Azathioprin und Migräne: Nebenwirkungen und Behandlungsstrategien

Azathioprin ist ein Immunsuppressivum, das zur Behandlung verschiedener Erkrankungen eingesetzt wird, darunter auch Migräne in bestimmten Fällen. Es hemmt die Proliferation von Lymphozyten und wirkt somit immunsuppressiv. Dieser Artikel beleuchtet die Anwendung von Azathioprin bei Migräne, seine Wirkmechanismen, Nebenwirkungen und alternative Behandlungsstrategien.

Anwendung und Wirkmechanismus von Azathioprin

Azathioprin wird hauptsächlich oral in Form von Tabletten mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen, entweder nüchtern oder während den Mahlzeiten, um das Risiko von Übelkeit zu verringern. Falls die orale Gabe nicht möglich ist, kann Azathioprin intravenös injiziert werden.

Nach der Resorption wird das Prodrug fast vollständig in den aktiven Metaboliten 6-Mercaptopurin und in 1-Methyl-4-nitro-5-thioimidazol aufgespalten. 6-Mercaptopurin passiert rasch die Zellmembranen und wird intrazellulär durch Ribosylierung und Phosphorylierung in verschiedene Purin-Thio-Analoga überführt, darunter das wichtigste aktive Nukleotid Thioinosinsäure. Dieses blockiert als Substrat- bzw. Produktanalogon verschiedene Enzyme der Nucleinsäure-Biosynthese. Weiterhin wird der Metabolit zu etwa 30% als falsches Substrat in die DNA eingebaut und es kommt so zum Kettenabbruch sowie zur Hemmung der Replikation. Die Folge dieser Mechanismen ist vor allem eine Wachstumshemmung von B- und T-Lymphozyten.

Anders als andere Zellen synthetisieren Lymphozyten ihre Nukleotide zum großen Teil neu und gewinnen sie nicht über den sogenannten „salvage pathway“ zurück. Nicht alle Wirkungen von Azathioprin sind durch die Umwandlung in 6-Mercaptopurin erklärbar. So ist die Aktivität des 1-Methyl-4-nitro-5-thioimidazols bisher nicht vollständig geklärt.

Azathioprin wird nach der Einnahme gut im gesamten Gastrointestinaltrakt resorbiert, die Resorptionsrate unterliegt jedoch interindividuellen Schwankungen. Nach 1 bis 2 Stunden werden Spitzenplasmakonzentrationen erreicht. Azathioprin wird rasch im Körper verteilt. Die Biotransformation des Produgs Azathioprin zum aktiven Metaboliten 6-Mercaptopurin erfolgt recht langsam, sodass eine gleichmäßige und verzögerte Wirkung eintritt. 6-Mercaptopurin wird durch die Xanthinoxidase zur inaktiven, eliminierbaren Thioharnsäure umgewandelt. Weiterhin ist das Enzym Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) an der Biotransformation zu unwirksamen Metaboliten beteiligt. Bei 11% der Kaukasier liegt ein heterozygoter Polymorphismus im Gen der TPMT vor, der die Enzymaktivität um etwa die Hälfte reduziert. Die Elimination erfolgt in Form der inaktiven Thioharnsäure vor allem renal. In den ersten 24 Stunden nach der Einnahme werden bis zu 50% des Wirkstoffs mit dem Urin ausgeschieden, 10% davon unverändert. Bei Niereninsuffizienz ist die Ausscheidung aktiver Metaboliten vermindert.

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Die Dosis bei Transplantationspatienten beträgt initial 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag und die Erhaltungsdosis zwischen 1 bis 4 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Bei anderen Erkrankungen, die mit Azathioprin behandelt werden, liegt die Anfangsdosis bei 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Für Kinder und Jugendliche gelten grundsätzlich die gleichen Empfehlungen wie für Erwachsene. Die Dosierung von Azathioprin bei Kindern mit Übergewicht sollte sich nach der oberen Dosisgrenze richten. Bei Enzymmangel durch Polymorphismen in den Genen der TPMT oder NUDT15 ist insbesondere bei homozytogen Trägern eine Dosisreduktion erforderlich.

Mögliche Nebenwirkungen von Azathioprin

Nebenwirkungen treten bei der Behandlung mit Azathioprin in ca. 15% der Fälle auf. Azathioprin ist teratogen und embryotoxisch im Tierversuch, die Belege für die Teratogenität beim Menschen sind widersprüchlich. Der Wirkstoff geht in geringer Konzentration in das Fruchtwasser und das fetale Blut über, sodass bei Neugeborenen die Gefahr der Leukopenie und Thrombozytopenie besteht. Zudem gibt es Berichte über Frühgeburten, verringerte Geburtsgewichte und spontane Aborte sowohl nach mütterlicher wie nach väterlicher Exposition, insbesondere in Kombination mit Glucocorticoiden. Sowohl bei Frauen als auch Männern ist eine Empfängnisverhütung während und mindestens 3 bis 6 Monate nach der Therapie mit Azathioprin angezeigt. Der aktive Metabolit 6-Mercaptopurin wurde sowohl in der Vormilch als auch der Muttermilch nachgewiesen.

Die häufigste Nebenwirkung ist eine Myelosuppression. Aus diesem Grund sollte während der ersten 8 Wochen der Behandlung mindestens einmal wöchentlich ein Blutbild einschließlich der Thrombozytenzahl angefertigt werden. Azathioprin erhöht das Risiko für Hautkrebs. Daher sollten regelmäßige Untersuchung erfolgen und die Haut keiner übermäßigen Sonnen- bzw. UV-Strahlung ausgesetzt werden.

Erfahrungen von Patienten mit Azathioprin

Einige Patienten berichten von anfänglichen Schwierigkeiten mit Azathioprin, darunter Gelenkschmerzen, Schwindel und Kopfschmerzen. Diese Symptome können auf eine Unverträglichkeit hindeuten und sollten mit dem behandelnden Arzt besprochen werden. In manchen Fällen kann eine Dosisanpassung oder ein Wechsel des Präparats erforderlich sein. Es gibt auch Berichte darüber, dass die Beschwerden nach einigen Monaten der Einnahme abklingen.

Einige Patienten berichten über positive Erfahrungen mit Azathioprin, insbesondere bei chronisch-aktiven Verläufen von Erkrankungen wie Morbus Crohn. Durch die Einnahme von Azathioprin konnte eine Remission erreicht und die Lebensqualität verbessert werden.

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Wichtige Hinweise zur Einnahme von Azathioprin

• Einschleichende Dosierung: Es wird empfohlen, mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese langsam zu steigern, um das Risiko von Nebenwirkungen zu minimieren.
• Regelmäßige Blutbildkontrollen: Während der Behandlung mit Azathioprin sind regelmäßige Blutbildkontrollen erforderlich, um eine Myelosuppression frühzeitig zu erkennen.
• Sonnenschutz: Aufgrund des erhöhten Hautkrebsrisikos sollten Patienten während der Behandlung mit Azathioprin auf einen ausreichenden Sonnenschutz achten.
• Empfängnisverhütung: Frauen und Männer sollten während und nach der Behandlung mit Azathioprin auf eine sichere Empfängnisverhütung achten.
• Arzt konsultieren: Bei Auftreten von Nebenwirkungen oder Unverträglichkeiten sollte umgehend der behandelnde Arzt konsultiert werden.

Migräne: Eine Volkskrankheit

Migräne ist eine häufige neurologische Erkrankung, von der Millionen Menschen weltweit betroffen sind. Die Migräne belegt weltweit hinter Zahnkaries und Kopfschmerz vom Spannungstyp den 3. Platz der häufigsten Erkrankungen des Menschen. Die Einjahres-Prävalenz in Europa für alle Formen der Migräne beträgt 43,6% bei Frauen und 26,9% bei Männern. Jeden Tag sind allein in Deutschland etwa 900.000 Menschen von Migräneattacken betroffen. 100.000 Menschen sind wegen Migräneanfällen pro Tag arbeitsunfähig und bettlägerig. Drei Millionen Deutsche nehmen im Mittel täglich eine Kopfschmerztablette über Selbstmedikation ein.

Symptome und Diagnose

Die typische Migräne äußert sich durch periodisch auftretende Attacken von heftigen, pulsierenden oder pochenden Kopfschmerzen und zahlreichen Begleiterscheinungen. In zwei Dritteln der Fälle tritt der Schmerz einseitig auf, kann aber auch beidseitig vorkommen oder während eines Anfalls die Seite wechseln. Ein Anfall dauert mindestens vier Stunden, in der Regel aber nicht länger als drei Tage. Begleitet wird er von Übelkeit, Erbrechen sowie Licht- und Geräuschempfindlichkeit. Körperliche Aktivität verstärkt die Schmerzen, sodass sich die Betroffenen am liebsten in ein abgedunkeltes Zimmer zurückziehen und hinlegen.

Die Aura ist ein neurologisches Symptom, unter dem 15 bis 20 Prozent der Migränepatienten leiden und das der Kopfschmerzphase in der Regel vorangeht oder sie begleitet. Laut Definition dauert sie 5 bis 60 Minuten. Gelegentlich werden auch Fälle einer Aura ohne nachfolgende Kopfschmerzen beschrieben. Vor allem jenseits des 50. Lebensjahres bleibt von der Migräne oftmals nur noch die Aura übrig und die Kopfschmerzen bleiben aus. Charakteristisch dafür sind Wahrnehmungsstörungen, die meist visueller oder sensorischer Art sind.

Die Diagnose Migräne ist nicht immer einfach zu stellen. Es kann sogar sein, dass jemand an Migräne und Spannungskopfschmerz gleichzeitig leidet oder dass sich neben der Migräne ein Kopfschmerz durch Medikamentenübergebrauch entwickelt hat.

Auslöser und Vorbeugung

Es gibt verschiedene Faktoren, die Migräneattacken auslösen können, darunter Stress, Schlafmangel, bestimmte Nahrungsmittel und Getränke, hormonelle Veränderungen und Umweltfaktoren.

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Mögliche Auslöser:

• Alkohol
• Kaffee (sowohl Konsum als auch Entzug)
• Nikotin
• Schlafmangel oder unregelmäßiger Schlaf-Wach-Rhythmus
• Stress und Ärger
• Hormonelle Veränderungen (z.B. Regelblutung)
• Bestimmte Nahrungsmittel (z.B. Käse, Schokolade, Zitrusfrüchte)
• Flackerlicht oder grelles Licht
• Überanstrengung der Augen

Vorbeugende Maßnahmen:

• Regelmäßiger Schlaf-Wach-Rhythmus
• Stressmanagement (z.B. Entspannungstechniken)
• Vermeidung bekannter Auslöser
• Ausreichend Bewegung und frische Luft
• Ernährungsumstellung (z.B. Vermeidung bestimmter Nahrungsmittel)

Akuttherapie der Migräne

Die Akuttherapie der Migräne zielt darauf ab, die Schmerzen und Begleitsymptome während einer Attacke zu lindern. Da den Patienten in der Regel während einer Attacke gleichzeitig übel ist, sollte die Akuttherapie mit der Bekämpfung der Übelkeit beginnen. Mittel der Wahl sind die verschreibungspflichtigen Substanzen Metoclopramid und Domperidon. Bei Kleinkindern und Schwangeren verordnet der Mediziner eher Dimenhydrinat.

Etwa zehn Minuten nach der Einnahme kann dann das Schmerzmittel gegeben werden. Falls der Patient trotzdem erbricht, ist die Gabe als Zäpfchen sinnvoll. Der Arzt kann das Medikament in schweren Fällen auch intravenös applizieren. Als Schmerzmittel kommen zunächst die üblichen Analgetika in Frage - Acetylsalicylsäure (ASS), Paracetamol, Ibuprofen und Diclofenac in Monotherapie. Als noch wirksamer hat sich die Kombination von ASS, Paracetamol und Koffein erwiesen.

Bei etwa der Hälfte der Betroffenen kann man mit den genannten Analgetika den Migräneanfall durchbrechen, die andere Hälfte benötigt etwas Wirksameres. Hier kommen die Triptane zum Einsatz. Nach Naratriptan in einer Packungsgröße von zwei Tabletten mit jeweils 2,5 Milligramm, das 2006 aus der Verschreibungspflicht entlassen wurde, ist seit 2011 auch Almotriptan in Form zweier Tabletten in einer Konzentration von 12,5 Milligramm rezeptfrei zu bekommen. Sumatriptan soll als Nasenspray folgen.

Weitere verschreibungspflichtige Triptane sind Zolmitriptan, Rizatriptan, Eletriptan und Frovatriptan. Triptane sind selektive Agonisten an 5-HT1-Rezeptoren. Sie führen zu einer Verengung der bei einem Migräneanfall erweiterten zerebralen Blutgefäße, hemmen die Ausschüttung entzündlicher Peptide und die Ausbreitung des Schmerzreizes über die Hirnrinde. Die verschiedenen Triptane unterscheiden sich vor allem in ihrer Wirkdauer, aber auch in ihrer Wirkstärke und dem Auftreten von Nebenwirkungen. Sie haben keine prophylaktische Wirkung, sondern helfen nur im akuten Anfall. Sie sind indiziert bei Migräne mit und ohne Aura. Diese lässt sich dadurch allerdings nicht verkürzen.

Migräneprophylaxe

Hiermit soll begonnen werden, wenn die Attacken häufig auftreten - darunter versteht man bereits mehr als drei Attacken im Monat, außerdem bei sehr heftigen Anfällen beziehungsweise bei nicht ausreichendem Ansprechen oder nicht tolerablen Nebenwirkungen der Akuttherapie. Die Prophylaxe umfasst medikamentöse und nicht-medikamentöse Maßnahmen, die die Häufigkeit, die Schwere und die Dauer der Migräneattacken deutlich reduzieren können.

Arzneistoffe zur Migräneprophylaxe der ersten Wahl sind wegen der guten Evidenzlage die Betablocker Metoprolol, Propranolol und Bisoprolol, der Kalziumkanalblocker Flunarizin sowie die Antiepileptika Topiramat und Valproinsäure. Alle diese Substanzen müssen vom Mediziner verordnet werden.

Als Arzneistoffe der zweiten Wahl gelten Amitriptylin, Venlafaxin, Gabapentin, Naproxen, ASS, Pestwurz, Magnesium, Vitamin B2 und Koenzym Q10. Da einige der Arzneistoffe deutliche Nebenwirkungen haben, werden sie in kleinen Schritten aufdosiert. Ihre volle Wirkung entfalten sie aber erst einige Zeit nachdem die volle Tagesdosis erreicht wurde. Hierüber müssen die Betroffenen aufgeklärt werden, denn für eine effektive Prophylaxe ist die regelmäßige Einnahme der Medikamente entscheidend.

Seit Herbst 2011 ist zusätzlich das Nervengift Botulinumtoxin A für die Behandlung von chronischer Migräne zugelassen. Therapiert werden dürfen Erwachsene, die an mindestens 15 Tagen im Monat unter Kopfschmerzen leiden, wobei an mindestens acht Tagen die Kriterien einer Migräne erfüllt sein müssen.

Neue Therapieansätze

In den letzten Jahren wurden spezifische Antikörper gegen Botenstoffe entwickelt, welche die Entzündung während des Migräneanfalles bedingen. Im Mittelpunkt steht dabei das Calcitonin Gene-Related Peptide, kurz CGRP. Es wurden vier Antikörper entwickelt und in zahlreichen Studien getestet: Erenumab (AMG 334), Galcanezumab (LY2951742), Fremanezumab (TEV-48125) und Eptinezumab (ALD403). Erenumab wurde als erster Vertreter dieser neuen Wirkstoffklasse im Juli 2018 in Deutschland zugelassen und ist seit November 2018 in den Apotheken erhältlich.

Alternativen zu Azathioprin bei Migräne

Es gibt verschiedene alternative Behandlungsstrategien für Migräne, die je nach Schweregrad und individuellen Bedürfnissen eingesetzt werden können.

Nicht-medikamentöse Therapien

• Entspannungstechniken: Progressive Muskelentspannung, autogenes Training, Yoga und Meditation können helfen, Stress abzubauen und Migräneattacken vorzubeugen.
• Biofeedback: Diese Methode hilft Patienten, ihre Körperfunktionen besser zu kontrollieren und so Migräneattacken zu reduzieren.
• Akupunktur: Einige Studien deuten darauf hin, dass Akupunktur bei der Behandlung von Migräne wirksam sein kann.
• Physiotherapie: Bei Verspannungen im Nacken- und Schulterbereich kann Physiotherapie helfen, die Beschwerden zu lindern.

Medikamentöse Therapien

• Triptane: Diese Medikamente sind speziell zur Behandlung von Migräneattacken entwickelt worden und können die Schmerzen und Begleitsymptome wirksam lindern.
• CGRP-Antikörper: Diese neue Klasse von Medikamenten zielt auf den Botenstoff CGRP ab, der eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Migräne spielt.
• Andere Medikamente: In einigen Fällen können auch andere Medikamente wie Betablocker, Antidepressiva oder Antiepileptika zur Migräneprophylaxe eingesetzt werden.

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