Morbus Parkinson ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung des Gehirns, die in erster Linie motorische Funktionen beeinträchtigt. In Deutschland sind schätzungsweise 400.000 bis 500.000 Menschen von dieser Krankheit betroffen, wobei die Zahl der Neuerkrankungen jährlich um etwa 13.000 steigt. Weltweit hat sich die Zahl der Parkinson-Patienten von 2,5 Millionen im Jahr 1990 auf etwa 6,1 Millionen im Jahr 2016 erhöht. Der Hauptgrund für diese Entwicklung ist der demografische Wandel, also die zunehmende Alterung der Bevölkerung. Die Häufigkeit der Erkrankung hat sich in dieser Zeit jedoch auch innerhalb einzelner Altersgruppen um mehr als 20 Prozent gesteigert. Die Erkrankung wird meist zwischen dem 55. und 60. Lebensjahr diagnostiziert, wobei etwa jeder zehnte Patient sogar vor dem 40. Lebensjahr betroffen ist. Namensgeber der Parkinson-Krankheit ist der englische Arzt James Parkinson, der die Hauptsymptome der „Schüttellähmung“ 1817 erstmals beschrieb.
Was passiert im Gehirn bei Morbus Parkinson?
Das primäre oder idiopathische Parkinson-Syndrom (IPS) geht von einer bestimmten Hirnregion aus, der sogenannten Substantia nigra (schwarze Substanz) im Mittelhirn. Hier befinden sich spezielle Nervenzellen (Neurone), die den Nervenbotenstoff (Neurotransmitter) Dopamin produzieren und mit ihm mit anderen Nervenzellen kommunizieren. Dopamin ist unter anderem wichtig für die Bewegungssteuerung. Bei Parkinson-Patienten sterben diese dopaminproduzierenden Nervenzellen langsam, aber unaufhörlich ab.
Der Verlust von Dopamin führt zu einem Ungleichgewicht der Botenstoffe im Gehirn, was Störungen in den Bewegungsabläufen verursacht. Laut Studien sind mehr als 80 % der Nervenzellen in der schwarzen Substanz bereits zugrunde gegangen, bevor die typischen Parkinson-Symptome auftreten.
Wissenschaftler des Nationalen Genomforschungsnetzes NGFN haben eine mögliche Ursache für das Sterben der Neuronen gefunden. Bei Parkinson-Patienten enthalten eben diese Dopamin produzierenden Nervenzellen im Zellkern defekte Strukturen, die oxidativen Stress auslösen und so die Neurodegeneration in Gang setzen.
Die Rolle der Kernkörperchen
Ein Blick unter das Mikroskop gab den Wissenschaftlern um Prof. Dr. Günther Schütz vom Deutschen Krebsforschungszentrum einen ersten Hinweis: Genau diese Nervenzellen sehen bei Parkinson-Patienten anders aus als bei Gesunden. "Die Dopamin produzierenden Nervenzellen von Parkinson-Patienten enthalten größtenteils defekte Kernkörperchen", berichtet Professor Schütz. Kernkörperchen, auch Nukleoli oder kleine Kerne genannt, sind winzige Strukturen im Zellkern, die für die Proteinsynthese notwendig sind.
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Um die Rolle der Kernkörperchen bei der Entstehung von Parkinson zu verstehen, veränderten die Wissenschaftler das Erbgut von Mäusen so, dass die Dopamin produzierenden Zellen der Tiere nur defekte Kernkörperchen ausbilden konnten. Das Ergebnis: Die Mäuse zeigten Symptome, die dem Krankheitsbild Parkinson ähneln, also zum Beispiel die charakteristische Bewegungseinschränkung von Parkinson-Patienten, die Akinese. Außerdem starben in den Gehirnen der Tiere die Dopamin produzierenden Nervenzellen ab.
Die fehlerhaften Kernkörperchen verändern die molekularen Abläufe der Nervenzellen. So wird ein wichtiges Enzym, mTOR, in seiner Aktivität gedrosselt. Als Konsequenz ist die Funktion der Zellkraftwerke, der Mitochondrien, gestört, und diese Funktionsstörung macht sich durch oxidativen Stress bemerkbar.
Die Rolle von mTOR
Das Enzym mTOR spielt also eine zentrale Rolle bei Parkinson: Ist mTOR in seiner Aktivität gedrosselt, entsteht oxidativer Stress und Dopamin produzierende Neurone sterben ab. Wird mTOR hingegen aktiviert, bewahrt dies die Nervenzellen vor dem Zelltod und kann - zumindest im Mausmodell - Parkinson- Symptome lindern.
Entzündungen im Gehirn
Ein kleines Areal im Mittelhirn, die sogenannte Substantia nigra, ist die Steuerzentrale für alle Bewegungsabläufe unseres Körpers. Ein zunehmender Verlust an Dopamin-produzierenden Neuronen in diesem Gehirnareal führt daher zu den Kardinalsymptomen der Parkinson-Krankheit - Bewegungsarmut, Starre und Zittern. Seit einigen Jahren häufen sich die wissenschaftlichen Indizien, dass entzündliche Veränderungen im Gehirn eine wesentliche Rolle bei Parkinson spielen.
Um das Nervensterben an Mäusen untersuchen zu können, machten sich die Wissenschaftler ein Modellsystem zunutze: Die chemische Substanz MPTP führt selektiv den Tod Dopamin-produzierender Nervenzellen im Gehirn herbei, was bei den Tieren Parkinson-ähnliche Symptome auslöst. In Mäusen jedoch, deren Entzündungszellen (Monozyten, Microglia) kein CD95L bilden konnten, ließ sich mit MPTP nahezu kein Nervensterben auslösen.
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Die Studienleiterin Ana Martin-Villalba geht davon aus, dass es im Gehirn zu einem sich selbst aufschaukelnden Teufelskreis kommt: Wenige Nervenzellen, die infolge unterschiedlicher Ursachen zugrunde gehen, locken durch ihren Zerfall Entzündungszellen herbei, die ihrerseits mit entzündungsfördernden Signalmolekülen das Nervensterben weiter anfeuern.
Lewy-Körperchen
Die Ursache für den Zelltod bei der Parkinson-Krankheit ist noch nicht eindeutig nachgewiesen. In den betroffenen Nervenzellen bilden sich Ablagerungen (Lewy-Körperchen), die hauptsächlich aus Verklumpungen des Eiweißmoleküls Alpha-Synuklein bestehen und als Ursache für den neurodegenerativen Prozess diskutiert werden. Eine entscheidende Rolle scheint ein Protein namens Alpha-Synuclein zu spielen. Es verklumpt sich in den Nervenzellen zu kleinen Ablagerungen. Lewy-Körperchen (rund) sind in den Hirnnervenzellen bei Menschen mit Parkinson nachweisbar.
Symptome von Morbus Parkinson
Die Symptome von Morbus Parkinson entwickeln sich schleichend. Zu den typischen Symptomen gehören das Zittern (Tremor), weitere Bewegungsstörungen wie Steifheit der Muskeln (Rigor), verlangsamte Bewegungen (Bradykinese) und Gleichgewichtsstörungen. Zusätzliche Symptome können das „Einfrieren“ von Bewegungen (Freezing), Schwierigkeiten beim Sprechen und Schlucken, Störungen der vegetativen Funktionen (z. B. der Verdauung) und psychische Veränderungen (z. B. Depressionen) sein. Die ersten Anzeichen der fortschreitenden Hirnerkrankung können schon viele Jahre vor den Hauptsymptomen auftreten. Oft werden die ersten klinischen Zeichen zuerst vom Umfeld der Betroffenen entdeckt.
Die häufigsten und bekanntesten Symptome der Parkinson-Krankheit sind Zittern, auch Tremor genannt, sowie verlangsamte und verminderte Bewegungen. Die Frühphase der Erkrankung unterscheidet sich von dem bekannteren Krankheitsbild im späteren Stadium: Als frühe Krankheitsanzeichen können Depressionen, Schlafstörungen, Verstopfung, Störungen des Geruchssinns, eine leisere, monotone Stimme oder das fehlende Mitschwingen eines Armes beim Gehen auftreten. Erst mit der Zeit werden die klassischen Hauptsymptome deutlicher.
Hauptsymptome im Überblick
- Bradykinese (Verlangsamung): Bei Betroffenen nimmt die Bewegungsfähigkeit ab. So gehen Parkinson-Patienten auffallend langsam und mit kleinen Schritten, sich drehen fällt ihnen schwer. Die Mimik wird maskenhaft, die Handschrift wird kleiner.
- Ruhetremor (Ruhezittern): Dabei handelt es sich um ein unwillkürliches Zittern der Hände. Im späteren Verlauf der Krankheit kann der Ruhetremor auch die Füße betreffen. Das Zittern tritt bei Parkinson nur auf, während Hände und Füße ruhen und verstärkt sich bei emotionaler Belastung. Der Ruhetremor kann auch auf eine Körperhälfte beschränkt sein. Er verschwindet, wenn Patienten die betroffene Extremität bewegen oder während Patienten schlafen.
- Rigor (Steifheit): Typisch für Parkinson-Patienten ist eine Steifheit der Muskeln, von der häufig Nacken, Arme und Beine betroffen sind. Die Körperhaltung ist vornübergebeugt. Es fühlt sich für Betroffene an, als ob Bewegungen gegen einen Widerstand ausgeführt werden müssen. Manchmal sind Bewegungen regelrecht blockiert.
- Posturale Instabilität (Mangelnde Stabilität der Körperhaltung): Hinter diesem Begriff verbergen sich Gleichgewichtsstörungen. Die Betroffenen gehen und stehen unsicher und können das Gleichgewicht nicht mehr halten, weshalb es zur Gefahr von Stürzen kommt.
Kognitive Beeinträchtigungen und Parkinson-Demenz
Bei vielen Menschen mit Parkinson treten im Verlauf der Erkrankung kognitive Beeinträchtigungen auf. Von einer Parkinson-Demenz spricht man, wenn ein Mensch mit Parkinson mindestens zwei kognitive Einschränkungen aufweist, die sein unabhängiges Leben erschweren. Wie stark diese Einschränkungen sind, ist von Person zu Person unterschiedlich. Häufig sind die Aufmerksamkeit, die Problemlösefähigkeit, die Sprache oder die Orientierung betroffen. Auch das Lang- und Kurzzeitgedächtnis kann bei Menschen mit Parkinson-Demenz nachlassen. Menschen mit Parkinson-Demenz verarbeiten Informationen oft langsamer und es kann zu Persönlichkeitsveränderungen kommen.
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Das Risiko für eine Parkinson-Demenz steigt vor allem mit dem Alter. In der Altersgruppe der Menschen über 75 entwickelt ungefähr jeder zweite Person mit Parkinson zusätzlich eine Demenz. Außerdem wird vermutet, dass ein genetischer Faktor, die so genannte GBA1-Mutation, eine Rolle spielt. Diese könnte sowohl das Risiko für Parkinson als auch für eine Parkinson-Demenz erhöhen.
Es gibt jedoch zwei wichtige Unterschiede zwischen der Parkinson-Demenz und der Lewy-Körperchen-Demenz: Bei der Parkinson-Demenz sammeln sich schädliche Proteine vor allem in einem bestimmten Bereich des Gehirns, der Substantia nigra. Bei der Lewy-Körperchen-Demenz befinden sie sich dagegen hauptsächlich in der Großhirnrinde. Die Reihenfolge der Beschwerden ist unterschiedlich: Bei der Lewy-Körperchen-Demenz treten die Probleme mit dem Denken oft zuerst oder gleichzeitig mit den Bewegungsstörungen auf. Wenn eine Parkinson-Erkrankung vorliegt, kann sich im Krankheitsverlauf eine Demenz entwickeln. Deshalb ist es wichtig die geistigen Fähigkeiten zu beobachten.
Diagnose von Morbus Parkinson
Die Diagnosestellung erfolgt in der Regel durch eine neurologische Untersuchung mit Nachweis der für die Erkrankung typischen Beschwerden entweder beim niedergelassenen Neurologen oder in der Ambulanz für Bewegungsstörungen der Neurologischen Uniklinik. Weiterführende Untersuchungen können sehr hilfreich sein, um insbesondere in der Frühphase der Erkrankung oder bei Unsicherheit in Bezug auf die exakte Einordnung der Beschwerden eine verbesserte diagnostische Sicherheit zu erzielen.
Um die geistigen Fähigkeiten zu überprüfen, gibt es spezielle Gedächtnistests. Ein Test, der extra für Menschen mit Parkinson entwickelt wurde, heißt PANDA-Test (Parkinson Neuropsychometric Dementia Assessment). Damit werden zum Beispiel die Aufmerksamkeit, das Erinnerungsvermögen oder die Wortfindung getestet. Wenn der Verdacht auf eine Demenz besteht, können weitere Tests wie eine MRT-Untersuchung zeigen, ob Teile des Gehirns geschrumpft sind.
Weiterführende Untersuchungen
- Parenchymultraschall:
- Medikamentöse Testung: Medikamente können die motorischen Einschränkungen bei Parkinsonsyndromen deutlich verbessern. Zur diagnostischen Einschätzung und zur Beurteilung von Behandlungsmöglichkeiten bei Patienten mit Morbus Parkinson und atypischen Parkinsonsyndromen können L-DOPA-Tests und Apomorphin-Tests erfolgen. Hierbei werden genau definierte Mengen von L-DOPA (Vorstufe von Dopamin, das bei der Parkinsonerkrankung fehlt) oder Apomorphin (Dopaminagonist, Wirkung erfolgt über die Bindungsstellen für Dopamin im Gehirn) entweder zum Trinken gegeben (L-DOPA) oder unter die Haut injiziert (Apomorphin). Ein weiterer Test ist der sogenannte Clozapin-Test. Bei verschiedenen Formen von Tremorerkrankungen einschließlich des Parkinson-Tremors kann eine Behandlung mit Clozapin zu einem deutlichen Rückgang des Tremors führen.
- Nuklearmedizinische Untersuchung (Dopamintransporter-SPECT): Zur Diagnosesicherung erfolgt dann eine Darstellung des bei der Erkrankung betroffenen Dopaminsystems mithilfe einer nuklearmedizinischen Untersuchung (sogenanntes Dopamintransporter-SPECT) in der Abteilung Nuklearmedizin. Hierbei wird eine sehr geringfügige und klinisch unbedenkliche Menge radioaktiv markierten L-DOPA (Vorstufe des Botenstoffs Dopamin) intravenös injiziert und die Aufnahme im Gehirn auf Schnittbildern durch das Gehirn dargestellt. Eine Abnahme des „Dopaminsignals“ beweist dann das Vorliegen einer Erkrankung aus dem Parkinsonformenkreis.
Mit ergänzenden nuklearmedizinischen Untersuchungen können sowohl der Stoffwechsel im Gehirn (sogenanntes FDG-PET) als auch die Dopamin-Bindungsstellen (sogenanntes DMFP-PET) im Gehirn dargestellt werden.
Behandlung von Morbus Parkinson
Parkinson wird in erster Linie mit Medikamenten behandelt. Dabei wird die Therapie von einem Spezialisten für neurologische Bewegungsstörungen individuell an den Patienten angepasst, denn die Beschwerden können variieren und unterschiedlich schnell fortschreiten. Die Parkinson-Symptome lassen sich durch einen Ausgleich des Dopaminmangels lindern, indem man Dopamin als Medikament zuführt (z. B. L-DOPA). Manchmal kann auch ein hirnchirurgischer Eingriff sinnvoll sein, die sogenannte Tiefe Hirnstimulation (THS). Dazu werden Elektroden ins Gehirn eingesetzt, die durch elektrische Impulse bestimmte Hirnregionen positiv beeinflussen.
Die medikamentöse Behandlung von Parkinson zielt darauf ab, die Botenstoffe im Gehirn wieder in ihr Gleichgewicht zu bringen und damit die motorischen Defizite abzumildern. Dazu kommen Medikamente zum Einsatz, die den Dopaminmangel wieder ausgleichen, wie zum Beispiel Levodopa (in Kombination mit einem Decarboxylasehemmer).
Neben der medikamentösen Behandlung sind nicht-medikamentöse Therapien sehr wichtig. Die Erkrankten werden dabei unterstützt, ihre bestehenden kognitiven Fähigkeiten und Alltagskompetenzen möglichst lange zu erhalten. Zur Linderung der motorischen Symptome der Parkinson-Erkrankung wird möglichst viel körperliche Aktivität empfohlen.
Medikamentöse Therapie im Detail
Der Verlust dopaminerger Nervenzellen im Gehirn kann durch Tabletten-Gabe von L-DOPA, der Vorstufe von Dopamin, ausgeglichen werden. L-DOPA wird dann im Gehirn in Dopamin umgewandelt und kann dort seine Aufgaben weiterhin übernehmen. L-DOPA ist eindeutig der wirksamste für die Behandlung der Parkinsonerkrankung zur Verfügung stehende Wirkstoff, und jeder Parkinsonpatient wird irgendwann auf die Behandlung mit diesem Wirkstoff angewiesen sein.
Hierzu gehören insbesondere die Dopaminagonisten, die an die gleichen Bindungsstellen wie Dopamin im Gehirn binden können und somit eine dem Dopamin vergleichbare Wirkung auslösen, ohne aber wie das Dopamin gleich wieder abgebaut zu werden. Mittlerweile stehen mehrere Dopaminagonisten zur Verfügung, die entweder als Tablette eingenommen oder als Pflaster appliziert werden. Ein besonderer Vorteil dieser Wirkstoffe ist die häufig lange Halbwertzeit, d.h. sie wirken länger.
Weiterhin effektiv zur Behandlung der Parkinsonerkrankung sind Wirkstoffe, die den Abbau von Dopamin verzögern, so dass Dopamin länger für eine Wirkung an den Dopaminbindungsstellen im Gehirn zur Verfügung steht. Zu diesen Wirkstoffen gehören die sogenannten MAO-B-Inhibitoren, die als zusätzlichen Effekt möglicherweise den Verlauf der Erkrankung verzögern können, und die sogenannten COMT-Hemmer.
Bei einer Zunahme der Beschwerden der Erkrankung können die unterschiedlichen Wirkstoffe miteinander kombiniert werden und die Dosis der einzelnen Wirkstoffe gesteigert werden. Dennoch nehmen die Beschwerden im Verlauf der Erkrankung immer weiter zu, und es können ungleichmäßige Wirkungen der Antiparkinsonmedikation auftreten mit plötzlichen Phasen von Steifigkeit (Wearing-Off, Sudden-Off) oder Überbeweglichkeiten (Dyskinesien).
Pumpentherapien
Als Pumpentherapien bei der Parkinsonerkrankung stehen die Apomorphinpumpe und die Behandlung mit einem L-DOPA-Gel (Duodopa-Pumpe) zur Verfügung. Entscheidendes Prinzip bei einer Pumpentherapie ist die gleichmäßige Gabe von Medikamenten im Gegensatz zu der ungleichmäßigen (pulsatilen) Gabe der Tabletten, und damit eine gleichmäßige Stimulation von Dopamin-Bindungsstellen im Gehirn. Apomorphin ist ein sogenannter Dopaminagonist, der an die Dopamin-Bindungsstellen im Gehirn bindet. Apomorphin kann über eine kleine Pumpe und eine Nadel gleichmäßig unter die Haut infundiert werden. Alternativ kann L-DOPA bei der Duodopa-Pumpe in Form eines Gels direkt in den Dünndarm infundiert werden.
Aktuelle Forschung und Ausblick
Die Forschung hat in den vergangenen Jahrzehnten große Fortschritte gemacht, um die Symptome der Parkinson-Erkrankung zu lindern. Die Lebenserwartung von Menschen mit Parkinson ist heute weitgehend normal. In Deutschland und international werden daher neue Therapien erforscht, die an der Ursache der Erkrankung ansetzen. Deutschland gehört zu den international führenden Standorten der Parkinson-Forschung. Es gibt hervorragende regionale und nationale Forschungsnetzwerke.
Eine frühzeitige Diagnose kann sehr hilfreich sein, damit der Zelluntergang der verbleibenden dopaminergen Nervenzellen verhindert werden kann. Dieser Nervenzellschutz wird als Neuroprotektion bezeichnet. Derzeit gibt es keine zugelassenen Wirkstoffe, die eine eindeutige Neuroprotektion gewährleisten. Es gibt aber einige erfolgversprechende Wirkstoffe in der klinischen Erprobung.
Forschung am Universitätsklinikum Würzburg
Philip Tovote vom Institut für Klinische Neurobiologie des Universitätsklinikums Würzburg will in seinem Projekt am Single-Cell Center Würzburg die krankhaften Veränderungen im Hirnstamm genauer untersuchen. Zusammen mit Michael Briese, ebenfalls Institut für Klinische Neurobiologie, führt er dazu RNA-Seq-Analysen an einzelnen Zellkernen durch.
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