Hereditäre Neuropathien sind genetisch bedingte Erkrankungen der peripheren Nerven. Sie können die motorischen, sensorischen und autonomen Nerven betreffen und beginnen oft mit leichten Symptomen, die sich im Laufe der Zeit verschlimmern können. Obwohl sie häufig vorkommen können, werden sie oft nicht erkannt. Hereditäre Polyneuropathien wurden bereits Ende des 19. Jahrhunderts erstmals beschrieben.
Formen und Symptome
Die häufigste Form der hereditären Neuropathie ist die Charcot-Marie-Tooth-Krankheit (CMT), eine motorisch-sensible Neuropathie. Sie kann bereits im Kindesalter auftreten und sich durch distal-symmetrische Lähmungen, Muskelschwund und Sensibilitätsstörungen bemerkbar machen. Es kommt zu motorischen Defiziten wie Fußheberschwäche, Verlust der Muskeleigenreflexe, Hohlfüßen und Krallenzehen. Die langen Beinnerven sind zumeist früher und stärker betroffen als die Armnerven. Es kann zu Rückgratverkrümmung, Skelettdeformationen, Zittern, Schwerhörigkeit, Beeinträchtigung der kognitiven Fähigkeiten, Atemproblemen, Sprech- und Schluckstörungen kommen.
Bei der hereditären sensorischen und motorischen Neuropathie kann ein Verlust des Schmerzempfindens mit Verletzungen und schmerzlosen Frakturen eintreten. Abhängig von der Unterform sind Verdauungs-, Herzrhythmus- und Schweißsekretionsstörungen als Begleiterscheinungen möglich.
Klinik der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit
Der Krankheitsbeginn der CMT ist in jedem Lebensalter möglich, liegt jedoch meistens in der Kindheit oder im Jugendalter. Der klassische CMT-Patient klagt in erster Linie über eine Schwäche der Fuß- und Zehenheber. Der Schuhkauf ist erschwert durch den oft ausgeprägt hohen Rist mit Hohlfuß und gelegentlich auch Hammerzehenbildung. Durch die zusätzliche Schwäche der Peronealmuskulatur kommt es oft zum Überknöcheln und auch zu gelegentlichen Stürzen mit Verletzungen.
Bei fortgeschrittener Parese zeigt sich das typische Bild des Steppergangs. Im Krankheitsverlauf tritt häufig auch eine Muskelschwäche in den Händen auf. Die Patienten klagen über feinmotorische Probleme. Gelegentlich werden diese auch durch einen essenziellen Tremor weiter verstärkt. Je nach genetischer Ursache finden sich zusätzlich distale sensible Störungen, die meistens die Oberflächensensibilität betreffen. Bei einzelnen genetischen Formen ist aber auch durch ein reduziertes Schmerzempfinden die Verletzungsgefahr erhöht, Wunden heilen verzögert oder auch gar nicht ab und es bilden sich tiefe Fußulzera. Bei anderen CMT-Patienten können wiederum starke neuropathische Schmerzen vorherrschen. Auch andere Zusatzsymptome wie z. B. Heiserkeit durch Stimmbandlähmung, Hypakusis, Sehstörungen u. a. kommen bei seltenen Genotypen vor.
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Elektrophysiologische Klassifikation
Die zugrunde liegende Pathologie der peripheren Nerven wurde einige Jahrzehnte nach der Erstbeschreibung durch histologische Untersuchungen belegt. Bereits damals erkannte man, dass manche Formen der hereditären motorisch-sensiblen Neuropathien (HMSN) überwiegend durch eine Schädigung der Myelinscheide (= CMT1/HMSN Typ 1, demyelinisierende Form) bzw. andererseits durch primär axonale Schädigung (= CMT2/HMSN Typ 2, axonale Form) erklärt werden können. In den 1970er- bis 1980er-Jahren wurden diese Störungen der peripheren Nerven dann auch durch elektroneurografische Untersuchungen bestätigt. Die demyelinisierende Form (CMT1) geht mit einer erheblichen Verlangsamung der peripheren Nerven einher (<38 m/s), bei axonalen Formen (CMT2) zeigt sich eine Verminderung der Amplituden der motorischen Nerven, bei noch normaler oder nur wenig veränderter Nervenleitgeschwindigkeit (>38 m/s). Als Referenznerv für die Unterteilung in die CMT1 und CMT2 wird der motorische N. medianus bzw. N. ulnaris herangezogen. Bei der HMSN sind auch die sensiblen Nerven entsprechend verändert. In der Elektromyografie (EMG) finden sich chronisch neurogene Veränderungen. Rege Spontanaktivität gibt Hinweise auf eine progressive Verlaufsform, wie sie v. a. bei den spät beginnenden Formen häufig vorkommt. Bei Patienten mit HINT1-Mutationen sind repetitive Entladungen häufig. Auf Befragung geben diese Patienten auch oft Muskelkrämpfe bzw eine Myotonie in den Händen an.
Genetische Ursachen
Nach der Erstbeschreibung der Erkrankung wurde bald klar, dass - trotz des gleichen oder ähnlichen klinischen Erscheinungsbilds - wohl unterschiedliche genetische Ursachen maßgebend sind. Dies bestätigte sich dann auch im Laufe der 1980er- und 1990er-Jahre, in denen genetische Untersuchungen die zugrunde liegenden Mutationen mehr und mehr aufdeckten. Für die klinisch gut abgrenzbare und deutlich häufigere CMT1 konnten erstmals die genetischen Ursachen entschlüsselt werden. Dominante Mutationen in den wichtigen, vorwiegend in Schwann-Zellen exprimierten Myelingenen des peripheren Nervensystems PO/MPZ („myelin protein zero gene“) und PMP22 („peripheral myelin protein 22 gene“) erwiesen sich neben dem GJB1 („gap junction beta-1-gene“) als die führenden Gene bei hereditären Neuropathien. Die genetische Aufklärung der primär axonalen Formen gestaltete sich jedoch schwieriger, nicht zuletzt aufgrund der sehr unterschiedlichen, komplexen Wirkungsmechanismen in den Nervenzellen, in denen Fehlfunktionen zum Krankheitsbild führen. Als Hauptgen gilt hier v. a. MFN2 („mitofusin 2 gene“) bei den dominanten Formen. Überraschenderweise wurden im Laufe der letzten 30 Jahre immer mehr Gene identifiziert, die in der Pathogenese der hereditären Polyneuropathien eine Rolle spielen. So sind bis heute Mutationen in mehr als 80 Genen bekannt, die entweder in heterozygoter Form bereits krankheitskausal sind oder aber bei autosomal rezessiver bzw. x-gebundener Vererbung zur CMT-Erkrankung führen. Auch in Österreich, wo man von ca. 4000 CMT-Patienten ausgeht, sind in bereits mehr als 40 Genen Mutationen als Ursache für die CMT-Erkrankung identifiziert worden. Wie auch international kommt die demyelinisierende CMT1A am häufigsten vor, gefolgt von der an sich selteneren distalen hereditären motorischen Neuropathie Typ 5 (dHMN-V) mit Mutation im BSCL2 („Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy gene“)-Gen. Diese ist bedingt durch die Founder-Mutation Asn88Ser, deren Ursprung bis ins späte 17. Jahrhundert zurückverfolgt werden konnte. Nicht nur bei dieser speziellen genetischen Form, sondern auch bei anderen genetischen Subtypen besteht manchmal eine asymmetrische Verteilung der Muskelatrophie. Auch finden sich bei der dHMN-V meist lebhafte Muskeleigenreflexe der unteren Extremitäten.
Viele genetische Ursachen wurden im Zuge von Familienuntersuchungen (Koppelungsanalysen) zunächst im Genom lokalisiert und durch schrittweise Testung von Kandidatengenen schließlich geklärt. Auch fanden zeitgleich umfassende Genotyp-Phänotyp -Studien statt, durch die es möglich wurde, Besonderheiten für einzelne genetische Untertypen hervorzuheben. So erfolgte auch die Abgrenzung der distalen rein bzw. überwiegend hereditären motorischen Neuropathien (dHMN) bzw. jener Untergruppe, bei der überwiegend sensible und/oder autonome Nervenfasern (= hereditäre sensibel-autonome Neuropathie, HSN bzw HSAN) betroffen sind. Alle Erbgänge sind möglich, jedoch überwiegen bei uns dominante Formen, in Ländern mit einem höheren Anteil an Konsanguinität stehen jedoch rezessive Formen im Vordergrund. Nicht selten tritt aber die CMT-Erkrankung auch sporadisch auf.
Genetische Diagnostik
Trotz immenser Verbesserung der technischen Möglichkeiten, die uns nun für die genetische Diagnostik zur Verfügung stehen - insbesondere durch das seit einigen Jahren entwickelte Next Generation Sequencing (NGS), das mittlerweile nicht nur in der Forschung, sondern auch für die rasche Routinediagnostik angewandt wird - gelingt es weiterhin bei nahezu 50 % der CMT Patienten nicht, den Genotyp zuzuordnen. Da das Wissen um den Genotyp für die Beratung der Patienten hinsichtlich des zu erwartenden Krankheitsverlaufs wichtig ist, ist die Zuordnung zur zugrunde liegenden genetischen Abweichung von entscheidender Bedeutung. Sie ist ebenso für junge Patienten mit Kinderwunsch essenziell, um durch Bestätigung der genetischen Diagnose in Bezug auf das zu erwartende Vererbungsrisiko beraten zu können. Auch ist in schweren Fällen eine Präimplantationsdiagnostik nur dann möglich, wenn die genetische Ursache eindeutig zugeordnet werden kann.
Die genetische Abklärung wird in Österreich bereits an mehreren Institutionen bzw. Labors angeboten und kann vom Facharzt für Neurologie, Orthopädie oder Humangenetik nach entsprechender genetischer Beratung veranlasst werden. Die Auswahl des genetischen Tests (Einzelgenanalyse, NGS mit Panel oder „whole exome sequencing“, etc) erfolgt individuell in Abhängigkeit vom klinisch-elektrophysiologischen Phänotyp, von der Größe des vermutlich mutierten Gens und vorhandenen Vorbefunden. Durch die mittlerweile kostengünstige Testung mittels NGS-Methoden ist die bisher meist angewandte Sanger-Sequenzierung einzelner CMT-Gene deutlich in den Hintergrund gerückt.
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HMSN Typ 3 (Déjérine-Sottas-Krankheit)
Typ 3 ist eine teilweise schwere Variante der HMSN und wird auch Dejerine-Sottas-Syndrom genannt. Der Begriff Dejerine-Sottas wurde bereits benutzt, bevor die genetischen Ursachen der HMSN bekannt waren. Man ging damals davon aus, dass Dejerine-Sottas eine schwere und stark behindernde Neuropathie beschreibt, die in früher Kindheit beginnt und autosomal-rezessiv vererbt wird. Obwohl man den genauen Gendefekt nicht kannte, führte man diese HMSN-Variante als eigenständigen Typ.
Die Forschung hat inzwischen allerdings gezeigt, dass Patienten mit DSS auch autosomal-dominante Mutationen des PMP22-Gen, MPZ-Gen, EGR2-Protein, PRX-Gen und GDAP-Protein haben können. Dies hat dazu geführt, dass mit dem Dejerinne-Sottas-Syndrom nun Patienten beschrieben werden, bei denen der Krankheitsbeginn im Alter von spätestens 3 Jahren liegt, die verzögerte motorische Meilensteine vorweisen sowie schwere motorische, sensorische Defekte und Skelettdefekte. In einigen Typ-Übersichten zur HMSN wird Typ 3 nun als juvenile Form verschiedener HMSN-Typen (in Abhängigkeit vom vorliegenden Gendefekt) geführt. In der Praxis wird Typ 3 aber nicht mehr als Bezeichnung genutzt, da man ja durch Bestimmung des Gendefekts den HMSN-Typ viel genauer beschreiben kann.
Die meisten DSS-Patienten haben eine extrem verminderte Nervenleitgeschwindigkeit. Viele Kinder mit DSS haben eine schwere Demyelination der Nerven, während bei anderen durch Biospie des Suralis Nervs hauptsächlich axonale Schäden nachgewiesen werden. Neben Dejerinne-Sottas gibt es noch die Congenitale Hypomyelinisierende Neuropathie (CHN), die nach heutigen Kenntnissen die schwerste erbliche Form darstellt, da bereits Neugeborene betroffen sein können oder sich die Krankheit in frühester Kindheit manifestiert. CHN-Patienten sind bereits im ersten Lebensjahr hypoton, haben Entwicklungsverzögerungen beim Laufen sowie Schluck- und Atemschwierigkeiten. Es ist schwer, CHN gegenüber DSS abzugrenzen, da beide Typen eine sehr geringe Nervenleitgeschwindigkeit aufweisen und sich in der Biospie des Suralis Nervs bei beiden Typen schwere pathologische Veränderungen zeigen.
Diagnose der hereditären Neuropathien
Bevor der Arzt verschiedene diagnostische Verfahren zur Feststellung einer hereditären Neuropathie anwendet, befragt er den Patienten über das gehäufte Vorkommen der entsprechenden Symptome in der Familie. Er kann im Rahmen elektrophysiologischer Untersuchungen die Nervenleitgeschwindigkeit messen und ein Elektromyogramm anfertigen. Zusätzlich kann eine Nervenbiopsie des Nervus suralis erfolgen.
Therapie und Prognose
Schreitet die hereditäre Therapie weiter fort, kann die Gehfähigkeit eingeschränkt werden. Als Therapie erfolgt eine Versorgung mit Hilfsmitteln, zu denen verschiedene Orthesen und orthopädische Schuhe gehören. Fußdeformationen können operativ korrigiert werden. Bei eingeschränkten Gehstrecken kann die Versorgung mit einem Rollator oder Rollstuhl erfolgen.
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