Veränderungen im Gehirn bei Morbus Parkinson: Ursachen, Symptome und Forschungsansätze

Die Diagnose Morbus Parkinson ist für Betroffene oft ein Schock. Diese chronische Nervenerkrankung ist zwar nicht heilbar, aber es gibt Möglichkeiten, die Lebensqualität langfristig zu erhalten. Eine individuell angepasste Therapie, die auf die spezifischen und aktuellen Bedürfnisse des Patienten eingeht, ist dabei von großer Bedeutung. Kliniken mit spezialisierten Teams aus Ärzten, Therapeuten und Pflegepersonal bieten hier langjährige Erfahrung in der Parkinsonbehandlung.

Was ist Morbus Parkinson?

Morbus Parkinson, auch bekannt als die Parkinson-Krankheit im engeren Sinn, ist durch Veränderungen im Nervensystem gekennzeichnet. Dabei sterben Nervenzellen, die den wichtigen Botenstoff Dopamin produzieren, frühzeitig ab. Dieser Dopaminmangel führt zu den typischen Parkinson-Symptomen. Bisher ist die genaue Ursache für das Absterben der Nervenzellen noch nicht vollständig geklärt.

Man unterscheidet zwischen dem idiopathischen Parkinson-Syndrom (Morbus Parkinson) mit ungeklärter Ursache und dem symptomatischen Parkinson-Syndrom, das verschiedene Ursachen haben kann. Zu den möglichen Ursachen des symptomatischen Parkinson-Syndroms gehören Hirndurchblutungsprobleme (z. B. „Gefäßverkalkung“), Tumore, Vergiftungen, Traumata sowie stoffwechselbedingte Krankheiten. Daneben gibt es Parkinsonsyndrome im Rahmen anderer Erkrankungen, insbesondere die atypischen Parkinsonsyndrome, auch als „Parkinson plus“ bezeichnet.

Atypische Parkinsonsyndrome

Atypische Parkinsonsyndrome (Parkinson-plus-Syndrome) umfassen verschiedene Erkrankungen, die ähnliche Symptome wie Morbus Parkinson aufweisen, aber durch zusätzliche neurologische Ausfälle gekennzeichnet sind. Zu diesen Symptomen gehören:

• Sturz- und Fallneigung, insbesondere nach hinten
• Ausgeprägte Stimm- und Sprechstörungen
• Demenz
• Verlangsamung des Denkens
• Aufmerksamkeitsstörungen
• „Leidenschaftslosigkeit“
• Im späteren Verlauf: Einschränkung oder Lähmung der Blickwendung nach oben und unten
• Kortikobasale Degeneration oder auch kortikobasales Syndrom (um das 60. Lebensjahr)

Symptome von Morbus Parkinson

Die Symptome von Morbus Parkinson entwickeln sich schleichend. Zu den typischen Symptomen gehören:

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• Zittern (Tremor): Ein unwillkürliches Zittern, das vor allem in Ruhe auftritt.
• Steifheit der Muskeln (Rigor): Erhöhter Muskeltonus, der zu einer Steifheit und Bewegungseinschränkung führt.
• Verlangsamte Bewegungen (Bradykinese): Verlangsamung und Verarmung der Bewegungen.
• Gleichgewichtsstörungen: Unsicherheit beim Stehen und Gehen, erhöhte Sturzgefahr.

Zusätzliche Symptome können sein:

• „Einfrieren“ von Bewegungen (Freezing)
• Schwierigkeiten beim Sprechen und Schlucken
• Störungen der vegetativen Funktionen (z. B. der Verdauung, des Blutdrucks oder der Blasenfunktion)
• Depressionen
• Schlafstörungen
• Verstopfung
• Störungen des Geruchssinns
• Eine leisere, monotone Stimme
• Das fehlende Mitschwingen eines Armes beim Gehen

Die ersten Anzeichen der fortschreitenden Hirnerkrankung können schon viele Jahre vor den Hauptsymptomen auftreten. Oft werden die ersten klinischen Zeichen zuerst vom Umfeld der Betroffenen entdeckt.

Ursachen von Morbus Parkinson

Die Ursache für den Zelltod bei der Parkinson-Krankheit ist noch nicht eindeutig nachgewiesen. In den betroffenen Nervenzellen bilden sich Ablagerungen (Lewy-Körperchen), die hauptsächlich aus Verklumpungen des Eiweißmoleküls Alpha-Synuklein bestehen und als Ursache für den neurodegenerativen Prozess diskutiert werden. Das idiopathische Parkinson-Syndrom (idopathisch = eigenständige Erkrankung ohne anderweitige greifbare Ursache) macht etwa 75 Prozent aller Parkinson-Syndrome aus. Von diesem „klassischen“ Parkinson unterscheidet man die sehr seltenen genetischen Formen von Parkinson, das „Sekundäre Parkinson-Syndrom“, das z.B. durch Medikamente ausgelöst werden kann, und die atypischen Parkinson-Syndrome.

Genetische Faktoren

Neben der idiopathischen Form der Parkinson-Erkrankung, für die sich bislang keine konkreten Ursachen ausmachen lassen, existieren auch genetische Formen: Zehn Prozent der Parkinson-Erkrankungen sind genetisch, d.h. durch Vererbung bedingt. Hier sind Mutationen, also Veränderungen der Erbinformation, Ursache der Erkrankung. Patienten mit genetischer - man sagt auch familiärer- Parkinson sind im Schnitt etwas jünger, wenn sich Symptome zeigen: oft treten erbliche Formen schon vor dem 50. Lebensjahr auf. Eines der identifizierten „Parkinson-Gene“ (PARK1) ist für die Herstellung von Alpha-Synuclein verantwortlich. Das Protein reguliert u. a. die Dopamin-Ausschüttung. Liegt z. B. eine Genmutation vor, ist auch das Alpha-Synuclein defekt. Das „unbrauchbare“ Protein lagert sich als sogenannte „Lewy-Körperchen” in den Zellen ab, wodurch diese nicht mehr richtig arbeiten können und schließlich absterben.

Umweltfaktoren

Umweltfaktoren als Ursache für die Parkinsonerkrankung sind ebenfalls nicht ausgeschlossen, derzeit aber im Vergleich zu den genetischen Veränderungen etwas in den Hintergrund gerückt.

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Entzündliche Prozesse

Seit einigen Jahren häufen sich die wissenschaftlichen Indizien, dass entzündliche Veränderungen im Gehirn eine wesentliche Rolle bei Parkinson spielen. Ob diese Entzündungen „gehirnintern“ entstehen oder ob auch Zellen der angeborenen Immunabwehr aus dem Blut beteiligt sind, war bisher weitgehend unbekannt.

Die Rolle von Alpha-Synuclein

Eine entscheidende Rolle scheint ein Protein namens Alpha-Synuclein zu spielen. Es verklumpt sich in den Nervenzellen zu kleinen Ablagerungen. Lewy-Körperchen (rund) sind in den Hirnnervenzellen bei Menschen mit Parkinson nachweisbar. Bisher dachten Wissenschaftler, dass ein Protein namens Alpha-Synuclein eine Rolle bei der Auslösung von Parkinson spielt. Dieses Protein kann sich zusammenklumpen und sich in den Nervenzellen ansammeln, was zu sogenannten Lewy-Körperchen führt.

Darm-Hirn-Achse

Gehirnforschung im Darm: Eine gestörte Darmflora könnte eine weitere Ursache der Parkinson-Erkrankung sein. Schon länger ist bekannt, dass beide Organe über die „Darm-Hirn-Achse“ miteinander verbunden sind und sich gegenseitig beeinflussen. Bei Betroffenen finden sich in der Darmflora vermehrt Bakterien, die Entzündungen verursachen. Zudem haben sie oft eine durchlässigere Darmschleimhaut, was zusätzlich das Risiko für eine Darmentzündung erhöht. Auch das bereits bekannte Alpha-Synuclein, das eine Schlüsselrolle bei der Krankheitsentstehung einnimmt, wurde im Darm und im Nervus vagus (Verbindung zwischen Gehirn und Darm) nachgewiesen. Möglicherweise wird das Protein im Darm durch Toxine und Bakterien gestört. So wird auch verständlich, warum Parkinson-Patientinnen und Patienten häufig unter Verstopfungen leiden. Darüber hinaus vermuten Experten schon lange, dass die Parkinson-Erkrankung zumindest zum Teil eine Autoimmunerkrankung sein könnte. Auch in diesem Szenario spielt Alpha-Synuclein eine Rolle. Bei Parkinson-Patientinnen und Patienten greifen die Abwehrzellen (T-Zellen) das Protein an, da das Immunsystem es fälschlicherweise als schädlichen Eindringling identifiziert.

Oxidativer Stress

Wie so viele Krankheiten könnte auch Parkinson auf oxidativen Stress zurückzuführen sein. Hierbei entsteht ein Ungleichgewicht aus Oxidantien und Antioxidantien, wodurch vermehrt und unkontrolliert toxische, sauerstoffhaltige Moleküle produziert werden. Diese greifen Mitochondrien (Energieversorgung der Zellen) und Lysosomen (Abbau von Stoffen) an, die überlebenswichtig für die Zellen sind. In der Folge kommt es wieder zum Zelluntergang. Gerade Dopamin-produzierende Nervenzellen stehen im Verdacht, besonders empfindlich auf oxidativen Stress zu reagieren.

Medikamente und andere Erkrankungen

Die Parkinson-Symptome können auch durch bestimmte Medikamente oder andere Erkrankungen, wie z. B. Durchblutungsstörungen oder Verletzungen des Gehirns, ausgelöst werden.

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Aszensionshypothese

Für Aufsehen sorgte zuletzt die Untermauerung der Vermutung, dass der Verdauungstrakt eine große Rolle bei der Entstehung von Parkinson spielt. Die Aszensionshypothese, die von deutschen Neurologinnen und Neurologen entwickelt wurde, besagt, dass Parkinson zumindest teilweise im Verdauungstrakt beginnt und sich über Nervenbahnen ins Gehirn ausbreitet. Der Begriff "Aszension" bezieht sich in der Medizin auf das Aufsteigen einer anatomischen Struktur, eines Mikroorganismus oder einer Erkrankung. Das bedeutet, dass bei Parkinson eine Krankheit oder ein Mikroorganismus von einem Körperteil zu einem anderen aufsteigt. Diese Hypothese wurde von schwedischen Forschern bestätigt, die den Zusammenhang zwischen Darm und Gehirn bei Parkinson erforschten.

Die Frühsymptome lassen außerdem einen Rückschluss auf die Hypothese zum sog. brain first type und body first type zu. Beim brain first type breitet sich die Degeneration der Nervenzellen in bestimmten Hirnregionen aus, bis sie schließlich auf andere Regionen des Gehirns und den Körper übergreift. Hier stehen Frühwarnzeichen wie Depressionen, veränderte Geruchswahrnehmung und Sehstörungen im Fokus. Beim body first type beginnt die Entwicklung im Darm. Alpha-Synuklein ist ein fehlgefaltetes Eiweißmolekül, das sich bei der Erkrankung typischerweise in den erkrankten Gehirnzellen ablagert. Die Ablagerungen entstehen aber auch im Nervensystem des Magens und des Darms, möglicherweise durch den Einfluss von Umweltgiften. Von dort können sie über den Vagusnerv ins Gehirn „klettern“.

Diagnose von Morbus Parkinson

Die Diagnose erfolgt über eine ausführliche Krankengeschichte und eine körperlich-neurologische Untersuchung auf Basis der Symptome. Ein Test, der extra für Menschen mit Parkinson entwickelt wurde, heißt PANDA-Test (Parkinson Neuropsychometric Dementia Assessment). Damit werden zum Beispiel die Aufmerksamkeit, das Erinnerungsvermögen oder die Wortfindung getestet. Wenn der Verdacht auf eine Demenz besteht, können weitere Tests wie eine MRT-Untersuchung zeigen, ob Teile des Gehirns geschrumpft sind.

Zur Diagnosesicherung erfolgt dann eine Darstellung des bei der Erkrankung betroffenen Dopaminsystems mithilfe einer nuklearmedizinischen Untersuchung (sogenanntes Dopamintransporter-SPECT) in der Abteilung Nuklearmedizin. Hierbei wird eine sehr geringfügige und klinisch unbedenkliche Menge radioaktiv markierten L-DOPA (Vorstufe des Botenstoffs Dopamin) intravenös injiziert und die Aufnahme im Gehirn auf Schnittbildern durch das Gehirn dargestellt. Eine Abnahme des „Dopaminsignals“ beweist dann das Vorliegen einer Erkrankung aus dem Parkinsonformenkreis.

Manchmal liegt zwar eindeutig eine Erkrankung aus dem Parkinsonformenkreis vor, zusätzliche Beschwerden sind aber nicht passend für einen Morbus Parkinson, sondern könnten auf das Vorliegen eines atypischen Parkinsonsyndroms hinweisen. Mit ergänzenden nuklearmedizinischen Untersuchungen können sowohl der Stoffwechsel im Gehirn (sogenanntes FDG-PET) als auch die Dopamin-Bindungsstellen (sogenanntes DMFP-PET) im Gehirn dargestellt werden.

Behandlung von Morbus Parkinson

Morbus Parkinson ist bislang nicht heilbar. Mit geeigneten Therapien lässt sich die Krankheit jedoch oft über Jahre hinweg gut kontrollieren. Eine wichtige Rolle spielt die medikamentöse Behandlung. So kann die Gabe von Dopaminvorstufen (z. B. in Form des Antiparkinson-Wirkstoffs L-Dopa) den Dopaminmangel ausgleichen. Ist die medikamentöse Behandlung nicht mehr ausreichend, kommt ein so genannter Hirnschrittmacher in Frage.

Die medikamentöse Behandlung von Parkinson zielt darauf ab, die Botenstoffe im Gehirn wieder in ihr Gleichgewicht zu bringen und damit die motorischen Defizite abzumildern. Dazu kommen Medikamente zum Einsatz, die den Dopaminmangel wieder ausgleichen, wie zum Beispiel Levodopa (in Kombination mit einem Decarboxylasehemmer). Neben der medikamentösen Behandlung sind nicht-medikamentöse Therapien sehr wichtig. Die Erkrankten werden dabei unterstützt, ihre bestehenden kognitiven Fähigkeiten und Alltagskompetenzen möglichst lange zu erhalten.

Zur Linderung der motorischen Symptome der Parkinson-Erkrankung wird möglichst viel körperliche Aktivität empfohlen.

Medikamentöse Therapie

Der Verlust dopaminerger Nervenzellen im Gehirn kann durch Tabletten-Gabe von L-DOPA, der Vorstufe von Dopamin, ausgeglichen werden. L-DOPA wird dann im Gehirn in Dopamin umgewandelt und kann dort seine Aufgaben weiterhin übernehmen. L-DOPA ist eindeutig der wirksamste für die Behandlung der Parkinsonerkrankung zur Verfügung stehende Wirkstoff, und jeder Parkinsonpatient wird irgendwann auf die Behandlung mit diesem Wirkstoff angewiesen sein. Hierzu gehören insbesondere die Dopaminagonisten, die an die gleichen Bindungsstellen wie Dopamin im Gehirn binden können und somit eine dem Dopamin vergleichbare Wirkung auslösen, ohne aber wie das Dopamin gleich wieder abgebaut zu werden. Mittlerweile stehen mehrere Dopaminagonisten zur Verfügung, die entweder als Tablette eingenommen oder als Pflaster appliziert werden. Ein besonderer Vorteil dieser Wirkstoffe ist die häufig lange Halbwertzeit, d.h.

Weiterhin effektiv zur Behandlung der Parkinsonerkrankung sind Wirkstoffe, die den Abbau von Dopamin verzögern, so dass Dopamin länger für eine Wirkung an den Dopaminbindungsstellen im Gehirn zur Verfügung steht. Zu diesen Wirkstoffen gehören die sogenannten MAO-B-Inhibitoren, die als zusätzlichen Effekt möglicherweise den Verlauf der Erkrankung verzögern können, und die sogenannten COMT-Hemmer. Bei einer Zunahme der Beschwerden der Erkrankung können die unterschiedlichen Wirkstoffe miteinander kombiniert werden und die Dosis der einzelnen Wirkstoffe gesteigert werden. Dennoch nehmen die Beschwerden im Verlauf der Erkrankung immer weiter zu, und es können ungleichmäßige Wirkungen der Antiparkinsonmedikation auftreten mit plötzlichen Phasen von Steifigkeit (Wearing-Off, Sudden-Off) oder Überbeweglichkeiten (Dyskinesien).

Pumpentherapien

Als Pumpentherapien bei der Parkinsonerkrankung stehen die Apomorphinpumpe und die Behandlung mit einem L-DOPA-Gel (Duodopa-Pumpe) zur Verfügung. Entscheidendes Prinzip bei einer Pumpentherapie ist die gleichmäßige Gabe von Medikamenten im Gegensatz zu der ungleichmäßigen (pulsatilen) Gabe der Tabletten, und damit eine gleichmäßige Stimulation von Dopamin-Bindungsstellen im Gehirn. Apomorphin ist ein sogenannter Dopaminagonist, der an die Dopamin-Bindungsstellen im Gehirn bindet. Apomorphin kann über eine kleine Pumpe und eine Nadel gleichmäßig unter die Haut infundiert werden. Alternativ kann L-DOPA bei der Duodopa-Pumpe in Form eines Gels direkt in den Dünndarm infundiert werden.

Tiefe Hirnstimulation

Manchmal kann auch ein hirnchirurgischer Eingriff sinnvoll sein, die sogenannte Tiefe Hirnstimulation (THS). Dazu werden Elektroden ins Gehirn eingesetzt, die durch elektrische Impulse bestimmte Hirnregionen positiv beeinflussen.

Aktuelle Forschung

Wer eine Krankheit heilen möchte, muss sie zunächst einmal verstehen. Forschende fahnden daher nach den Ursachen für das Nervensterben bei Parkinson - sowohl bei der sporadischen als auch bei der erblichen Form der Erkrankung. Andere erforschen die Rolle von Entzündungsprozessen oder bestimmten Genmutationen. Außerdem gehen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Frage nach, wie geschädigte Mitochondrien zur Krankheitsentstehung beitragen können. Die „Kraftwerke der Zelle“ können schädliche Sauerstoffradikale abgeben und bauen zudem Dopamin ab. Ein weiteres wichtiges Forschungsziel ist aber auch die Suche nach so genannten Biomarkern: das sind messbare biologische Merkmale (z. B. im Blut oder Nervenwasser), die eine Früherkennung von Parkinson erlauben und helfen, das Fortschreiten der Erkrankung besser im Auge zu behalten.

Entzündungszellen und Neurodegeneration

Im Deutschen Krebsforschungszentrum erforscht das Team um Prof. Ana Martin Villalba die Ursachen des Zelltods im zentralen Nervensystem. Die Neurowissenschaftlerin hatte den Verdacht, dass ein bestimmtes Molekülpaar, das CD95-System, zum Nervensterben bei Parkinson beiträgt: Der CD95-Ligand, der passgenau an den so genannten Todesrezeptor CD95 andockt.

Ana Martin-Villalba wollte nun prüfen, ob die peripheren Entzündungszellen auch bei chronischen neurodegenerativen Prozessen wie der Parkinson-Krankheit eine Rolle spielen. Um das Nervensterben an Mäusen untersuchen zu können, machten sich die Wissenschaftler ein Modellsystem zunutze: Die chemische Substanz MPTP führt selektiv den Tod Dopamin-produzierender Nervenzellen im Gehirn herbei, was bei den Tieren Parkinson-ähnliche Symptome auslöst. In Mäusen jedoch, deren Entzündungszellen (Monozyten, Microglia) kein CD95L bilden konnten, ließ sich mit MPTP nahezu kein Nervensterben auslösen. CD95L-tragende Entzündungszellen haben offensichtlich eine Mitschuld am Tod der Nervenzellen.

„Damit haben wir erstmals gezeigt, dass periphere Entzündungszellen des angeborenen Immunsystems für die Neurodegeneration mitverantwortlich sind“, erklären die Erstautoren der Arbeit, Liang Gao und David Brenner. „Eine Schlüsselrolle dabei spielt CD95L, das die Mobilität dieser Zellen steigert.“ Die Studienleiterin Ana Martin-Villalba geht davon aus, dass es im Gehirn zu einem sich selbst aufschaukelnden Teufelskreis kommt: Wenige Nervenzellen, die infolge unterschiedlicher Ursachen zugrunde gehen, locken durch ihren Zerfall Entzündungszellen herbei, die ihrerseits mit entzündungsfördernden Signalmolekülen das Nervensterben weiter anfeuern.

Noch können die Forscher nur indirekt darauf schließen, dass diese an Mäusen gewonnenen Ergebnisse auch bei der Parkinson-Krankheit des Menschen eine Rolle spielen. Gemeinsam mit Kollegen aus Ulm hatte Martin-Villalbas Team kürzlich im Blut von Parkinson-Patienten eine erhöhte Anzahl entzündungsfördernder Monozyten gefunden, die überdies hyperaktiv waren. Die Anzahl der Zellen korrelierte mit dem Grad der Krankheitssymptome. Jedoch wissen die Forscher noch nicht, ob diese Entzündungszellen, wie bei den Parkinson-Mäusen, auch in das Gehirn der Patienten einwandern und dort zum Untergang der Neuronen beitragen.

„Wenn dies der Fall ist, könnten Medikamente, die CD95L blockieren, sofern rechtzeitig verabreicht, die Parkinsonsymptome mildern - ähnlich wie bei unseren Mäusen“, sagt Ana Martin-Villalba. Der dafür notwendige Wirkstoff wurde bereits in klinischen Studien der Phase 2 geprüft. Die Neurowissenschaftlerin vermutet, dass herbeigelockte Zellen des peripheren Immunsystems das Nervenzellsterben nicht nur bei Morbus Parkinson antreiben, sondern auch bei anderen neurodegenerativen Krankheiten wie etwa Alzheimer.

Neue Perspektiven auf Alpha-Synuclein

Bisher dachten Wissenschaftler, dass ein Protein namens Alpha-Synuclein eine Rolle bei der Auslösung von Parkinson spielt. Dieses Protein kann sich zusammenklumpen und sich in den Nervenzellen ansammeln, was zu sogenannten Lewy-Körperchen führt. Aber eine neue Studie unter der Leitung von Prof. Henning Stahlberg und seinem Team an der Universität Basel hat diese Idee in Frage gestellt.

Leben mit Morbus Parkinson

Trotz der Herausforderungen, die Morbus Parkinson mit sich bringt, ist es möglich, ein erfülltes Leben zu führen. Wichtig ist eine frühzeitige Diagnose und eine individuell angepasste Therapie. Neben der medikamentösen Behandlung spielen auch nicht-medikamentöse Therapien wie Physiotherapie, Ergotherapie und Logopädie eine wichtige Rolle. Auch eine gesunde Lebensweise mit ausreichend Bewegung, einer ausgewogenen Ernährung und sozialen Kontakten kann dazu beitragen, die Lebensqualität zu erhalten.

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