Die Früherkennung von Morbus Parkinson ist ein zentrales Anliegen der modernen neurologischen Forschung. Je früher die Diagnose gestellt wird, desto eher können symptomlindernde und potenziell krankheitsmodifizierende Therapien eingeleitet werden. Dies ist bedeutsam, da die klinischen Symptome der Parkinson-Krankheit oft erst dann manifest werden, wenn bereits ein erheblicher Teil der dopaminergen Nervenzellen im Gehirn degeneriert ist.
Herausforderungen der aktuellen Diagnostik
Derzeit basiert die Diagnose von Morbus Parkinson hauptsächlich auf der Auswertung der Symptome oder auf komplexen bildgebenden Verfahren wie MRT- oder PET-Scans. Allerdings verfügen nur wenige Kliniken über die Ausrüstung, um diese durchführen zu können. Darüber hinaus erfordern beide Ansätze die Interpretation der gesammelten Daten durch erfahrene Spezialisten. Objektiv messbare Parameter, wie man sie bei anderen Krankheiten durch eine Blutuntersuchung erhält, fehlen oft. Daher kann die sichere Diagnose bei Parkinson-Patienten erst gestellt werden, wenn die typischen Symptome auftreten, wie zum Beispiel motorische Störungen wie verlangsamte Bewegungen oder das typische Zittern von Armen und Beinen. Patienten suchen oft mehrere Jahre lang mit unspezifischen Symptomen wie depressiver Verstimmung, verschiedene Ärzte auf bevor die Diagnose gestellt wird.
Die Diagnose der Parkinson-Krankheit wird heute noch - wie vor 200 Jahren - primär klinisch gestellt. Die Movement Disorder Society hat die klinischen Kriterien zur Diagnose der Parkinson-Krankheit 2015 revidiert. Die Diagnosestellung setzt den Nachweis der Bradykinese in Kombination mit mindestens einem weiteren der Kardinalsymptome (Ruhetremor, Rigor) voraus. Zudem wurden klare Ausschlusskriterien definiert, wie zum Beispiel das Vorliegen eines zerebellären Syndroms, eine supranukleäre Blickparese, das fehlende therapeutische Ansprechen auf eine hochdosierte dopaminerge Medikation und ein normaler nuklearmedizinischer Befund des präsynaptischen dopaminergen Systems. In den Diagnosekriterien werden zudem „red flags“ (Warnsignale) definiert, die auf andere degenerative Erkrankungen hinweisen, so beispielsweise das rasche Fortschreiten einer Gangstörung, welche die Benutzung eines Rollstuhls innerhalb von 5 Jahren zur Folge hat, eine frühe bulbäre Dysfunktion wie Dysphonie (Stimmstörung) und Dysarthrie (Störungen des Sprechens) oder eine schwere autonome Dysfunktion in den ersten 5 Jahren der Erkrankung. Als unterstützende Kriterien für das Vorliegen einer Parkinson-Krankheit gelten neben dem klaren Ansprechen auf eine dopaminerge Therapie der Ruhetremor, eine Hyposmie sowie L-Dopa-assoziierte Dyskinesien.
Innovative Ansätze zur Früherkennung
Um diese Herausforderungen zu überwinden, werden verschiedene innovative Ansätze zur Früherkennung von Morbus Parkinson verfolgt. Diese reichen von der Analyse von Augenbewegungen über den Nachweis von Alpha-Synuklein in verschiedenen Geweben bis hin zu bildgebenden und genetischen Verfahren.
Analyse von Augenbewegungen
Ein vielversprechendes Projekt zur Früherkennung von Parkinson basiert auf der Analyse von Augenbewegungen. Im Juni 2018 startete ein deutsches Forschungsnetzwerk, bestehend aus der Thomas RECORDING GmbH, der Klinik für Neurologie des Universitätsklinikums Marburg und der Arbeitsgruppe Neurophysik an der Universität Marburg. Dieses steht kurz vor dem Abschluss der Entwicklung eines neuartigen neuromedizinischen Diagnostiksystems zur individuellen Früherkennung der Parkinson-Krankheit (PD). Hierfür wird ein Algorithmus, der die Augenbewegungen von Patienten analysiert und als Biomarker verwendet. Das Forschungsprojekt mit einem Volumen von mehr als 1 Mio. € wird vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert. Die Geräte mit dem Namen TOM (Thomas Oculus Motus), stehen bereits für die Grundlagenforschung zur Verfügung, um die Ursachen von Hirnerkrankungen und mögliche Therapien genauer zu untersuchen. Dies geschieht derzeit im Rahmen eines Schlüsselexperiments von Prof. Dr. Lars Timmermann, Direktor der Klinik für Neurologie am Universitätsklinikum Marburg Klinikum. Die klinische Studie auf dem Weg zur Zulassung als Medizinprodukt steht kurz vor dem Start, mit dem Ziel, die entwickelten Geräte zur Messung der Augenbewegungen bald im klinischen Alltag zu etablieren. Die Studie beruht auf dem Umstand, dass die Parkinson-Krankheit subtile, aber charakteristische Veränderungen in der Art der Augenbewegungen verursacht. Diese lassen sich durch bestimmte Reize hervorrufen, die von speziellen intelligenten Algorithmen detektiert werden, zum Teil schon im Frühstadium der Krankheit, d. h. bevor die Kardinalsymptome sichtbar werden. Das Forscherteam möchte die Diagnosestellung mittels Tablet (TOM-mobile) und einer speziellen Software deutlich erleichtern und verbessern. Für die Differential- und Feindiagnostik steht ein weiteres Hochleistungssystem (TOM - stationär) zur Verfügung, das selbst kleinste Unterschiede in den Augenbewegungen erkennen kann. Während einer Messung betrachtet die Testperson einen individuellen Stimulus auf einem Bildschirm, zum Beispiel einen kurzen Videoclip. Die dabei gemachten Augenbewegungen werden dann ausgewertet und kategorisiert. So kann z. B. die Zeit gemessen werden, die eine Versuchsperson benötigt, um auf eine bestimmte Änderung zu reagieren. Die Ergebnisse dieser Messung werden dann von einer künstlichen Intelligenz in der Cloud analysiert, grafisch aufbereitet und dem behandelnden Arzt zur Verfügung gestellt. Das System soll somit viel früher eine korrekte und individualisierte Therapie ermöglichen, ebenso wie eine schnelle Auswahl des passenden Medikaments und der Dosierung.
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Alpha-Synuklein als Biomarker
Ein weiterer vielversprechender Ansatz ist der Nachweis von Alpha-Synuklein, einem Protein, das bei Parkinson-Patienten in fehlgefalteter Form aggregiert und in sogenannten Lewy-Körperchen abgelagert wird.
Nachweis in Hautproben
Einer deutschen Forschungsgruppe ist es erstmals gelungen, über eine Hautprobe die Parkinson-Erkrankung im Frühstadium zu erkennen. Neurologinnen des Uniklinikums Würzburg hatten maßgeblichen Anteil an der Studie. Weltweit wird an Wegen geforscht, wie man die Parkinsonkrankheit möglichst früh und sicher diagnostizieren kann. Laut dem Parkinson-Experten sind die Frühsymptome der Krankheit, die oft Jahre zuvor auftreten, so unspezifisch, dass die Betroffenen keinen Arzt aufsuchen. „Ein zuverlässiger Labortest, der die Erkrankung unabhängig von den Symptomen früh erkennen kann, ist daher von größter Wichtigkeit“, unterstreicht Volkmann. Neurowissenschaftlern um Dr. Kathrin Doppler und Professorin Claudia Sommer von der Neurologischen Klinik in Würzburg sowie um Professor Wolfgang Oertel, dem ehemaligen Direktor der Klinik für Neurologie der Uni Marburg, gelang dies über einen neuen Hauttest. Das Team konnte bei Risikopatienten mit Schlafverhaltensstörungen den Biomarker Alpha-Synuclein in der Haut identifizieren, der Parkinson nachweist, Jahre bevor der Patient sichtbar erkrankt. „Wir kennen Alpha-Synuclein zwar als Kennzeichen von Morbus Parkinson, und der Nachweis dieser Proteinablagerungen war bereits der Goldstandard der Diagnose“, so Volkmann, der als Co-Autor an der Studie mitwirkte. „Allerdings haben wir im Gehirn gesucht, und das war erst nach dem Tod möglich“, erklärt der Professor. Dass sich Alpha-Synuclein nicht nur im Gehirn ablagert, sondern auch in der Haut, konnten die Würzburger Forscherinnen und Forscher schon im Jahr 2014 zeigen. In ihrer jetzigen Studie ging die Arbeitsgruppe einen Schritt weiter: Um herauszufinden, ob Alpha-Synuclein auch in der Frühphase der Erkrankung als Biomarker herangezogen werden kann, untersuchten sie Patienten mit Schlafverhaltensstörungen. Die Schlafstörung gilt als wichtiger Risikofaktor für die Parkinson-Krankheit. Sie äußert sich in lebhaften Träumen und auffälligen Bewegungen im Traumschlaf. Etwa 85 Prozent der Betroffenen entwickeln innerhalb von 15 bis 20 Jahren eine Parkinson‐Erkrankung. Für die Untersuchung reicht eine fünf Millimeter große Gewebeprobe aus, die mit einer minimalinvasiven Hautbiopsie gewonnen wird. „In Anbetracht dieses einfachen Zugangs zum Probenmaterial und der hohen Spezifität der Untersuchung sehen wir in der Methode hohes Potenzial, um Parkinson-Patienten schon im Frühstadium zu identifizieren und für klinische Studien zum Test von krankheitsmodifizierenden Medikamenten zu gewinnen“, so Studien-Erstautorin Dr. Kathrin Doppler.
Nachweis in anderen Geweben und Körperflüssigkeiten
Jüngere Arbeiten haben gezeigt, dass der Nachweis von phosphoryliertem Alpha-Synuklein bei Parkinson-Patienten auch aus anderen Geweben gelingen kann, darunter Kolonschleimhaut, Speicheldrüse und Haut. Der Nachweis der pathognomonischen Proteinablagerung gelingt mitunter auch bei Patienten, die nicht an einer motorisch manifesten Parkinson-Krankheit leiden, sondern von einer prämotorischen REM-Schlaf-Verhaltensstörung betroffen sind.
Mit der RT-QuIC-(„real-time quaking-induced conversion“-)Methode werden Alpha-Synuklein-Aggregate aus Körperflüssigkeiten (z. B. dem Liquor) von Parkinson-Patienten nachgewiesen, indem diese rekombinante Alpha-Synuklein-Monomere im Rahmen einer Kettenreaktion zur Aggregation anregen. Aktuelle Arbeiten legen nahe, dass diese Methode die Unterscheidung der Parkinson-Krankheit von anderen neurodegenerativen Erkrankungen (Morbus Alzheimer, Multisystematrophie) und Gesunden mit einer sehr hohen Sensitivität und Spezifität ermöglicht. Die RT-QuIC-Methode steht vermutlich kurz vor der klinischen Anwendung.
Exosomen sind kleine Vesikel (30-120 nm), die von einer Vielzahl von Zellen abgesondert werden. Eine wichtige Rolle der Exosomen besteht im Transport von Zellbestandteilen und in der interzellulären Kommunikation unter anderem von neuronalen Zellen. Exosomen enthalten unter anderem Proteine aus dem Zytoplasma. Es konnte gezeigt werden, dass Alpha-Synuklein-Protein neuronaler Herkunft über die Blut-Hirn-Schranke hinaus transportiert wird und im humanen Serum nachweisbar ist. Experimentell gelingt es, quantitative Unterschiede des Alpha-Synuklein-Proteins in Seren von Patienten mit Parkinson-Krankheit, gesunden Kontrollen und anderen neurodegenerativen Erkrankungen nachzuweisen. Die Untersuchung exosomaler Proteine ist derzeit jedoch noch experimentell und nicht in der klinischen Routinediagnostik angekommen.
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Bildgebende Verfahren
Neben den oben genannten Methoden spielen auch bildgebende Verfahren eine wichtige Rolle bei der Früherkennung und Differenzierung von Parkinson-Syndromen.
Magnetresonanztomographie (MRT)
In der konventionellen morphologischen magnetresonanztomografisch gestützten kranialen Bildgebung sind bei der Parkinson-Krankheit keine spezifischen Veränderungen nachweisbar. Sie wird aber routinemäßig durchgeführt zum Ausschluss sekundärer Parkinson-Syndrome, vor allem dem vaskulären Parkinson-Syndrom und dem Normaldruckhydrozephalus, sowie zur Abgrenzung gegen atypische Parkinson-Syndrome, vor allem der progressiven supranukleären Blickparese und der Multisystematrophie.
Die hochaufgelöste suszeptibilitätsgewichtete Bildgebung („high-resolution susceptibility-weighted imaging“, HR-SWI) kann sogenannte Nigrosomen darstellen. Das sind kleine Cluster von dopaminergen Zellen, die sich im hinteren Drittel der Substantia nigra befinden. Bei gesunden Menschen imponiert das Nigrosom 1 in der HR-SWI hyperintens und ist an den Seiten von hypointensen Arealen umgeben. Diese Konfiguration erinnert an einen Schwalbenschwanz. Daher spricht man auch vom Schwalbenschwanzzeichen („swallow tail sign“) als Normalbefund. Bei der Parkinson-Krankheit ist das Nigrosom 1 mit der HR-SWI-Bildgebung nicht mehr erkennbar: Das Schwalbenschwanzzeichen fehlt.
Nuklearmedizinische Verfahren
Ergänzende nuklearmedizinische Untersuchungen können angewandt werden bei Patienten, die nicht die oben genannte pathognomonische motorische Symptomkonstellation oder nur ein schwaches Ansprechen auf die dopaminerge Therapie oder Zeichen für ein atypisches Parkinson-Syndrom zeigen.
Bei der Parkinson-Krankheit, der Multisystematrophie und der progressiven supranukleären Blickparese tritt eine Degeneration der nigrostriatalen dopaminergen Neurone auf. Andere Erkrankungen, zum Beispiel Tremorerkrankungen, können im Frühstadium klinische Ähnlichkeiten mit diesen Parkinson-Syndromen aufweisen, führen aber nicht zu einer Degeneration dopaminerger Neurone. Mit einer speziellen Dopamintransporter-Szintigrafie (FP-CIT-SPECT) kann die Dichte der Dopamintransporter als Maß für die präsynaptische nigrostriatale Projektion semiquantitativ dargestellt werden. Dies hilft bei der Abgrenzung eines Parkinson-Syndroms von Tremor-Syndromen.
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Die Untersuchung postsynaptischer Dopamin-D2-Rezeptoren mit der 123I-IBZM-SPECT kann zur Abgrenzung der Parkinson-Krankheit von atypischen Parkinson-Syndromen (Multisystematrophie und progressive supranukleäre Blickparese) beitragen. Bei der Parkinson-Krankheit zeigt sich im 123I-IBZM-SPECT kein pathologischer Befund, wohingegen das Signal bei der Multisystematrophie oder der progressiven supranukleären Blickparese als Ausdruck postsynaptischer Degeneration pathologisch reduziert ist.
Mittels MIBG-Szintigrafie lässt sich eine reduzierte kardiale noradrenerge Innervation bei der Parkinson-Krankheit nachweisen. Im Unterschied dazu ist bei der Multisystematrophie die szintigrafische Darstellung des Herzens regulär.
Die Untersuchung des zerebralen Glukosemetabolismus mittels FDG-PET ermöglicht mit hoher Sensitivität und Spezifität die Differenzierung der Parkinson-Syndrome. Die Parkinson-Krankheit sowie die atypischen Parkinson-Syndrome zeigen spezifische Muster mit Hypo- beziehungsweise Hypermetabolismus im Hirn.
FDG-PET und MIBG-SPECT weisen zur Abgrenzung der Parkinson-Krankheit von atypischen Parkinson-Syndromen eine höhere Sensitivität und Spezifität auf als das IBZM-SPECT.
Transkranielle Sonographie
Mit einem weiteren neuen Verfahren, der transkraniellen Sonographie, kann möglicherweise ein Vulnerabilitätsfaktor für das Entstehen eines Morbus Parkinson identifiziert werden. Diese Methode erlaubt, sonographisch durch die intakte Schädelkalotte das Gehirn darzustellen, wobei Parkinson-Patienten eine deutlich höhere Signalintensität der Substantia nigra aufweisen. Solche Veränderungen können bereits bei Probanden ohne manifeste Symptome festgestellt werden. Weitere Studien würden zeigen müssen, ob dieses nichtinvasive Verfahren geeignet sein wird, Menschen mit erhöhtem Risiko, an Morbus Parkinson zu erkranken, herauszufiltern.
Genetische Diagnostik
Die Parkinson-Krankheit tritt meist sporadisch, das heißt nicht einem Mendel’schen Erbgang folgend, auf. Monogenetisch bedingte Formen der Parkinson-Krankheit betreffen circa 5-10 % der Parkinson-Patienten. Dabei kann zwischen autosomal-dominanten und autosomal-rezessiven Erbgängen unterschieden werden. Bei einem autosomal-rezessiven Erbgang müssen beide Genkopien fehlerhaft vorliegen (homozygot). Bei einem autosomal-dominanten Erbgang führt eine heterozygote Mutation auf einem Allel zur Erkrankung.
Nach heutigem Stand sind bei der klassischen Parkinson-Krankheit 3 autosomal-rezessive Gene (PRKN, PINK1, DJ-1) und 3 autosomal-dominante Gene (SNCA, LRRK2, VPS35) bekannt. Heterozygote Mutationen im GBA-Gen erhöhen das Erkrankungsrisiko um den Faktor 6, aber nicht jeder Mutationsträger erkrankt. Darüber hinaus sind inzwischen 27 Gene bei erblichen Formen der Parkinson-Krankheit beschrieben, die mangels Validierung jedoch noch nicht allgemein anerkannt sind.
Der Nachweis einer der oben genannten Mutationen beweist das Vorliegen einer erblichen Form der Parkinson-Krankheit. Der spezifische genetische Befund hat diagnostische, prognostische und in Zukunft vermutlich auch therapeutische Implikationen. Eine genetische Testung eines Parkinson-Patienten wird empfohlen, wenn die Erkrankung vor dem 40. Lebensjahr auftritt oder mehr als 2 Verwandte in direkter Linie ebenfalls an Parkinson erkrankt sind oder waren.
Prämotorische Symptome und Risikofaktoren
Der motorischen Manifestation der Parkinson-Krankheit kann eine Reihe von nichtmotorischen Symptomen um Jahre oder Jahrzehnte vorausgehen. In der prämotorischen Phase der Erkrankung finden sich oft Störungen der Geruchswahrnehmung (Hyposmie), chronische Obstipation, Depression und eine REM-Schlaf-Verhaltensstörung.
Durch Kenntnis der mit der Parkinson-Krankheit assoziierten Risikofaktoren kann die individuelle Wahrscheinlichkeit abgeschätzt werden, mit der die Erkrankung im Verlauf auftritt. Eine Reihe von risikosteigernden beziehungsweise -senkenden Faktoren konnten in großen Populationsstudien aufgezeigt werden.
Bedeutung der Früherkennung
Obgleich für die Parkinson-Krankheit noch keine kausalen Therapien zur Verfügung stehen, ist eine frühe und möglichst objektive Diagnosestellung aus mehreren Gründen sinnvoll. Patienten und Angehörige haben den berechtigten Anspruch auf Klarheit über Diagnose, symptomatische Behandlungsmöglichkeiten und Prognose.
Eine frühzeitige Diagnose kann sehr hilfreich sein, damit der Zelluntergang der verbleibenden dopaminergen Nervenzellen verhindert werden kann. Dieser Nervenzellschutz wird als Neuroprotektion bezeichnet. Derzeit gibt es keine zugelassenen Wirkstoffe, die eine eindeutige Neuroprotektion gewährleisten. Es gibt aber einige erfolgversprechende Wirkstoffe in der klinischen Erprobung.
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