Migräne ist eine komplexe neurologische Erkrankung, die von pochenden Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Lichtempfindlichkeit begleitet sein kann. Die medikamentöse Migräneprophylaxe spielt eine wichtige Rolle, um die Häufigkeit und Intensität von Migräneattacken zu reduzieren. In den letzten Jahren haben monoklonale Antikörper, die gegen das Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) oder dessen Rezeptor gerichtet sind, neue Perspektiven in der Migräneprophylaxe eröffnet. Einer dieser Antikörper ist Fremanezumab (Ajovy®), der seit Mai 2019 in Deutschland zur Migräneprophylaxe zugelassen ist.
Was ist Ajovy (Fremanezumab)?
Fremanezumab (Ajovy®) ist ein humanisierter monoklonaler IgG2Δa/κ-Antikörper, der selektiv an das Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) bindet. CGRP ist ein Neuropeptid, das eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Migräneattacken spielt. Es reguliert die nozizeptive Signalübertragung und wirkt als Vasodilatator. Während eines Migräneanfalls steigt der CGRP-Spiegel an und normalisiert sich beim Abklingen der Kopfschmerzen. Fremanezumab blockiert die Bindung von CGRP an seinen Rezeptor und hemmt somit dessen Wirkung.
Zugelassene Indikation und Wirkmechanismus
Fremanezumab (Ajovy®) ist zur Migräneprophylaxe bei Erwachsenen mit mindestens vier Migränetagen pro Monat zugelassen. Es ist ein humanisierter monoklonaler IgG2Δa/κ-Antikörper, der aus einer murinen Vorläuferzelle gewonnen und mittels rekombinanter DNA-Technik in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt wird.
Der Wirkmechanismus von Fremanezumab besteht darin, selektiv das Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) zu binden und beide CGRP-Isoformen (α- und β-CGRP) daran zu hindern, an den CGRP-Rezeptor zu binden. Dieser Rezeptor spielt eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie der Migräne. CGRP ist ein Neuropeptid, das die nozizeptive Signalübertragung reguliert und als Vasodilatator wirkt. Der CGRP-Spiegel steigt während eines Migräneanfalls an und normalisiert sich beim Abklingen der Kopfschmerzen.
Anwendung und Dosierung
Fremanezumab wird subkutan am Abdomen, am Oberschenkel, an der Außenseite des Oberarms oder im Gesäßbereich appliziert. Nach angemessener Schulung können Patienten Fremanezumab selbst verabreichen. Es gibt zwei Dosierungsoptionen:
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- Monatliche Dosierung: 225 mg einmal monatlich
- Vierteljährliche Dosierung: 675 mg alle drei Monate
Bei einem Wechsel des Dosierungsplans sollte die erste Dosis des neuen Plans am nächsten geplanten Verabreichungstermin des vorherigen Dosierungsplans verabreicht werden. Fremanezumab muss im Kühlschrank bei 2-8 °C gelagert werden. Ungekühlt kann das Arzneimittel bis zu 24 Stunden bei bis zu 25 °C gelagert werden.
Markteinführung
Fremanezumab (Ajovy®) ist seit dem 15. Mai 2019 in Deutschland auf dem Markt.
Studienergebnisse zur Wirksamkeit von Fremanezumab
Die Wirksamkeit von Fremanezumab wurde in zwei pivotalen, zwölfwöchigen, multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studien untersucht:
- Studie 1 (episodische Migräne, EM): 875 Patienten mit 6-14 Kopfschmerztagen pro Monat, von denen mindestens vier Migräne mit oder ohne Aura waren.
- Studie 2 (chronische Migräne, CM): 1130 Patienten mit Migräne seit mindestens zwölf Monaten und ≥ 15 Kopfschmerztagen/Monat, davon ≥ 8 Migränetage/Monat in den vorausgegangenen 28 Tagen.
In beiden Studien wurden die Patienten in drei Behandlungsgruppen randomisiert:
- 675 mg Fremanezumab alle drei Monate und Placebo-Injektionen alle vier Wochen dazwischen.
- 225 mg Fremanezumab einmal monatlich.
- Monatliche Placebo-Injektionen.
Ergebnisse bei episodischer Migräne (EM)
In der Studie mit Patienten mit episodischer Migräne (EM) senkte Fremanezumab in beiden Dosierungen statistisch signifikant stärker als Placebo die Anzahl der monatlichen Migränetage sowie der Tage pro Monat mit Akutmedikation gegen Kopfschmerzen. Unter Fremanezumab erreichten statistisch signifikant mehr Patienten eine mindestens 50-prozentige Reduktion der monatlichen Migränetage als unter Placebo (44,4 bis 47,7 % versus 27,9 %). Dies entspricht einer Number needed to treat (NNT) von 5-6 pro drei Monate. Auch bezüglich der Beeinträchtigung der täglichen Aktivität war der Unterschied zu Placebo statistisch signifikant. Zwischen den zwei evaluierten Dosierungen zeigten sich keine relevanten Unterschiede in der Wirksamkeit.
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Ergebnisse bei chronischer Migräne (CM)
Auch in der Studie mit Patienten mit chronischer Migräne (CM) zeigten sich signifikante Unterschiede unter beiden Dosierungsregimen von Fremanezumab im Vergleich zu Placebo bezüglich patientenrelevanter Wirksamkeitsendpunkte wie u. a. der Reduktion der monatlichen Akutmedikationstage, der Ansprechrate sowie der Beeinträchtigung der täglichen Aktivität. Fremanezumab reduzierte die Anzahl der durchschnittlichen monatlichen Migränetage um 4,9-5 Tage sowie der Kopfschmerztage mit mindestens mäßigem Schweregrad um 4,3-4,6 Tage. Der Unterschied zu Placebo war statistisch signifikant. Unter Fremanezumab erreichten allerdings nur 37,6 bzw. 40,8 % der Patienten eine mindestens 50-prozentige Reduktion der monatlichen Migränetage versus 18,1 % der Patienten unter Placebo. Dies entspricht einer NNT von 4-5 pro drei Monate. Auch bezüglich der allgemeinen Beeinträchtigung durch Kopfschmerzen (HIT-6) war der Unterschied zu Placebo statistisch signifikant. Zwischen den zwei evaluierten Dosierungsregime zeigten sich keine relevanten Unterschiede in der Wirksamkeit.
Langzeitstudie
Patienten, die die Phase-III-Zulassungsstudien abgeschlossen hatten, wurden zusammen mit weiteren 300 Patienten in eine doppelblinde Langzeitstudie eingeschlossen. Sie wurden im Verhältnis 1:1 auf zwei Behandlungsarme randomisiert: Patienten mit CM bekamen eine Initialgabe von 675 mg Fremanezumab und elf monatliche 225-mg-Fremanezumab-Dosen oder 675 mg vierteljährlich für zwölf Monate, während Patienten mit EM 225 mg Fremanezumab monatlich oder 675 mg vierteljährlich erhielten. Evaluiert wurden die Langzeitsicherheit und Verträglichkeit von Fremanezumab. Insgesamt sollen 79 % der Patienten den zwölfmonatigen Behandlungszeitraum der Studie abgeschlossen haben. Über die zwei Dosierungsschemata gepoolt soll nach 15 Monaten eine Reduktion der monatlichen Migränetage von 6,6 gegenüber Baseline in den pivotalen Studie 1 und Studie 2 erreicht worden sein. Die 50-prozentige Ansprechrate am Studienende soll 61 % betragen haben. Zudem sollen sich im Behandlungszeitraum keine Sicherheitssignale ergeben haben.
Bewertung von Ajovy
Fremanezumab ist der dritte monoklonale Antikörper, der sich spezifisch gegen das Migräne auslösende Neuropeptid Calcitonin-Gene-Related-Peptide (CGRP) richtet. Fremanezumab reduzierte in den Phase-III-Studien die durchschnittlichen Migränetage um 3,4-3,7 pro Monat (bei episodischer Migräne, EM) bzw. um 4,9-5,0 pro Monat (bei chronischer Migräne, CM). Placebo reduzierte die Migränetage um 2,2 bzw. 3,2 pro Monat. Der Unterschied zwischen Fremanezumab und Placebo erreichte statistische Signifikanz. Unter Fremanezumab wurde eine mindestens 50-prozentige Reduktion der monatlichen Migränetage bei 37,6-40,8 % der Patienten mit CM (versus 18,1 % unter Placebo; NNT 4-5 pro drei Monate) sowie bei 44,4-47,7 % der Patienten mit EM (versus 27,9 % unter Placebo; NNT = 5-6 pro drei Monate) berichtet. Fremanezumab verringerte zudem statistisch signifikant stärker als Placebo die Anzahl der Tage, an denen eine akute Migränemedikation erforderlich war: bei CM im Mittel um 3,7-4,2 Tage versus 1,9 Tage unter Placebo, bei EM im Mittel um 2,9-3 Tage versus 1,6 Tage unter Placebo. Nebenwirkungen wie lokale Reaktionen an der Injektionsstelle - Schmerzen, Verhärtung, Erythem - traten sehr häufig auf.
Fremanezumab bietet - wie bereits die ersten zwei CGRP-Rezeptorantagonisten Erenumab und Galcanezumab - gegenüber den verfügbaren Alternativen zur Migräneprophylaxe einen vergleichbaren Effekt. Der Vorteil gegenüber bisher verfügbaren Wirkstoffen scheint nach bisherigen Studiendaten in der besseren Verträglichkeit zu liegen. Ein weiterer Vorteil kann die monatliche und sogar vierteljährliche Applikation sein, die allerdings subkutan erfolgen muss. Es gibt keinen direkten Vergleich der drei verfügbaren Antikörper Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab. CGRP hat eine ausgeprägte vasodilatatorische Wirkung. Die Hemmung seines Rezeptors bzw. der Bindung der CGRP-Liganden birgt daher theoretisch das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, das bei Migräne ohnehin gering erhöht ist. Die verfügbaren Studien ergaben keine eindeutigen Hinweise auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, allerdings wurden Patienten > 70 Jahre oder mit kardiovaskulären Ereignissen in der Vorgeschichte ausgeschlossen. Die Risiken einer langfristigen Blockade von CGRP mit Fremanezumab - insbesondere hinsichtlich kardiovaskulärer Nebenwirkungen - können zum jetzigen Zeitpunkt nicht abschließend beurteilt werden, da Langzeitdaten zur Anwendung von Fremanezumab fehlen (die maximale Behandlungsdauer in den placebokontrollierten Zulassungsstudien war 181 Tage; in der nicht kontrollierten Langzeitstudie zwölf Monate). Der Einsatz von Fremanezumab sollte daher vorerst nur nach Versagen anderer Arzneimittel zur Migräneprophylaxe oder bei deren Unverträglichkeit erfolgen.
Vorteile von Fremanezumab
- Reduktion der Migränetage
- Verringerung des Bedarfs an Akutmedikation
- Verbesserung der Lebensqualität
- Monatliche oder vierteljährliche Applikation möglich
- Gute Verträglichkeit
Mögliche Nachteile und Risiken
- Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle
- Theoretisches Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (Langzeitdaten fehlen)
- Hohe Therapiekosten
- Wirksamkeit nicht bei allen Patienten gegeben
Nebenwirkungen von Ajovy
Die häufigsten Nebenwirkungen in den Zulassungsstudien mit über 2.500 Patienten waren lokale Reaktionen an der Injektionsstelle. Diese lokalen Reaktionen umfassten Schmerzen (24 %), Verhärtungen (17 %), Erytheme (16 %) und Juckreiz (2 %).
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Ausgewählte Nebenwirkungen:
- Sehr häufig: Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerzen, Verhärtung, Erythem)
- Häufig: Juckreiz an der Injektionsstelle
- Gelegentlich: Ausschläge an der Injektionsstelle
In den Zulassungsstudien wurden drei Todesfälle berichtet, von denen einer zerebrovaskulärer Genese war, aber erst 300 Tage nach der letzten verabreichten Fremanezumab-Dosis auftrat. Schwerwiegende kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse traten in den placebokontrollierten Phase-III-Studien unter Fremanezumab und Placebo gleich häufig bei insgesamt weniger als 1 % der Patienten auf.
Hypertension wurde bei elf Patienten unter Fremanezumab und vier Patienten unter Placebo berichtet, Tachykardie bei jeweils drei Patienten, Palpitationen und erhöhte Herzrate bei je drei Patienten unter Fremanezumab und zwei Patienten unter Placebo und hypertensive Krisen bei zwei Patienten unter Fremanezumab und keinem Patienten unter Placebo. In der Sicherheitskohorte hatten 56 % mindestens einen kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Risikofaktor, am häufigsten waren darunter Adipositas, Anwendung hormoneller Kontrazeptiva, kardiovaskuläre Erkrankung in der Vergangenheit, Bluthochdruck und Fettstoffwechselstörungen.
Bei den Patienten im Alter von 65 bis 70 Jahren traten unter Fremanezumab unerwünschte Ereignisse unabhängig von dem Organsystem numerisch häufiger auf als bei jüngeren Patienten. Während der doppelblinden Langzeitstudie kam es bei zwei Patienten zu tiefen Venenthrombosen sowie bei jeweils einem Patienten zu einer transitorischen ischämischen Attacke, Hypertension und Venenthrombose der Extremitäten.
Warnhinweise und Kontraindikationen
Ältere Patienten (> 75 Jahre) wurden in die Studie nicht eingeschlossen, im Alter von 65 bis 70 Jahren wurden lediglich 61 von insgesamt 2512 Patienten in allen placebokontrollierten Studien (Phase II und III) sowie in der Langzeitstudie mit Fremanezumab behandelt.
Von der Teilnahme an den klinischen Studien waren u. a. ausgeschlossen: Patienten mit vorbestehendem Myokardinfarkt, Schlaganfall, tiefen Venenthrombosen, transitorischen ischämischen Attacken und Lungenembolie sowie Patienten mit einer schwerwiegenden kardiovaskulären Erkrankung. Für diese Patientengruppen liegen weder Wirksamkeits- noch Sicherheitsdaten vor.
Interaktionen
Die Eigenschaften von Fremanezumab lassen keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen erwarten. Es wurden keine formellen klinischen Studien mit Ajovy zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
Während der klinischen Studien wurde Fremanezumab zusammen mit Medikamenten zur Migräne-Akutbehandlung (besonders Analgetika, Ergotaminderivate und Triptane) sowie mit präventiven Migränemedikamenten angewendet. Dabei wurde Fremanezumab nicht in seiner Pharmakokinetik beeinträchtigt.
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit
Zur Anwendung von Ajovy während der Schwangerschaft liegen nur begrenzte Daten vor. Deshalb sollte die Anwendung des Präparates während der Schwangerschaft vermieden werden, auch wenn tierexperimentelle Daten keine Hinweise auf eine schädliche Wirkung zeigten.
Gerade in den ersten Tagen nach der Entbindung geht humanes Immunglobulin G (IgG) in die Muttermilch über und sinkt danach sehr bald auf niedrige Konzentrationen ab. Ob Fremanezumab in die Muttermilch übergeht, ist nicht bekannt. Daher ist vor allem in den ersten Tagen nach der Geburt ein Risiko für das gestillte Kind nicht auszuschließen. Auch im Anschluss an diese Phase sollte die Anwendung von Fremanezumab in der Stillzeit nur erfolgen, falls dies klinisch erforderlich ist.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Das Präparat hat keinen bzw. einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.
Erfahrungen mit Ajovy
Die Erfahrungen mit Fremanezumab (Ajovy) sind vielfältig und individuell unterschiedlich. Viele Nutzer berichten von einer deutlichen Reduzierung ihrer Migräneattacken, teilweise von täglichen Anfällen auf nur wenige pro Monat. Einige Nutzer erwähnen jedoch auch Nebenwirkungen wie Verstopfung, Juckreiz an der Einstichstelle und Muskelkater-ähnliche Schmerzen.
Die Verbesserung der Migränesymptome führt bei vielen Nutzern zu einer gesteigerten Lebensqualität und der Fähigkeit, wieder am Alltagsleben teilzunehmen. Die Erfahrungen variieren jedoch individuell; während einige Nutzer nach wenigen Monaten eine Besserung spüren, benötigen andere länger oder erleben unterschiedliche Nebenwirkungen. Einige berichten auch von einer Gewichtszunahme oder anderen körperlichen Beschwerden.
Es ist wichtig zu beachten, dass dies subjektive Erfahrungsberichte von Nutzern sind und medizinische Beratung durch einen Facharzt nicht ersetzen können.
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