Morbus Whipple, auch Whipple-Krankheit genannt, ist eine seltene, chronische Infektionskrankheit, die durch das Bakterium Tropheryma whipplei verursacht wird. Die Erkrankung manifestiert sich primär als Malabsorptionssyndrom mit systemischen Auswirkungen, einschließlich neurologischer, kardiologischer und muskuloskelettaler Symptome. Ohne adäquate Behandlung verläuft Morbus Whipple tödlich, während die Prognose bei suffizienter Therapie sehr gut ist.
Epidemiologie und Ätiologie
Morbus Whipple ist eine seltene Erkrankung mit einer geschätzten jährlichen Inzidenz von 1 bis 3 Fällen pro 1 Million Personen. Männer mittleren Alters mit hellem Hautton sind häufiger betroffen (Verhältnis ca. 3:1). Eine erhöhte Prävalenz findet sich in landwirtschaftlichen Betrieben, was auf ein Reservoir von Tropheryma whipplei in der Umwelt hindeutet. Vermutet wird eine asymptomatische Besiedlung des Darmlumens bei 2-4 % der Bevölkerung. Obwohl Tropheryma whipplei weltweit verbreitet ist, erkranken nur wenige Menschen an Morbus Whipple. Dies deutet darauf hin, dass Immunschwächen des Wirts oder genetische Prädispositionen eine Rolle bei der Entstehung einer symptomatischen Infektion spielen.
Der genaue Übertragungsweg von Tropheryma whipplei ist noch nicht vollständig geklärt. Es wird angenommen, dass die Infektion über kontaminierte Umweltquellen erfolgt, wobei der Magen-Darm-Trakt als mögliche Eintrittspforte dient. Eine direkte Mensch-zu-Mensch-Übertragung ist bisher nicht nachgewiesen.
Pathogenese
Morbus Whipple ist gekennzeichnet durch ein allgemeines Fehlen einer entzündlichen Reaktion des Wirts auf Tropheryma whipplei. Der Erreger wird aufgenommen und breitet sich über die Darmmukosa lymphogen im ganzen Körper aus. Die Infiltration anderer Organe verursacht organspezifische Symptome.
Klinische Manifestationen
Die Klinik der Infektion mit Tropheryma whipplei kann sehr unterschiedlich ausfallen. Es gibt akute Infektionen, die sich als Gastroenteritis, Pneumonie oder Bakteriämie mit Husten manifestieren, chronische Infektionen, welche isoliert das Endokard oder das ZNS betreffen, und den "klassischen" Morbus Whipple. Letzterer kann sich ebenfalls sehr unterschiedlich manifestieren. Am häufigsten besteht beim Morbus Whipple eine Kombination aus Gelenkbeschwerden, Gewichtsverlust, abdominellen Beschwerden und Diarrhö.
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Gastrointestinale Symptome
Die massiven Besiedelung des Dünndarms mit dem Erreger verursacht häufig chronische Diarrhö und in der Folge Gewichtsverlust und Malabsorption. Im weiteren Verlauf kann es zu einer Kachexie und im Rahmen der Malabsorption durch die Hypoalbuminämie zu Aszites und peripheren Ödemen kommen. Vergrößerte Lymphknoten im Bauchraum treten häufig auf und verleiten zur Fehldiagnose eines Malignoms. Trotz des Vorliegens einer gastrointestinalen Symptomatik sieht man nur selten makroskopische Veränderungen der Dünndarmschleimhaut, wie z. B. eine ausgeprägte Lymphangiektasie.
Gelenkbeschwerden
Meist gehen dem Vollbild des Morbus Whipple Arthralgien oder Arthritiden um Jahre voraus, wobei es sich grösstenteils um intermittierende, wandernde Arthritiden der grossen Gelenke handelt, die nicht mit Gelenkdestruktion oder Autoantikörperpositivität einhergehen (insbesondere Rheumafaktor- und anti-CCP-negativ). Es gibt aber auch Verläufe mit bilateralen, symmetrischen, als «seronegative» Polyarthritis imponierenden Gelenkmanifestationen sowie auch mit axialer Beteiligung oder sehr selten auch Verläufe, die an den Gelenken mit einer hypertrophen Osteoarthropathie gekennzeichnet sind. Durch eine Fehlinterpretation als «seronegative» (Autoantikörper-negative) rheumatoide Arthritis und eine in der Folge eingeleitete immunsuppressive Therapie kann der ansonsten möglicherweise Jahre dauernde uncharakteristische, bisweilen milde Verlauf zum Vollbild des Morbus Whipple beschleunigt werden.
Neurologische Symptome
Neurologische Symptome treten bei etwa 20 % der Patienten auf, der molekularbiologische Nachweis von Tropheryma whipplei-DNA im Liquor gelingt jedoch in ca. 40 % der Fälle. Die neurologischen Symptome können ein breites Spektrum an Manifestationen umfassen. Im Verlauf kann es neben verschiedenen unspezifischen kognitiven, psychiatrischen, motorischen und hypothalamischen Beschwerden zu einer ausgeprägten Demenz und Wesensveränderungen kommen, und nur die Kombination von Blicklähmung und Myoklonus wird als typische neuronale Manifestation des Morbus Whipple angesehen.
- Kognitive und psychiatrische Symptome: Gedächtnisstörungen, Konzentrationsschwierigkeiten, Verwirrtheit, Persönlichkeitsveränderungen, Depressionen, Psychosen.
- Motorische Symptome: Ataxie, Myoklonus, Tremor, Paresen, Blicklähmung (häufig supranukleär).
- Hypothalamische Symptome: Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus, Hyperphagie, endokrine Störungen.
- Weitere neurologische Manifestationen: Kopfschmerzen, Meningitis, Enzephalitis, Krampfanfälle, Hirnnervenlähmungen.
Kardiale Symptome
Ein Befall der Herzklappe kann sowohl im Rahmen des klassischen Morbus Whipple als auch isoliert auftreten. Der Verlauf ist langsam progredient, geht nur selten mit Fieber einher, und der Erreger kann im Blut mit den gängigen mikrobiologischen Methoden nicht nachgewiesen werden. Perikarditis. T.-Whipplei-infizierte native Mitralklappen: Querschnitt der Klappe mit voluminösen hellgelben Vegetationen (Pfeilspitzen), bis 6 mm.
Weitere Symptome
Weitere mögliche Symptome sind:
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- Lymphadenopathie
- Fieber
- Hautveränderungen (z. B. Hyperpigmentierung)
- Uveitis
- Niereninsuffizienz
Diagnostik
Die Diagnose von Morbus Whipple kann aufgrund der unspezifischen Symptome und der Seltenheit der Erkrankung verzögert werden.
Anamnese und körperliche Untersuchung
Zusätzlich zur Beschreibung der Symptome durch die Patient*innen wird eine genaue körperliche Untersuchung durchgeführt, um Hinweise auf Morbis Whipple zu finden.
Laboruntersuchungen
Laboranalytisch zeigen sich oft unspezifische Veränderungen mit Erhöhung der Entzündungsparameter im Blut (CRP, BSG), mit Anämie, Leukozytose und Eosinophilie. Die antinukleären Antikörper, Anti-CCP-Antikörper und die Rheumafaktorbestimmung fallen im Allgemeinen negativ aus. Bei exsudativen Arthritiden weisen die gewonnenen Gelenkpunktate meist eine entzündliche Zellzahl (>2000 Zellen pro Mikroliter) auf. Serologische Tests zum Ausschluss von Autoimmun-/rheumatischen Erkrankungen (z. B. Sjögren-Syndrom) können durchgeführt werden.
Endoskopie mit Biopsie
Bei einer «seronegativen» Arthritis, welche nicht gut auf immunsuppressive Therapie anspricht, und abdominellen Symptomen (Diarrhö, Gewichtsverlust) sollte eine Ösophagogastroduodenoskopie mit multiplen Biopsien des Duodenums erfolgen. Makroskopisch zeigen sich hierbei unspezifische Befunde, als gelblich-weissliche Mukosaveränderungen imponierend und mit einer Zottenabflachung (Verlust an Villi) einhergehend. Histologisch sind extrazelluläres Lipid und PAS-positive Makrophagen nachweisbar. Zum Ausschluss einer Mykobakteriose sollte eine Ziehl-Neelsen-Färbung durchgeführt werden. Bei Unsicherheiten wird zur Bestätigung eine PCR-Untersuchung empfohlen. Bei negativem Befund aus der Ösophagogastroduodenoskopie oder fehlenden abdominellen Symptomen kann auch eine PCR aus betroffenem Gewebe erfolgen (z.B. Lymphknoten, Synovialgewebe, resezierte Herzklappen, Liquor, Knochenmark). Es sollte hier in mindestens zwei Tests (PCR aus zwei verschiedenen Geweben oder PCR und Sequenzierung) ein positives Ergebnis vorliegen. Bei gastrointestinal gesicherter Diagnose eines Morbus Whipple ist immer eine PCR des Liquors zu empfehlen, da häufig ein asymptomatischer ZNS-Befall vorliegt (bis zu 40 % ).
Der histologische Nachweis des Erregers mittels „Periodic-Acid-Schiff“(PAS)-Färbung in Dünndarmbiopsien (Duodenum oder Ileum) ist nach wie vor die Methode der Wahl für die Diagnose des klassischen Morbus Whipple. Auch ohne gastrointestinale Manifestation ist die Histologie aus dem Dünndarm meist positiv und präsentiert sich mit zahlreichen granulären intensiv PAS-positiven Makrophagen vom Typ I nach von Herbay. Der Befall kann herdförmig sein, sodass unbedingt multiple Biopsien gewonnen werden sollten. Bei Patienten ohne gastrointestinale Manifestation kann die PAS-Färbung von Dünndarmbiopsien auch negativ ausfallen, sodass die Diagnostik auf Proben aus klinisch betroffenen Organen erweitert werden sollte. Für die histologische Analyse eignen sich z. B. Lymphknoten, Synovialgewebe, Herzklappen oder Haut. Im Kolon oder Zentralnervensystem ist die PAS-Färbung oft unspezifisch positiv und als alleinige diagnostische Maßnahme ungeeignet.
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Polymerase-Kettenreaktion (PCR)
Die PCR ermöglicht den definitiven Erregernachweis durch die Untersuchung von verschiedenen Zielgenen und die Sequenzierung der PCR-Produkte. Da PAS-positive Zellen lange nach erfolgreicher Therapie persistieren können, aber die PCR aus befallenen Geweben im Verlauf der erfolgreichen Therapie sehr viel schneller negativ wird, ist sie zur Therapiekontrolle geeignet. Aufgrund der Tatsache, dass Tropheryma whipplei bei gesunden Personen im gesamten Verdauungssystem gefunden und ausgeschieden werden kann, reicht eine alleinige positive PCR aus Proben, die mit der Umwelt in Kontakt stehen, nicht aus. Die Diagnose sollte immer mittels histologischer Untersuchungen bestätigt werden. Dem molekularbiologischen Nachweis aus prinzipiell sterilen Proben (z. B. Lymphknoten, Liquor, Synovialfluid, Aszitis) kommt dagegen ein hoher diagnostischer Wert zu. Eine PCR aus dem Liquor sollte bei Diagnosestellung bei allen Patienten mit Morbus Whipple durchgeführt werden, da etwa die Hälfte der Patienten mit Befall des Zentralnervensystems neurologisch unauffällig ist.
Bildgebung
Bildgebende Verfahren wie CT oder MRT können zur Beurteilung der Organbeteiligung eingesetzt werden (z. B. Lymphknoten, Herz, Gehirn). Endoskopische Ansicht der Jejunumschleimhaut bei Morbus Whipple: Weiße Läsionen, die mit diffuser intestinaler Lymphangiektasie übereinstimmen. T.-Whipplei-Darminfektion: A: 40-fache Vergrößerung, T.-Whipplei-Immunfärbung, Darstellung mit Hämatoxylin. B: 400-fache Vergrößerung, PAS + Makrophagen. C: 400-fache Vergrößerung, dichte submuköse Aggregationen von T. Whipplei.
Therapie
Die Behandlung von Morbus Whipple zielt darauf ab, die Infektion zu eliminieren und ein Rezidiv zu verhindern. Zur Therapie werden Antibiotika wie zum Beispiel Penicillin, Cephalosporin oder Cotrimoxazol eingesetzt. Da der Erreger in das zentrale Nervensystem vordringen kann, erhalten Betroffene in der Regel Wirkstoffe, die in der Lage sind, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden.
Über die Therapie besteht in den vorliegenden Arbeiten ebenfalls kein Konsens. Es existieren keine kontrollierten Studien. Im Allgemeinen wird aktuell eher eine 14-tägige intravenöse antibiotische Therapie mit Ceftriaxon (2g/Tag), gefolgt von einer einjährigen Therapie mit Cotrimoxazol (960mg 2x/Tag), empfohlen. Alternativ zu Ceftriaxon kann auch Meropenem (3x 1g/Tag) eingesetzt werden. Andere Autoren empfehlen eine zwölfmonatige Therapie mit Doxycyclin (2x 100mg/Tag) und Hydroxychloroquin (3x 200mg/Tag). Eine folgende lebenslange Therapie mit Doxycyclin wird ebenfalls diskutiert. Bei zerebralem Befall sollte auch der begleitende Einsatz von Steroiden evaluiert werden, um ein Hirnödem zu behandeln bzw. den Hirndruck zu senken.
Aufgrund der aktuellen Studienlage empfehlen wir die Behandlung mit 2 g Ceftriaxon i.v. für 14 Tage, gefolgt von einer oralen Erhaltungstherapie mit TMP-SMX 960 mg per os für 12 Monate. Alternativ kann die Kombination von Doxycyclin (2-mal 100 mg/Tag) in Kombination mit Hydroxychloroquin (3-mal 200 mg/Tag) eingesetzt werden.
Kontrolluntersuchungen
Kontrolluntersuchungen sollten im ersten Jahr nach 6 und 12 Monaten, im Weiteren jährlich über mindestens 3 Jahre, wenn möglich lebenslang, stattfinden. Die PAS-Positivität der Makrophagen (z.B. aus einer Duodenalbiopsie) kann lange bestehen bleiben. Histologisch ändert sich aber der Makrophagentyp. Die Persistenz einer positiven PCR in den Biopsien der intestinalen Mukosa ist ohne weitere Symptome/Befunde kein Hinweis auf ein Therapieversagen.
Komplikationen
Therapieresistenz und eine Neuinfektion bzw. ein Rezidiv bei bereits vorhandenen prädestinierenden Wirtsfaktoren sind mögliche Komplikationen. Bei initialem Ansprechen mit anschliessendem Wiederauftreten einer lokalen oder systemischen Entzündungsreaktion von mehr als einer Woche Dauer sollte auch an ein IRIS («immune reconstitution inflammatory syndrome») gedacht werden. Hiervon sind vor allem Patienten mit vorangehender immunsuppressiver Therapie sowie mit schwerem ZNS-Befall betroffen. Es kann auch Jahre nach Therapie auftreten und mit Symptomen/Befunden wie Fieber, Polyarthritis, Orbitopathie mit Erblindung, Dünndarmperforation, hypothalamischem Syndrom, Erythema nodosum, Pleuritis, Meningitis, Hirnabszess und Endokarditis einhergehen. Nach Ausschluss anderer (meist infektiöser) Ursachen ist eine Therapie mit Steroiden Mittel der Wahl.
Die häufigste Komplikation während der antibiotischen Therapie stellt das inflammatorische Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) dar, das nach vorangegangener immunsupprimierender Behandlung gehäuft auftritt. Zum Zeitpunkt des IRIS kann meist kein replikationsfähiger Erreger mehr nachgewiesen werden, und Fieber, gastrointestinale Probleme, bis hin zur Darmperforation, Arthritis oder Orbitopathie sind häufige Manifestationen. Seltenere Symptome sind hypothalamisches Syndrom, Erythema nodosum, Pleuritis, Meningitis oder Hirnabszesse. Neben sehr milden Verläufen kann IRIS damit auch lebensbedrohlich werden. Patienten sprechen in der Regel auf die zusätzliche Therapie mit Kortikosteroiden (Prednisolon 1,5 mg/kg KG/Tag) an, wobei hier nur auf empirische Erfahrungen zurückgegriffen werden kann.
Rezidive sind bei den heute eingesetzten antibiotischen Regimen relativ selten, jedoch besteht prinzipiell eine lebenslange Suszeptibilität gegenüber einer Neuinfektion, die auch mit anderen Stämmen von Tropheryma whipplei erfolgen kann. Sehr selten kommt es zu Resistenzentwicklungen gegen Sulfamethoxazol, die wirksame Komponente des TMP-SMX.
Prognose
Unbehandelt verläuft Morbus Whipple oft tödlich. Nach einer Antibiotika-Behandlung ist die Prognose hingegen relativ gut, die meisten Menschen erholen sich vollständig von der Infektion. Bei einigen Betroffenen kommt es allerdings zu Rückfällen, oft mit Befall des zentralen Nervensystems (Gehirn und Rückenmark). Außerdem bleibt nach einer überstandenen Infektion manchmal eine Herzschwäche zurück. Auch neurologische Manifestationen entwickeln sich unter Umständen nicht vollständig zurück. Insgesamt ist die Prognose bei Menschen mit neurologischen Symptomen schlechter als bei Personen, bei denen das zentrale Nervensystem nicht beteiligt ist.
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