Einführung
Das Medulloblastom ist ein bösartiger Hirntumor, der vor allem Kinder und Jugendliche betrifft. Dieser Artikel bietet umfassende Informationen über das Medulloblastom, seine Ursachen, Symptome, Diagnosemethoden und aktuellen Therapieansätze. Ziel ist es, Betroffenen, Angehörigen und Interessierten einen fundierten Überblick über diese komplexe Erkrankung zu geben.
Was ist ein Medulloblastom?
Das Medulloblastom ist der häufigste bösartige Tumor des Zentralen Nervensystems (ZNS) bei Kindern und Jugendlichen. Es handelt sich um einen hochgradig bösartigen, soliden Tumor, der durch die Entartung von Zellen des Kleinhirns entsteht, einem Teil des Gehirns, der für Bewegungskoordination zuständig ist. Da er direkt vom Zentralnervensystem (ZNS) ausgeht, wird er auch als primärer ZNS-Tumor bezeichnet. Medulloblastome bei Erwachsenen sind sehr selten.
Wachstum und Ausbreitung
Medulloblastome vergrößern sich schnell und wachsen oft in umliegendes Gewebe ein. In vielen Fällen kann das Medulloblastom in die Hirnwasserwege einwachsen, sodass Tumorzellen sich über das Hirnwasser im restlichen Gehirn und im Rückenmarkskanal (kraniospinale Achse) verteilen. In solchen Fällen bildet das Medulloblastom dann Metastasen in Gehirn und Rückenmark. Die Tumoren entstehen im Bereich des Kleinhirns und weisen in der Regel eine Verbindung zu den Hirnwasserwegen (Liquorsystem) auf. Die Tumoren neigen daher in hohem Maße zur Ausbreitung über die Hirnwasserwege in Kopf und Rückenmarkskanal.
Verschiedene Formen und Risikobewertung
Nicht jedes Medulloblastom ist gleich, weswegen es teilweise leicht unterschiedliche Therapie-Herangehensweisen gibt. Anhand der Eigenschaften des Medulloblastoms erfolgt eine individuelle Risikobewertung des Tumors. Abhängig vom Erscheinungsbild des Tumors unter dem Mikroskop sowie molekularen Tumoreigenschaften werden verschiedene Medulloblastom-Formen (Subtypen) unterschieden.
Epidemiologie
Medulloblastome machen knapp 3 % aller Krebserkrankungen im Kindes- und Jugendalter aus. Mit einem Anteil von circa 12 % sind sie die häufigsten ZNS-Tumoren bei Kindern und Jugendlichen. In Deutschland erkranken pro Jahr rund 60 Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren neu an einem Medulloblastom. Medulloblastome treten am häufigsten in den ersten neun Lebensjahren auf. Das Durchschnittsalter der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung liegt bei circa sieben Jahren.
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Ursachen und Risikofaktoren
Medulloblastome entstehen durch bösartige Veränderungen (Entartung) von Zellen des Nervengewebes. Die Ursache dafür ist noch weitgehend ungeklärt. Bekannt ist, dass Kinder und Jugendliche mit bestimmten angeborenen Fehlbildungskrankheiten, so genannten Krebsprädispositionssyndromen, ein erhöhtes Risiko haben, an einem Medulloblastom zu erkranken. Auch Tumorprädispositionssyndrome wie das Li-Fraumeni-Syndrom oder das Gorlin-Syndrom sind mit einem erhöhten Risiko verbunden.
Genetische Veränderungen
Darüber hinaus werden in den Medulloblastomzellen häufig bestimmte Gen- und/oder Chromosomenveränderungen beobachtet. Beispielsweise sind Mutationen im SHH- und WNT-Signalweg sowie TP53-Mutationen häufige genetische Aberrationen, die mit der Tumorentstehung assoziiert sind. Daraus resultierende Störungen der weiteren Zellentwicklung und Zellkommunikation können ursächlich daran beteiligt sein, dass aus einer gesunden Zelle eine Krebszelle wird.
Familiäre Prädispositionen
Es gibt Hinweise auf genetische Mutationen und familiäre Prädispositionen, die das Risiko erhöhen können. Veränderungen in Prädispositionsgenen werden häufig von den Eltern an die Kinder vererbt und betreffen unter Umständen mehrere Familienmitglieder, zum Beispiel auch Geschwisterkinder.
Pathogenese
Die Pathogenese des Medulloblastoms umfasst mehrere genetische und molekulare Veränderungen, die zur Entstehung und zum Wachstum des Tumors führen. Zu den Hauptfaktoren zählen aberrante Signalwege, wie der SHH- und WNT-Weg, die die Zellproliferation fördern und die Apoptose hemmen. Diese genetischen Veränderungen führen zu einer unkontrollierten Zellteilung und -ausbreitung, was zu einer aggressiven Tumorbiologie beiträgt.
Genetische und molekulare Veränderungen
Die Studie zeigt, dass die besonders aggressiven Medulloblastome der Untergruppen drei und vier vermutlich bereits zwischen dem ersten Trimester der Schwangerschaft und dem Ende des ersten Lebensjahres entstehen. Ursprung der Tumorentstehung sind die Vorläuferzellen hochspezialisierter Nervenzellen, die sogenannten unipolaren Bürstenzellen des Kleinhirns, die ebenfalls zwischen dem ersten Trimester der Schwangerschaft und dem Ende des ersten Lebensjahres entstehen. In ihnen finden, vermutlich zunächst zufällig, große Umlagerungen ganzer Chromosomen oder Chromosomenarme statt, wie die vorliegenden Ergebnisse zeigen: Die Zellen verlieren bestimmte Chromosomen oder gewinnen welche hinzu.
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Klassifikation und Subtypen
Die Klassifikation des Medulloblastoms basiert auf histopathologischen und genetischen Merkmalen.
Histopathologische Subtypen
Histologisch werden vier Haupttypen unterschieden:
- klassisches Medulloblastom
- desmoplastisch/noduläres Medulloblastom
- großzellig/anaplastisches Medulloblastom
- extensiv noduläres Medulloblastom
Molekulare Subgruppen
Genetisch wird das Medulloblastom in vier molekulare Subgruppen eingeteilt:
- WNT-aktiviert
- SHH-aktiviert
- Gruppe 3
- Gruppe 4
Jede Subgruppe weist unterschiedliche Prognosen und Therapieansprechen auf, was die molekulare Klassifikation für die Therapieplanung besonders wichtig macht.
Symptome
In der Regel entwickeln sich Krankheitszeichen (Symptome) bei Kindern und Jugendlichen mit einem Medulloblastom wegen des schnellen und unkontrollierten Tumorwachstums innerhalb sehr kurzer Zeit. Die Symptome, die bei einem Medulloblastom auftreten können, richten sich (wie bei anderen Arten von ZNS-Tumoren) vor allem nach dem Alter des Patienten und danach, wie sich der Tumor - ausgehend vom Kleinhirn - im Zentralnervensystem (ZNS) ausbreitet.
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Unspezifische Allgemeinsymptome
Unspezifische Allgemeinsymptome treten unabhängig von der Lage des Tumors auf und ganz generell auch bei anderen Krankheiten, die nichts mit einem ZNS-Tumor zu tun haben. Die Ursache für diese Symptome ist meist der langsam zunehmende Druck im Schädelinneren, der direkt durch den wachsenden Tumor bedingt ist und/oder - wie beim Medulloblastom häufig - durch eine vom Tumor verursachte Zirkulations- oder Abflussstörung der Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit (Liquor). Letztere kann auch zur Bildung eines so genannten "Wasserkopfes" (Hydrocephalus) führen.
Lokale (spezifische) Symptome
Lokale (spezifische) Symptome geben Hinweise darauf, welche Bereiche des Zentralnervensystems vom Tumor betroffen sind beziehungsweise welche Aufgabenzentren er dort beeinträchtigt. So können Tumoren, die - wie das Medulloblastom - vom Kleinhirn ausgehen und oft in den 4. Auch Sehstörungen (zum Beispiel Schielen, Doppelbilder, Augenzittern), ausgelöst durch eine Beeinträchtigung von Hirnnerven, kommen vor. Häufige Symptome sind Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Ataxie und andere Gleichgewichtsstörungen. Diese Symptome resultieren meist aus einem erhöhten Hirndruck aufgrund der Tumormasse oder einer durch den Tumor verursachten Hydrozephalus. Bei fortgeschrittener Erkrankung können auch neurologische Ausfälle auftreten.
Wichtiger Hinweis
Gut zu wissen: Das Auftreten eines oder mehrerer dieser Krankheitszeichen muss nicht bedeuten, dass ein Medulloblastom oder ein anderer Hirntumor vorliegt. Viele der genannten Symptome können auch bei vergleichsweise harmlosen Erkrankungen auftreten, die mit einem Hirntumor nichts zu tun haben. Bei entsprechenden Beschwerden (zum Beispiel immer wiederkehrenden Kopfschmerzen, bei kleinen Kindern auch bei einer unverhältnismäßig schnellen Zunahme des Kopfumfanges) ist es jedoch ratsam, so bald wie möglich einen Arzt zu konsultieren, um die Ursache zu klären.
Diagnose
Findet der (Kinder-)Arzt durch Krankheitsgeschichte (Anamnese) und körperliche Untersuchung Hinweise auf einen bösartigen Tumor des Zentralnervensystems, wird er den Patienten in ein Krankenhaus überweisen, das auf Krebserkrankungen bei Kindern und Jugendlichen spezialisiert ist (Klinik für pädiatrische Onkologie/Hämatologie). Denn bei Verdacht auf einen solchen Tumor sind umfangreiche Untersuchungen und die Zusammenarbeit von Spezialisten unterschiedlicher Fachrichtungen notwendig, um festzustellen, ob tatsächlich ein ZNS-Tumor vorliegt und, wenn ja, um welche Art von Tumor es sich handelt und wie weit die Erkrankung fortgeschritten ist.
Bildgebende Verfahren
Zur Diagnosestellung eines ZNS-Tumors wie dem Medulloblastom führen - nach erneuter sorgfältiger Anamnese und körperlicher Untersuchung - zunächst bildgebende Verfahren wie die Magnetresonanztomographie (MRT) mit und ohne Kontrastmittel und gelegentlich auch die Computertomographie (CT). Mit Hilfe dieser Methoden lässt sich genau feststellen, ob ein Tumor und gegebenenfalls Tumorabsiedlungen (Metastasen) im Gehirn oder Rückenmarkskanal vorliegen.
Biopsie und Gewebeuntersuchung
Um die Diagnose endgültig zu sichern, muss in jedem Fall eine Gewebeprobe des Tumors operativ entnommen und auf ihre feingeweblichen (histologischen) und molekularen Eigenschaften untersucht werden. Der Umfang der feingeweblichen und, vor allem, der molekulargenetischen Untersuchungen hat sich in den letzten Jahren stark erweitert. Durch den Einsatz moderner Labormethoden lassen sich mittlerweile molekulare Gewebeeigenschaften bestimmen, die zum einen die Diagnose noch sicherer machen, zum anderen auch Auskunft über den zu erwartenden Krankheitsverlauf (zum Beispiel Wachstumsverhalten) geben können.
Weitere Untersuchungen
Bestätigt sich der Verdacht auf ein Medulloblastom, sind zusätzliche Untersuchungen erforderlich, um die Ausbreitung der Erkrankung im Zentralnervensystem zu bestimmen. Abgesehen von einer MRT des gesamten Zentralnervensystems (Gehirn und Rückenmark), die der Suche nach makroskopisch sichtbaren Metastasen dient, lassen sich durch eine mikroskopische Untersuchung der Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit (Liquor) einzelne Tumorzellen (die im MRT nicht zu sehen sind) im Rückenmarkskanal nachweisen. Die Liquorgewinnung erfolgt meist nach der Operation durch eine Punktion im Bereich der Lendenwirbelsäule (Lumbalpunktion).
Vorbereitung auf die Behandlung
Behandlungsvorbereitend können weitere Untersuchungen hinzukommen. Der Umfang dieser Untersuchungen hängt von der der geplanten Therapie und den gegebenenfalls vorliegenden Begleiterkrankungen ab. Umfangreiche Blutuntersuchungen dienen dazu, den Allgemeinzustand des Patienten zu überprüfen und festzustellen, ob die Funktionen einzelner Organe (zum Beispiel Nieren und Leber) beeinträchtigt sind oder Stoffwechselstörungen vorliegen, die vor oder während der Therapie besonders berücksichtigt werden müssen. Auch die Funktion der Hormondrüsen wird überprüft, um eine Störung durch den Tumor oder durch die Behandlung einschätzen und gegebenenfalls behandeln zu können. Aus demselben Grund können vor Behandlungsbeginn auch neuropsychologische Untersuchungen erfolgen. Im Hinblick auf eventuell notwendig werdende Bluttransfusionen erfolgt eine Bestimmung der Blutgruppe erfolgen.
Psychosoziale Unterstützung
Die Krebserkrankung eines Kindes ist für die ganze Familie eine belastende Situation. Das Psychosoziale Team der Klinik oder später der Nachsorgeeinrichtung steht Patienten und ihren Angehörigen von der Diagnose bis zum Abschluss der Behandlung sowie während der Nachsorge beratend und unterstützend zur Seite. Zögern Sie nicht, dieses Angebot in Anspruch zu nehmen. Es ist fester Bestandteil des Behandlungskonzepts aller kinderonkologischen Zentren im deutschsprachigen Raum.
Therapie
Die Therapie des Medulloblastoms ist multimodal und umfasst chirurgische Resektion, Strahlentherapie und Chemotherapie. Die Behandlung von Medulloblastomen sollte immer in einem speziellen kinderonkologischen Zentrum erfolgen, welches verschiedene Fachdisziplinen miteinander vereint.
Prognosefaktoren und Therapieplanung
Wenn die Diagnose feststeht, erfolgt die Therapieplanung. Ein wichtiger Prognosefaktor ist die Art (Subtyp) des Medulloblastoms. Weitere wichtige Prognosefaktoren sind die Lage und Ausdehnung des Tumors sowie das Vorhandensein von Metastasen. Auch erbliche Vorerkrankungen, die mit einem erhöhten Tumorrisiko verbunden sind (wie das Li-Fraumeni-Syndrom, Gorlin-Goltz-Syndrom oder die Fanconi-Anämie) sowie der allgemeine Gesundheitszustand des Patienten sind von Bedeutung.
Risikogruppen
Jeder Patient wird - unter Berücksichtigung sämtlicher Prognosefaktoren (feingeweblicher/molekularer Tumortyp, Vorliegen von Metastasen/Resttumor, Alter zum Zeitpunkt der Diagnose) einer bestimmten Therapiegruppe zugeordnet (zum Beispiel Niedrigrisiko-, Standardrisiko-, Hochrisikogruppe), die das individuelle Rückfallrisiko berücksichtigt.
Chirurgische Entfernung
Die sofortige Operation mit Entfernung des Tumors (Tumorresektion) ist bei Patienten mit einem Medulloblastom von entscheidender Bedeutung. Denn meist sind diese Patenten zum Zeitpunkt der Diagnose durch den Tumor und eine tumorbedingte Abflussstörung der Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit (die zu einem Wasserkopf führen kann) lebensgefährlich bedroht. Das Ziel ist, den Tumor „operationsmikroskopisch“ vollständig zu entfernen. Bei Patienten mit einem Medulloblastom gelingt dies dank neurochirurgischer Operationstechniken in über 50 % der Fälle. Durch die Tumorentfernung können bei der Mehrzahl der Patienten auch eventuell bestehende Abflussstörungen der Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit (Liquor) behoben werden. Liegt ein Wasserkopf vor, ist unter Umständen bereits vor der eigentlichen Tumoroperation ein operativer Eingriff notwendig, um den Liquorfluss zu normalisieren. Ziel der Operation ist es, den Tumor umfassend zu entfernen.
Chemotherapie
Bei der Chemotherapie werden zellwachstumshemmende Medikamente (Zytostatika) verabreicht, die darauf abzielen, Krebszellen in ihrem Wachstum zu stoppen oder zu vernichten. Die Behandlung erfolgt in der Regel mit mehreren Zytostatika gleichzeitig, um eine möglichst große Wirkung gegen die bösartigen Zellen zu erzielen. Daran anschließend oder auch parallel kann eine Chemotherapie verabreicht werden.
Strahlentherapie
Eine Strahlentherapie erfolgt mit energiereichen, elektromagnetischen Strahlen, die von außen durch die Haut auf die betroffene Region eingestrahlt werden. Sie verursachen Schäden im Erbgut der Tumorzellen und führen dadurch zu deren Absterben. Kinder über 3 bzw. 5 Jahren, bei denen keine Metastasen vorliegen, beziehen nach der Operation eine Strahlentherapie. Dabei erhält der Tumor eine besonders hohe Dosis - einen sogenannten Tumorboost. Zusätzlich erfolgt eine Bestrahlung der kraniospinalen Achse (Gehirn und Rückenmark), um mögliche Metastasen zu entfernen. Bei Kindern unter 3 bzw. 5 Jahren wird eine Strahlentherapie vermieden oder zumindest hinausgezögert. Zur Überbrückung dämmt man das Tumorgewebe mit einer längerfristigen Chemotherapie ein.
Moderne Bestrahlungstechniken
Moderne Bestrahlungstechniken, wie die so genannte intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT), sorgen dafür, Strahlenschäden an gesundem Gewebe zu minimieren. Bei manchen Patienten kann anstelle der konventionellen Strahlentherapie (mit Photonen) auch eine Protonentherapie (unter Verwendung von Protonenstrahlung) in Frage kommen.
Protonentherapie
Generell ist die Strahlentherapie bei Kindern ein wichtiger Bestandteil bei der Behandlung von Medulloblastomen. Bei Medulloblastom-Patienten und -Patientinnen besteht aufgrund der Tumorlage jedoch ein erhöhtes Risiko für verschiedene Nebenwirkungen. Diese Nebenwirkungen können - je nach Lage des Tumors - bei einer Protonenstrahlentherapie weitestgehend vermieden werden. Da die Protonentherapie in Wirkung und Dosisverteilung anders funktioniert, sollte sie bei kindlichen Tumoren immer in Betracht gezogen werden.
Individuelle Therapieanpassung
Die Entscheidung über die genaue Art der Therapie (Behandlungsmethoden, Art und Intensität von Chemo-/Strahlentherapie) richtet sich nach dem Alter des Patienten, dem feingeweblichen (histologischen) und molekularen Subtyp des Tumors, bestimmten genetischen Risikofaktoren und dem Vorhandensein von Metastasen.
Therapieoptimierungsstudien und Register
Kinder und Jugendliche mit einem Medulloblastom mit niedrigem Risiko oder Standardrisiko können seit 2014 an der europäischen Therapieoptimierungsstudie SIOP-PNET 5 MB teilnehmen. 2018 erfolgte eine Erweiterung um Behandlungen für bestimmte Hochrisikopatienten. Zur Sicherung der optimalen Behandlung verfasst die jeweilige Studiengruppe in der Regel detaillierte Empfehlungen und berät das behandelnde Ärzteteam bei der Auswahl der optimalen Therapie. Für Betroffene, die nicht an einer klinischen Studie teilnehmen, steht das HIT-MED Register der Gesellschaft für pädiatrische Onkologie und Hämatologie, kurz: GPOH, zur Verfügung. Erkrankte mit einem Rezidiv haben Zugriff auf das HIT-REZ Register.
Behandlungsprotokolle nach Risikogruppe
Kinder und Jugendliche mit einem nicht-metastasierten Medulloblastom, die aufgrund ihrer Tumorbiologie zu den Niedrigrisiko- oder Standardrisiko-Patienten zählen und über drei bis fünf Jahre alt sind (die Altersgrenze richtet sich nach dem Medulloblastom-Subtyp), erhalten in aller Regel zunächst eine Bestrahlung des gesamten Zentralnervensystems (kraniospinale Bestrahlung), gefolgt von einer zusätzlichen Bestrahlung der Tumorregion (lokale Bestrahlung). Patienten ab drei bis fünf Jahren, deren Tumor bereits Metastasen gebildet hat und/oder die aufgrund ihrer Tumorbiologie zu den Hochrisikopatienten zählen (dies gilt zum Beispiel für Patienten mit einem großzellig/anaplastischen Medulloblastom beziehungsweise mit einer TP53-Mutation oder MYCN-Amplifikation), erhalten eine intensivierte Therapie. Die Intensivierung besteht im Mindestfall aus einer höher dosierten Strahlentherapie, bei manchen Patienten kann darüber hinaus noch vor Beginn der Strahlentherapie eine so genannte Induktionschemotherapie vorgeschaltet sein.
Nachsorge
Die Nachsorge nach der Behandlung eines Medulloblastoms ist entscheidend für die Früherkennung von Rezidiven und die Überwachung möglicher Langzeitfolgen der Therapie. Regelmäßige neurologische Untersuchungen und bildgebende Kontrollen sind erforderlich. Zudem sollten Patienten engmaschig auf endokrinologische, neurokognitive und psychosoziale Folgen überwacht werden, um eine umfassende Rehabilitation zu gewährleisten.
Prognose
Die Prognose bei Medulloblastom-Patienten hängt stark von der molekularen Subgruppe, dem Stadium bei Diagnose und dem Ansprechen auf die Therapie ab. Die Überlebensrate bei Standardrisiko-Patienten liegt bei über 80 %, während sie bei Hochrisiko-Patienten zwischen 30 und 60 % variiert. Rezidive treten häufig innerhalb der ersten zwei bis drei Jahre nach der Erstbehandlung auf, was die Bedeutung einer intensiven Nachsorge unterstreicht. Mit der intensiven Behandlung können heute mehr als 50% der Kinder mit einem Medulloblastom geheilt werden. Heilungen in über 70 % der Fälle werden erreicht.
Prophylaxe
Aktuell gibt es keine spezifischen prophylaktischen Maßnahmen zur Verhinderung des Medulloblastoms, da die genauen Ursachen der Tumorentstehung noch nicht vollständig verstanden sind. Patienten mit bekannten Tumorprädispositionssyndromen sollten jedoch engmaschig überwacht werden, um eine frühzeitige Erkennung und Behandlung zu ermöglichen.
Spezialisierte Zentren
Die Behandlung von Medulloblastomen sollte immer in einem speziellen kinderonkologischen Zentrum erfolgen, welches verschiedene Fachdisziplinen miteinander vereint. Das WPE (Westdeutsches Protonentherapiezentrum Essen) ist weltweit eines der führenden Zentren in der Protonenbestrahlung von Medulloblastomen bei Kindern.
Forschung und Studien
Ein internationales Forschungsteam hat einen Algorithmus für genetische Untersuchungen entwickelt, der Kindern mit bestimmten bösartigen Gehirntumoren, sogenannten Medulloblastomen, helfen kann. Das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) unterstützt bereits seit vielen Jahren Forschungsprojekte, die nach den molekularen Ursachen kindlicher Tumore suchen.