Rezeptoren.
• Veränderung der Neurotransmitterkonzentrationen im synaptischen Spalt: Seltener verändern Antiepileptika die Neurotransmitterkonzentrationen im synaptischen Spalt.

Ziele der Pharmakotherapie

Das primäre Ziel der Pharmakotherapie ist der Schutz vor klinischen Manifestationen epileptischer Aktivität, also epileptischen Anfällen. Da epileptische Anfälle nur wenige Sekunden bis Minuten dauern, setzt die Wirkung systemisch applizierter Antiepileptika nicht rechtzeitig ein, um einen Anfall nach Beginn der klinischen Manifestation akut zu beeinflussen oder zu unterbrechen. Die pharmakologische Behandlung von Epilepsien mit Standard-Antiepileptika besteht daher in einer Langzeitprophylaxe.

Ein wichtiger Zielparameter ist darüber hinaus auch die Anfallsschwere, insbesondere das Verletzungsrisiko im Anfall (etwa bei Sturzanfällen), das erhöhte SUDEP-Risiko bei nächtlichen bilateral tonisch-klonischen Anfällen, die soziale Stigmatisierung der bestehenden Anfallsformen (etwa bei Vokalisationen, inadäquaten Handlungen oder Enuresis) sowie postiktale kognitive oder auch psychiatrische Beeinträchtigungen.

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Neben der Kontrolle klinisch manifester Anfälle können auch sekundäre Effekte epileptischer Anfälle ein wesentliches Behandlungsziel darstellen. Das Konzept der epileptischen Enzephalopathie geht davon aus, dass auch interiktale Spikes und „subklinische“ Anfallsmuster zu einer Störung der kognitiven und sozialen Entwicklung führen können.

Auswahl des geeigneten Antiepileptikums

Bei der Auswahl des geeigneten Antiepileptikums spielen verschiedene Faktoren eine Rolle:

• Epilepsieform: Bei generalisierten Epilepsien ist Valproat anderen Antiepileptika in der Wirksamkeit überlegen. Bei fokalen Epilepsien werden Medikamente primär anhand des Nebenwirkungsspektrums, des Wirkansatzes und in Abhängigkeit von Interaktionen ausgewählt.
• Verträglichkeit: Eine gute Verträglichkeit der jahre- oder sogar lebenslang erfolgenden medikamentösen Behandlung spielt eine wesentliche Rolle für die erzielte Lebensqualität.
• Interaktionspotenzial: Antiepileptika können mit anderen Medikamenten interagieren und deren Wirkung beeinflussen. Daher ist es wichtig, das Interaktionspotenzial des gewählten Antiepileptikums zu berücksichtigen.

Ursachen für einen zu hohen Medikamentenspiegel

Ein zu hoher Medikamentenspiegel von Antiepileptika kann verschiedene Ursachen haben:

• Überdosierung: Die Einnahme einer höheren Dosis als vom Arzt verordnet ist eine häufige Ursache für einen zu hohen Medikamentenspiegel.
• Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten: Einige Medikamente können den Abbau von Antiepileptika im Körper hemmen, was zu einem Anstieg des Medikamentenspiegels führen kann.
• Eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion: Antiepileptika werden hauptsächlich über die Nieren oder die Leber abgebaut. Bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion kann der Abbau verlangsamt sein, was zu einem Anstieg des Medikamentenspiegels führen kann.
• Genetische Faktoren: Bestimmte genetische Faktoren können beeinflussen, wie schnell ein Mensch Antiepileptika abbaut. Menschen mit einer langsamen Abbaugeschwindigkeit haben ein höheres Risiko für einen zu hohen Medikamentenspiegel.
• Alter: Bei Neugeborenen ist die hepatische Elimination verzögert, was zu einer verzögerten Ausscheidung von Antiepileptika führen kann.

Pharmakokinetische Aspekte

Die Pharmakokinetik beschreibt, wie der Körper das Medikament beeinflusst. Sobald das Medikament in den Körper gelangt, beginnt der Körper, es abzubauen. Besonders in der Leber gibt es viele Enzyme, die Medikamente abbauen und verändern. Wenn zwei Medikamente oder Stoffe von demselben Enzym abgebaut werden, möchten beide gleichzeitig ihren Einkauf bezahlen.

Überdosierung und Unterdosierung

• Überdosierung: Medikament A hemmt den Abbau von Medikament B. Beide möchten an dieselbe Kasse und Medikament B muss warten. Das führt dazu, dass zu viel Medikament B im Körper ist.
• Unterdosierung: Medikament A fördert den Abbau von Medikament B. Wir können uns vorstellen, dass Medikament A darum gebeten hat, eine neue Kasse aufzumachen. Dadurch kann Medikament B sofort zahlen und verlässt den Körper.

Wechselwirkungen können vermieden werden, indem Sie Ihren ÄrztInnen genau mitteilen, welche Medikamente eingenommen werden. Ihre ÄrztInnen können dann überprüfen, ob Wechselwirkungen mit einem neuen Medikament auftreten werden.

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Beispiele für Antiepileptika und ihre Besonderheiten

Einige Antiepileptika haben besondere Eigenschaften, die bei der Dosierung und Überwachung des Medikamentenspiegels berücksichtigt werden müssen:

• Phenytoin: Phenytoin hat eine stark nichtlineare Kinetik, was bedeutet, dass kleine Dosisänderungen zu großen Veränderungen des Medikamentenspiegels führen können. Daher sind bei Phenytoin Spiegelbestimmungen erforderlich.
• Carbamazepin: Carbamazepin ist ein Enzyminduktor, was bedeutet, dass es den Abbau anderer Medikamente beschleunigen kann. Dies kann zu einer verminderten Wirksamkeit anderer Medikamente führen.
• Valproat: Valproat hat eine lange Halbwertszeit, was bedeutet, dass es nur einmal täglich verabreicht werden muss, wenn es nicht mit Enzyminduktoren kombiniert wird.

Symptome eines zu hohen Medikamentenspiegels

Ein zu hoher Medikamentenspiegel von Antiepileptika kann verschiedene Symptome verursachen. Die Symptome hängen von dem jeweiligen Antiepileptikum und der Höhe des Medikamentenspiegels ab. Häufige Symptome sind:

• ZNS-toxische Nebenwirkungen: Schwindel, Ataxie, Verschwommensehen/Doppelbilder, Kopfschmerzen, Müdigkeit
• Allergische Reaktionen: In Form von Exanthemen (bis hin zum Lyell-Syndrom), seltener in Form von Pankreatitiden oder Hepatopathien oder als DRESS-Syndrom
• Kognitive Beeinträchtigungen: Konzentrationsstörungen, Gedächtnisprobleme
• Magen-Darm-Beschwerden: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall
• Hautreaktionen: Hautausschlag, Juckreiz

Diagnose eines zu hohen Medikamentenspiegels

Die Diagnose eines zu hohen Medikamentenspiegels wird in der Regel durch eine Blutuntersuchung gestellt. Bei der Blutuntersuchung wird die Konzentration des Antiepileptikums im Blut gemessen. Liegt die Konzentration über dem therapeutischen Bereich, spricht man von einem zu hohen Medikamentenspiegel.

Bestimmung von Serumkonzentrationen

Die Bestimmung von Serumkonzentrationen von Antikonvulsiva kann erfolgen zur Sicherung der Wirksamkeit (Talkonzentration vor morgendlicher Einnahme) und bei Verdacht auf Intoxikationserscheinungen (Peak-Konzentration, oft 1-3 Stunden nach Einnahme). Ihre Interpretation ist nur im intraindividuellen Vergleich sinnvoll, etwa zur Identifikation von Slow und Fast Metabolizern, zur Kontrolle der Compliance, bei Leber- oder Niereninsuffizienz oder während der Schwangerschaft bei Behandlung mit Lamotrigin und Levetiracetam zum Ausgleich von Serumkonzentrationsabfällen ab dem zweiten Trimenon. Insbesondere eine Orientierung an Referenzbereichen ist selten sinnvoll und führt häufig zu Fehlentscheidungen.

Behandlung eines zu hohen Medikamentenspiegels

Die Behandlung eines zu hohen Medikamentenspiegels hängt von der Ursache und der Schwere der Symptome ab. In leichten Fällen reicht es möglicherweise aus, die Dosis des Antiepileptikums zu reduzieren oder das Medikament abzusetzen. In schweren Fällen kann eine stationäre Behandlung erforderlich sein.

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Maßnahmen zur Senkung des Medikamentenspiegels

• Dosisreduktion: Die Dosis des Antiepileptikums wird reduziert, um den Medikamentenspiegel in den therapeutischen Bereich zu senken.
• Medikamentenwechsel: Wenn der zu hohe Medikamentenspiegel durch Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten verursacht wird, kann ein Wechsel des Antiepileptikums oder der anderen Medikamente erforderlich sein.
• Aktivkohle: Aktivkohle kann die Aufnahme von Antiepileptika im Magen-Darm-Trakt verhindern und so den Medikamentenspiegel senken.
• Hämodialyse: In schweren Fällen kann eine Hämodialyse erforderlich sein, um das Antiepileptikum aus dem Blut zu entfernen.

Prävention eines zu hohen Medikamentenspiegels

Um einen zu hohen Medikamentenspiegel zu vermeiden, sollten folgende Maßnahmen beachtet werden:

• Einnahme der Medikamente gemäß den Anweisungen des Arztes: Die Medikamente sollten genau nach den Anweisungen des Arztes eingenommen werden. Die Dosis sollte nicht ohne Rücksprache mit dem Arzt geändert werden.
• Information des Arztes über alle eingenommenen Medikamente: Der Arzt sollte über alle Medikamente informiert werden, die eingenommen werden, auch über rezeptfreie Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel.
• Regelmäßige Kontrolle des Medikamentenspiegels: Bei einigen Antiepileptika ist eine regelmäßige Kontrolle des Medikamentenspiegels erforderlich, um sicherzustellen, dass der Medikamentenspiegel im therapeutischen Bereich liegt.
• Beachtung von Warnzeichen: Bei Auftreten von Warnzeichen eines zu hohen Medikamentenspiegels sollte umgehend ein Arzt aufgesucht werden.

Medikamentöse Therapie im Detail

Monotherapie vs. Kombinationstherapie

Behandlungen erfolgen aufgrund der einfacheren Einnahme in der Regel zunächst in Monotherapie, d. h. mit Einsatz nur einer Substanz. Bei fokalen Epilepsien gibt es statistisch keine nachgewiesenen Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit; die Auswahl orientiert sich daher v. a. am Aspekt einer guten Verträglichkeit, praktikabler Einnahmeschemata und einer Minimierung des Interaktionsrisikos. Bei schwer kontrollierbaren Epilepsien oder bei Nebenwirkungen bei höherer Dosierung partiell wirksamer Antikonvulsiva können Kombinationsbehandlungen bei geeigneter Auswahl jedoch Vorteile sowohl hinsichtlich der Wirksamkeit als auch hinsichtlich der Verträglichkeit haben.

Antiepileptika zur Behandlung fokaler Anfälle

In Tab. 1 sind Antiepileptika zur Behandlung fokaler Anfälle zusammengestellt:

• Lamotrigin
• Levetiracetam
• Oxcarbazepin
• Brivaracetam
• Lacosamid
• Eslicarbazepin-Acetat
• Zonisamid
• Pregabalin
• Perampanel
• Valproat
• Gabapentin
• Clobazam
• Phenytoin
• Carbamazepin
• Phenobarbital
• Primidon
• Topiramat
• Clonazepam
• Vigabatrin
• Everolimus
• Rufinamid
• Stiripentol
• Cannabidiol

Antiepileptika zur Behandlung generalisierter Anfälle

In Tab. 2 Antiepileptika zur Behandlung generalisierter Anfälle:

• Lamotrigin
• Levetiracetam
• Valproat
• Perampanel
• Topiramat
• Zonisamid
• Brivaracetam (Off-label)

Dosierung und Spiegel

Das Erzielen eines kontinuierlichen prophylaktischen Effektes setzt bei den meisten Antiepileptika einen dauerhaften minimalen Wirkspiegel voraus. Zudem bestehen bei vielen Antiepileptika, insbesondere im höheren Dosisbereich, serumkonzentrationsabhängige Nebenwirkungen. Aus beiden Gründen werden bei der Dauertherapie möglichst geringe Schwankungen der Wirkspiegel angestrebt.

Hieraus ergeben sich für viele Antiepileptika mehrfach tägliche Einnahmen mit einem maximalen zeitlichen Abstand der Einnahmezeitpunkte, der etwa der Plasmahalbwertszeit entspricht. Ausnahmen hiervon sind Medikamente wie Vigabatrin als irreversibler GABA-Transaminasehemmer und Valproat, dessen Wirkung wahrscheinlich aufgrund intrazellulärer Ansammlung länger anhält, als anhand der Serumkonzentrationen anzunehmen wäre. Medikamente mit langer Halbwertszeit können einmal täglich verabreicht werden (Lamotrigin und Valproat ohne Komedikation mit Enzyminduktoren, Zonisamid, Phenobarbital und Perampanel). In aller Regel sind retardiert freigesetzte Präparate bei der Behandlung vorzuziehen, da sie sowohl hohe Spitzenkonzentrationen als auch niedrige Talkonzentrationen vermindern.

Da insbesondere in höheren Dosierungen behandelte Patienten oft sensibel sind für Nebenwirkungen und Wirkverluste bei Serumkonzentrationsschwankungen, wird trotz der vorgegebenen pharmakokinetischen Kriterien für eine Bioäquivalenz bei Antiepileptika von Wechseln der Formulierungen abgeraten.

Altersabhängig können Dosisanpassungen erforderlich werden. So ist bei Neugeborenen die hepatische Elimination verzögert mit entsprechender Wirksamkeit bereits geringerer Dosierungen. Bei jungen Kindern (<6 Jahre) hingegen ist die Halbwertszeit insbesondere bei renaler Elimination kürzer, sodass ggf. höhere Dosierungen und häufigere Gaben erforderlich sind.

Epilepsie und Schwangerschaft

Frauen mit Kinderwunsch fragen sich häufig, ob eine Schwangerschaft trotz Epilepsie möglich ist. Sie sorgen sich, dass Anfälle und Medikamente einem ungeborenen Kind schaden könnten. Die meisten Frauen mit Epilepsie bringen aber gesunde Kinder zur Welt. Wichtig ist, sich rechtzeitig ärztlich beraten zu lassen und sich auf eine Schwangerschaft vorzubereiten. Dies kann das Risiko für Komplikationen senken.

Planung einer Schwangerschaft

Frauen mit Epilepsie sprechen am besten schon vor einer geplanten Schwangerschaft mit ihrer Ärztin oder ihrem Arzt. Es besteht auch die Möglichkeit einer genetischen Beratung.

Medikamentenspiegel in der Schwangerschaft

Es kann sein, dass die Behandlung der Epilepsie während einer Schwangerschaft angepasst werden muss. Je höher Antiepileptika dosiert sind, desto eher können sie zu Fehlbildungen des Kindes führen oder die Entwicklung seines Nervensystems verzögern. Dieses Risiko ist besonders im ersten Drittel der Schwangerschaft erhöht, also bis zur zwölften Woche. Deshalb wird versucht, die Dosis der Medikamente während der Schwangerschaft möglichst niedrig zu halten und Mittel zu vermeiden, bei denen ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen besteht. Ein einzelnes Medikament in niedriger Dosierung erhöht das Risiko für Fehlbildungen sehr wahrscheinlich nicht wesentlich.

Typischerweise kommt es zu einem Spiegelabfall von Lamotrigin, Levetiracetam, Oxcarbazepin, Phenytoin, Topiramat und Zonisamid während der Schwangerschaft. Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein.

Folsäure

Wie bei jeder Schwangerschaft wird auch Schwangeren mit Epilepsie empfohlen, Folsäurepräparate einzunehmen, um das Risiko für Missbildungen zu senken. Einige Epilepsie-Medikamente können den Folsäurespiegel im Körper senken; dann wird die Einnahme höherer Dosen Folsäure empfohlen.

Anfälle in der Schwangerschaft

Epileptische Anfälle schaden dem Kind in aller Regel nicht. Eine Ausnahme können lang anhaltende, generalisierte Anfälle sein, oder wenn sich eine Schwangere während eines Anfalls schwer verletzt.

Internationale Register

Das Internationale Register dient zur Sammlung von Daten zur Sicherheit von Antiepileptika in der Schwangerschaft. Schwangerschaften sollten im Sinne aller Schwangeren unbedingt im EURAP-Register gemeldet werden.

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