Das Retinoblastom ist ein bösartiger Tumor der Netzhaut, der vor allem im Kindesalter auftritt. Es ist der häufigste intraokuläre Krebs bei Kindern und kann sowohl einseitig als auch beidseitig auftreten. Eine frühzeitige Diagnose und Behandlung sind entscheidend für die Prognose und das Sehvermögen des Kindes.
Einführung
Das Retinoblastom (ICD-10 C69.2) ist ein seltener, bösartiger Tumor der Netzhaut, der fast ausschließlich bei Kindern unter fünf Jahren auftritt. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über die Ursachen, Symptome, Diagnoseverfahren und Behandlungsoptionen des Retinoblastoms, um Eltern und Betreuern ein besseres Verständnis dieser Erkrankung zu ermöglichen.
Ursachen und Genetik
Die Hauptursache für das Retinoblastom sind Mutationen in beiden Allelen des Retinoblastom-Gens (RB1-Gen), das für das Tumorsuppressor-Protein pRB kodiert. Diese Mutationen führen zu einem Verlust der RB1-Expression oder einem Funktionsverlust des mutierten Proteins. Das RB1-Gen, das sich auf Chromosom 13q14 befindet, wurde 1986 als erstes Tumorsuppressorgen kloniert und sequenziert.
Vererbung und postzygote Mutationen
Knudson postulierte 1971 seine "Two-Hit-Hypothese", nach der zwei Mutationen eines einzelnen Gens zur Entstehung eines Retinoblastoms notwendig sind. Bei hereditären Retinoblastomen wird die erste Mutation entweder von einem Elternteil vererbt oder entsteht de novo in einer Ei- oder Samenzelle eines nicht erkrankten Elternteils. Eine zweite Mutation in einer Zelle der unreifen Netzhaut löst dann die Tumorentstehung aus.
Bei der nicht-erblichen Form finden beide Mutationen in den Retinazellen statt, wobei ein- und beidseitige Tumore möglich sind. Bei einigen Kindern mit beidseitigem Retinoblastom liegt ein somatisches Mosaik vor, bei dem die erste Mutation eines der beiden Allele des RB1-Gens erst während der Embryonalentwicklung auftritt.
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Tumorprädispositionssyndrom
Das hereditäre Retinoblastom ist der Prototyp eines Tumorprädispositionssyndroms (TPS). Kinder mit dieser Form haben ein erhöhtes Risiko, weitere extraokuläre Tumorerkrankungen zu entwickeln. Assoziierte neuroblastische Tumore können intrakraniell in der Mittellinie auftreten, typischerweise in der Pinealisregion, und werden als "trilaterales Retinoblastom" bezeichnet. Andere mit dem erblichen Retinoblastom assoziierte Tumore sind Osteosarkome, Weichteilmalignome, Melanome und epitheliale Tumore. Eltern geben die Mutation mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% an ihre Kinder weiter.
Bei der nicht-hereditären Form manifestiert sich der Tumor nur an einem Auge. Das Risiko für weitere Primärtumorerkrankungen ist nicht erhöht, und die Erkrankung wird nicht an die Nachkommen übertragen.
Genetische Beratung
Bei über 95% der Retinoblastom-Patienten können die genetischen Abweichungen, die die Erkrankung verursachen, identifiziert werden. Da ein unilateraler Befall allein keine Aussage über die Vererbung zulässt, wird bei allen Betroffenen eine Mutationsanalyse aus Blut und gegebenenfalls Tumorgewebe veranlasst. Wird die Mutation identifiziert, kann sie bei weiteren möglicherweise betroffenen Familienmitgliedern wie Geschwistern gezielt ausgeschlossen werden, um belastende Untersuchungen zu vermeiden.
Die Entstehung eines Retinoblastoms wird primär durch Mutationen im Retinoblastom-Tumorsuppressor-Gen (RB1) initiiert, wodurch das RB1-Protein seine Funktion als Tumorsuppressor verliert. Ohne die pRB-Kontrolle können die betroffenen Retinoblasten unkontrolliert wachsen. Zusätzlich beeinflussen Veränderungen in anderen Genen wie MYCN, BIRC5 und E2F3 die Entstehung von Retinoblastomen. Diese Gene sind an der Zellproliferation und Apoptose beteiligt.
Epidemiologie
Das Retinoblastom ist mit einer Inzidenz von 1:15.000-20.000 weltweit der häufigste intraokuläre Krebs im Kindesalter. Dies entspricht etwa 9.000 Neuerkrankungen pro Jahr. In Deutschland sind jährlich etwa 40 Neudiagnosen zu erwarten. In rund 60% der Fälle handelt es sich um ein unilaterales Retinoblastom, in circa 40% sind beide Augen befallen (bilaterales Retinoblastom). Nahezu alle betroffenen Kinder sind jünger als fünf Jahre.
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In Ländern mit hohem Einkommen und hochentwickelter medizinischer Versorgung wird die Erkrankung meist entdeckt, solange das Tumorwachstum noch auf das Augeninnere beschränkt ist. Die mediane Diagnose erfolgt im Alter von 14,1 Monaten. Bei Kindern aus Ländern mit niedrigem Einkommen wird ein Retinoblastom erst deutlich später im Alter von rund 30,5 Monaten diagnostiziert. Erstdiagnosen im Erwachsenenalter sind extrem selten. Von der gesamten Retinoblastom-Population sind 28% in Afrika südlich der Sahara zu finden. Während die Überlebensraten in einigen Industrieländern wie den USA und Kanada nahezu 100% betragen, sind die Überlebensraten in Afrika immer noch sehr niedrig.
Symptome
Leitsymptome sind Leukokorie und Strabismus im frühen Kindesalter. Diese können unilateral oder bilateral auftreten.
Leukokorie
Der weißliche Pupillenreflex, der als Leukokorie oder "Katzenauge" bezeichnet wird, fällt bei Blitzlichtaufnahmen oder direkter Beobachtung auf. Meist bemerkt ein Elternteil, dass eine Pupille bei bestimmten Lichteinfallswinkeln in abgedunkelter Umgebung weiß erscheint. Dieses Phänomen ist auch bei anderen visusbedrohenden Erkrankungen wie Katarakt möglich und sollte genauso wie das Fehlen der roten Pupille auf Blitzlichtfotos unverzüglich augenärztlich abgeklärt werden.
Strabismus
Das zweite Initialsymptom ist ein plötzliches Schielen durch Einbeziehung des hinteren Augenpols in das Tumorwachstum. Auch diese Kinder sollten so bald wie möglich einer Fundusuntersuchung unterzogen werden.
Weitere Warnzeichen
Weitere Warnzeichen sind ein gerötetes, entzündetes und schmerzhaftes Auge ohne Infektion oder eine veränderte Irisfarbe.
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Eine frühzeitige Diagnose des Retinoblastoms kann das Sehvermögen und nicht zuletzt das Leben eines Kindes retten. Deshalb ist bei jedem Verdacht unmittelbar, das heißt innerhalb von wenigen Tagen, eine Überweisung an eine ophthalmologische Praxis zur Untersuchung des Augenhintergrunds angezeigt. Bestätigt sich der Retinoblastom-Verdacht, muss das Kind so rasch wie möglich an ein spezialisiertes Zentrum weitergeleitet werden.
Diagnose
Die Retinoblastom-Diagnose basiert auf der Anamnese, Klinik und augenärztlichen Erstuntersuchung. Im Regelfall wird diese mit einer Druckmessung, Fundusbildgebung, Ultraschalluntersuchung und Magnetresonanztomografie (MRT) sowie ggf. einer optischen Kohärenztomographie (OCT) komplettiert. Bei Verdacht auf eine fortgeschrittene Erkrankung sind eine Lumbal- und Knochenmarkpunktion sinnvoll.
Brückner-Test
Der Brückner-Test kann helfen, eine Leukokorie frühzeitig zu erkennen. Bei diesem Test wird mit einem Augenreflexmesser oder einem Augenspiegel das reflektierte Licht aus dem Auge des Kindes untersucht. Bei Vorliegen einer Leukokorie erscheint die Pupille weiß statt schwarz, da das reflektierte Licht von der weißen Oberfläche des Tumors oder anderen Anomalien im Auge zurückgestrahlt wird. In Deutschland wird der Test verpflichtend ab der Früherkennungsuntersuchung U4 bis zur U7 durchgeführt.
Fundusuntersuchung
Gibt es Hinweise auf ein Retinoblastom, insbesondere bei Strabismus, sind eine Spaltlampenuntersuchung und eine Untersuchung der gesamten Netzhaut unter Eindellen der Fundusperipherie indiziert. Die Fundusuntersuchung erfolgt in Narkose mit medikamentös erweiterten Pupillen. So können die Retina komplett beurteilt und auch peripher gelegene Tumore detektiert werden.
Zu Beginn des Tumorwachstums finden sich kleine weißliche, beginnend vaskularisierte Tumore, die im Anfangsstadium kaum das Netzhautniveau verlassen und leicht übersehen werden können. Im Verlauf kann das Retinoblastom exophytisch (unter die Netzhaut) oder endophytisch (in den Glaskörperraum) wachsen, Mischformen sind möglich. Bei germinaler Mutation ist ein multifokales, beidseitiges Tumorwachstum denkbar. Es finden sich sub- und/oder epiretinal größere, häufig partielle spontan verkalkte Tumore mit umgebender exsudativer Netzhautablösung und einer deutlichen, an das retinale Gefäßsystem angebundenen Vaskularisation.
Wachsen Retinoblastome ungehindert weiter, infiltrieren sie die Aderhaut und können über den N. opticus in den Subarachnoidalraum eindringen oder sich extraskleral (inklusive einer orbitalen Mitbeteiligung) ausdehnen. Eine diffuse Aussaat ist bereits bei relativ kleinen Retinoblastomen möglich, was die lokalen Therapieaussichten erheblich verschlechtert. Die Aussaat kann regional auf die unmittelbare Tumorumgebung begrenzt sein, sich aber auch diffus schneegestöberartig im gesamten Glaskörperraum ausbreiten.
Ultraschall
Die Ultraschalluntersuchung, eventuell auch mit einem Ultraschallbiomikroskop, dient insbesondere zur anterioren Abgrenzung des Retinoblastoms, zur Abklärung einer möglichen Infiltration des N. opticus und der Aderhaut sowie zur Größenbestimmung des Tumors.
Magnetresonanztomografie
Mit einer Magnetresonanztomografie (MRT) von Orbita und Schädel können Aderhautinvasionen und eine Mitbeteiligung des N. opticus dargestellt sowie intrakranielle Raumforderungen ausgeschlossen werden. Eine Computertomografie (CT) sollte wegen der damit verbundenen Strahlenbelastung nicht durchgeführt werden.
Fotodokumentation und Fluoreszenzangiographie
Die Fotodokumentation mit handgehaltener Weitwinkelkamera und Hornhautkontaktlinse gehört zur Routinedokumentation. Damit können Therapieeffekte beurteilt und mögliche Rezidive frühzeitig entdeckt werden.
Die Fluoreszenzangiographie ist eine Kontrastmitteldarstellung der Augenhintergrundstrukturen, mit der insbesondere das Gefäßsystem beurteilt wird. Wesentliche Indikationen sind:
- Abgrenzung gegen andere intraokulare Tumoren des Kindesalters
- Abklärung einer bestehenden Irisneovaskularisation
- Postoperative Kontrolle nach intraarterieller Chemotherapie und Strahlentherapie zum Ausschluss vaskulärer Komplikationen
- Nachweis von tumoreigenen Gefäßen bei Verdacht auf Tumorrezidiv
Optische Kohärenztomografie
Die optische Kohärenztomografie (OCT) ist ein auf der Technik der Weißlicht-Interferometrie beruhendes Verfahren zur optischen Darstellung von Gewebeschichten. Die Erfahrungen bei Retinoblastomen sind noch begrenzt. Die bisherigen Ergebnisse zeigen aber, dass die OCT insbesondere von Vorteil ist bei der:
- Frühdiagnose sehr kleiner Retinoblastome
- Abgrenzung einer Aderhautinfiltration
- Erkennung von sich epipapillär ausbreitenden Tumorzellen
- Abgrenzung eines diffusen anterioren Retinoblastoms
- Präzisieren der Glaskörperaussaat
Klassifikation
Obschon es für das Retinoblastom eine TNM-Klassifikation gibt, hat sich weltweit die International Classification of Retinoblastoma (ICRB) etabliert. Diese wird den klinischen Anforderungen besser gerecht und ermöglicht einen Konsens zwischen den Zentren. Die ICRB-Klassifikation beschreibt Tumoren der Gruppe A (kleine Retinoblastome außerhalb des Gefäßbogens) bis Gruppe E (fortgeschrittene Fälle mit Pseudohypopyon, Phthisis und Sekundärglaukom).
International Classification of Retinoblastoma (ICRB), Philadelphia Version
- Gruppe A: Kleine intraretinale Tumore außerhalb der Fovea und der Papille (Retinoblastom ≤3 mm im größten Durchmesser, mindestens 3 mm von der Fovea und 1,5 mm vom Papillenrand entfernt)
- Gruppe B: Alle anderen auf die Netzhaut beschränkten Retinoblastome außerhalb der Gruppe A (jede Form von exsudativer Netzhautablösung innerhalb von 3 mm vom Tumorrand ohne Glaskörperaussaat, Retinoblastom >3 mm oder makulärer Tumor ≤3 mm von Makula, juxtapapillärer Tumor ≤1,5 mm von Papille, subretinale Flüssigkeit ≤3 mm von Tumorrand)
- Gruppe C: Abgrenzbare Retinoblastome mit minimaler subretinaler oder intravitrealer Aussaat (umschriebenes Retinoblastom mit subretinaler Tumoraussaat bis zu einem Viertel der Netzhautfläche, lokaler subretinale Aussaat ≤3 mm vom Tumor entfernt, umschriebener minimaler Glaskörperaussaat in unmittelbarer Tumornähe)
- Gruppe D: Diffuse Tumorausbreitung mit fortgeschrittener subretinaler oder intravitrealer Aussaat (ophthalmoskopisch nicht abgrenzbare und/oder große Retinoblastome, subtotale oder totale exsudative Netzhautablösung, diffuse subretinale Tumoraussaat mit pseudomultifokalem Wachstum, diffuse und/oder massive Glaskörperaussaat)
- Gruppe E: Extensive Erkrankung (Kontakt des Tumors zur Linse, neovaskuläres Glaukom, Mitbeteiligung des Vordersegments, diffus infiltrierendes Retinoblastom, Medientrübung, z. B. durch Glaskörperblutung, Tumornekrose mit orbitaler Zellulitis, Phthisis bulbi)
Differenzialdiagnose
Andere Erkrankungen können ähnliche Symptome aufweisen wie ein Retinoblastom. Bedeutsame Differenzialdiagnosen sind Morbus Coats, eine kongenitale, überwiegend unilaterale Erkrankung des retinalen Gefäßsystems.
Therapie
Kinder mit Verdacht auf Retinoblastom sollten in spezialisierten Zentren von einem multidisziplinären Team aus Ophthalmologen, Kinderonkologen, Radiologen, Strahlentherapeuten, Pathologen und Genetikern behandelt werden. Um ein bestmögliches Outcome zu erreichen, sind eine frühzeitige Diagnose, eine genaue Stadieneinteilung und eine geeignete Therapieplanung erforderlich. Primär zielt die Behandlung darauf ab, die Überlebensrate und die Lebensqualität der betroffenen Kinder zu verbessern.
In den letzten Jahrzehnten hat es bei der Therapie von Retinoblastomen mehrere Paradigmenwechsel gegeben. Aktuell gibt es für einige Behandlungssituationen weitgehende Übereinstimmung, wenngleich die Behandlung bei bilateraler Erkrankung je nach Zentrum variieren kann.
Enukleation
Die Enukleation, die operative Entfernung des Auges, ist die am längsten angewandte Therapie und oft die Therapie der Wahl bei weit fortgeschrittener Erkrankung.
Augenärztliche Lokaltherapien
Bei einzelnen, kleinen Retinoblastomen ist die Therapie der Wahl eine augenärztliche Lokaltherapie (fokale Therapie). Ist die Krankheit bereits fortgeschritten, ist die Entfernung des Auges, eine so genannte Enukleation, meist unumgänglich. Zu den augenerhaltenden Therapien gehören einerseits die augenärztlichen Lokaltherapien (fokale Therapien), andererseits die Chemotherapie (systemisch und/oder lokal). Mit Hilfe augenärztlicher Lokaltherapien können kleinere intraokulare Tumoren (ICRB-Stadien A und zum Teil B; Höhe bis zu etwa 5 mm) erfolgreich augenerhaltend behandelt werden. Als Therapiemöglichkeiten kommen die Lasertherapie (auch Laserkoagulation oder Fotokoagulation), die Kryotherapie (auch Kryokoagulation), die Thermotherapie und die Brachytherapie in Frage.
Die Lasertherapie wird vor allem bei kleinen Tumoren (unter 2 mm Höhe) eingesetzt; dabei wird in Vollnarkose ein Laserstrahl durch die Pupille auf den Tumor gelenkt. Bei der Kryotherapie werden besonders niedrige Temperaturen eingesetzt. Der Tumor wird dabei von außen mit Hilfe des Augenspiegels und einer Metallsonde ausfindig gemacht und mehrfach durchgefroren. Die kälteempfindlichen Tumorzellen werden dadurch zerstört. Diese Form der Therapie eignet sich für kleine Tumoren (bis zu circa 3-4 mm hoch), die sich im vorderen Abschnitt der Netzhaut (peripher) befinden. Bei der Thermotherapie (oder Thermochemotherapie) handelt es sich um eine Form der Lasertherapie, die mit einer systemisch verabreichten Chemotherapie kombiniert wird.
Brachytherapie
Mit Hilfe der Brachytherapie (Kurzdistanzbestrahlung) werden einzelne, mittelgroße Retinoblastome (etwa 4-5 mm Höhe) an gut zugänglichen Stellen bestrahlt. Dazu wird ein radioaktiver Strahlenträger (zum Beispiel ein Ruthenium-Applikator) durch einen operativen Eingriff von außen auf die Sklera im Bereich des Tumors eingebracht und dort so lange (in der Regel einige Tage) belassen, bis die gewünschte Strahlendosis verabreicht ist. Die Strahlung wird dabei nur in Richtung des Tumors abgegeben. Dadurch kann eine hohe Strahlendosis direkt am Tumor erzielt werden, während das benachbarte Gewebe weitgehend geschont wird.
Chemotherapie
Die Chemotherapie ist eine Behandlung mit zellwachstumshemmenden Medikamenten, so genannten Zytostatika. Die systemische Chemotherapie - also eine Chemotherapie, die Tumorzellen überall im Körper (systemisch) bekämpfen kann - wird beim Retinoblastom oft in Ergänzung zu anderen Therapieverfahren eingesetzt, um deren Wirkung zu steigern oder um den Behandlungserfolg zu festigen. In der Regel kommen mehrere Zytostatika gleichzeitig zur Anwendung (Polychemotherapie). Die Medikamente werden über eine Vene (intravenös) verabreicht.
Während die systemische Chemotherapie lange Zeit vor allem bei fortgeschrittener Erkrankung (also bei einer Tumorausdehnung über den Augapfel hinaus) oder auch im Anschluss an eine Enukleation eingesetzt wurde, spielt sie heute auch eine wichtige Rolle bei Retinoblastomen, die auf das Auge begrenzt sind (intraokulares Retinoblastom). Das Ziel der Chemotherapie im Rahmen einer augenerhaltenden Therapie ist, vorhandene Tumoren im Auge zu verkleinern (so genannte Chemoreduktion), so dass diese anschließend mittels augenärztlicher Lokaltherapiemethoden weiter kontrolliert werden können. Um direkt im Auge hohe Chemotherapiekonzentrationen zu erreichen, kann eine lokale Chemotherapie eingesetzt werden.
Strahlentherapie
Retinoblastome gelten als besonders strahlensensibel. Das bedeutet, dass der Tumor besonders gut durch eine Bestrahlung zerstört werden kann. Allerdings besteht bei einer Strahlentherapie das grundsätzliche Risiko von möglichen Spätfolgen, zum Beispiel der Entwicklung von bösartigen Zweittumoren, was insbesondere bei erblichen Retinoblastomen ein Risiko darstellt. Statt auf eine herkömmliche perkutane Strahlentherapie, die von außen durch die Haut erfolgt, greift man bei Netzhauttumoren daher oft auf eine lokale Bestrahlungsform zurück, die als verträglicher gilt: die Brachytherapie.
Protonentherapie
Als Alternative zur Brachytherapie hat sich in einzelnen Fällen die Protonentherapie etabliert, die als extrem präzise, besonders schonend und nebenwirkungsarm gilt. Bei der Bestrahlung mit Protonen müssen die Patientinnen und Patienten unbedingt vollkommen still liegen. Gerade für Kleinkinder ist das eine große Herausforderung. Für eine erfolgversprechende Protonenbehandlung kann es notwendig und sinnvoll sein, Ihr Kind während der Planung und eigentlichen Therapie zu sedieren.
Prognose
Die Prognose für Kinder mit Retinoblastom ist im Allgemeinen gut, insbesondere wenn der Tumor frühzeitig erkannt und behandelt wird. Die Überlebensrate liegt bei über 95%. Entscheidend für die Prognose bei bösartigen Tumoren ist, wann sie entdeckt werden. Ist der Tumor noch klein und hat noch keine Tochtergeschwülste (Metastasen) gesetzt sind die Heilungschancen deutlich besser. Neben der Größe, Lokalisation und Metastasierung des Tumors entscheiden unter anderem auch bestimmte genetische Veränderungen über die Prognose. Beim Aderhautmelanom finden sich deutlich bessere Heilungschancen, wenn keine Genmutation vorliegt.
Rezidiv
Ein Retinoblastom kann nach zunächst erfolgreicher Behandlung erneut ausbrechen oder aber trotz Behandlung weiter wachsen. Man spricht in diesem Fall von einem Rezidiv.