Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die durch Läsionen im Nervengewebe gekennzeichnet ist. Diese Läsionen sind anfänglich entzündlich, entwickeln sich aber im Laufe der Zeit zu einer chronischen, nicht-entzündlichen Form, wobei ein chronisch-aktives Zwischenstadium besteht. Die Forschung auf zellulärer Ebene zielt darauf ab, die komplexen Mechanismen zu verstehen, die dieser Krankheit zugrunde liegen, um neue therapeutische Ziele zu identifizieren und das Fortschreiten der MS zu verlangsamen.
Subkortikale Läsionen im Fokus der MS-Forschung
Ein besonderer Schwerpunkt der Forschung liegt auf den subkortikalen MS-Läsionen, die in der Übergangsphase der MS von einem entzündlichen Rand umgeben sind. Oft treten in diesem Randbereich Eisenablagerungen auf, was auf fehlende Reparaturmechanismen hindeutet. Forscher der medizinischen Fakultäten der Universität Heidelberg, in Mannheim und Heidelberg, haben diese subkortikalen Läsionen genauer untersucht, um die beteiligten Zelltypen und deren Kommunikation in der Übergangsphase der MS besser zu verstehen. Ein detaillierteres Verständnis dieses Zwischenstadiums könnte möglicherweise neue Therapietargets aufzeigen, um das Fortschreiten von MS zu verzögern.
Moderne Technologien für detaillierte Analysen
Um die Zelltypen in den subkortikalen Läsionen und deren Interaktion eingehend zu analysieren, setzten die Forscher modernste Technologien ein und kombinierten Einzelkern-RNA-Sequenzierung und räumliche Transkriptomik. Dadurch konnten sie die Organisation der unterschiedlichen Zelltypen in den MS-Läsionen charakterisieren und Unterschiede zwischen kontrollierten, chronisch aktiven und inaktiven MS-Läsionen aufzeigen. Weiterhin entdeckten die Forscher eine neue Art von Astrozyten und identifizierten Zell-Zell-Interaktionen zwischen Gliazellen, Endothelzellen und Immunzellen, die nur in den Randbereichen chronisch aktiver Läsionen auftraten.
Für die Analyse nutzten Lerma-Martin et al. insgesamt 15 Gewebeblöcke, die aus Autopsien von sechs MS-Patienten und sieben Gewebespendern ohne erkennbare neuropathologische Veränderungen als Kontrollen stammten. Durch die Verwendung der modernen Analysemethoden gelang es den Forschern, die beteiligten Zelltypen und deren Interaktion viel genauer darzustellen, als es herkömmliche histopathologische und immunhistologische Methoden erlauben. Zentrale Ergebnisse waren vor allem die Vorgänge im entzündlichen Randbereich chronisch-aktiver Läsionen und die Entdeckung eines bislang nicht näher charakterisierten zilientragenden Astrozyten-Typs.
Identifizierung unterschiedlicher Gewebenischen bei MS
Die Analysen zeigten vier unterschiedliche Gewebebereiche, als Gewebenischen bezeichnet, die bei MS auftauchen: vaskuläre Infiltrate, Läsionszentrum, Läsionsrand und die weiße Substanz in der Umgebung der Läsionen. Je nach Gewebsnische dominierten unterschiedliche Zellen. Hier heben die Autoren hervor, dass die Ausdehnung von vaskulären Infiltraten eine zunehmende Gewebeinfiltration anzeigt und letztendlich eine Beeinträchtigung der Blut-Hirn-Schranke. „Damit betonen unsere Analysen den perivaskulären Raum und seine zellulären Komponenten als Schlüsselgewebe bei MS“, so die Autoren.
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Entdeckung eines neuen Astrozyten-Typs
Während der Analyse der unterschiedlichen Zelltypen in den Gewebeproben identifizierten die Forscher einen bisher unbekannten, zilientragenden Typ von Astrozyten. Die Funktion der Zilien ist bislang unklar. Die Forscher vermuten, dass es sich bei diesen Zilien um einen morphologischen Hinweis auf eine mitochondriale Dysfunktion handeln könnte. Denn Astrozyten, die ein Zilien-Gen exprimieren, wurden bereits bei Mäusen mit einer genetisch induzierten mitochondrialen Dysfunktion beschrieben. Außerdem kommt es in chronischen MS-Herden regelmäßig zu einer mitochondrialen Dysfunktion. Von funktioneller Seite her könnte dieser Astrozyten-Typ an Gewebe-Remodeling-Vorgängen und der Bildung von Glia-Narben beteiligt sein.
T-Zellen im Visier: Autoaggression im Gehirn
Unter dem Titel „Autoaggression im Gehirn - die Täter sind im Visier“ beschrieb Prof. Flügel in seinem Vortrag anlässlich der Sobek-Preisverleihung die T-Zellen als „Täter“ bei der Autoaggression im Gehirn. Die klinischen Hinweise, dass MS-Patienten nach einem Atemwegsinfekt vermehrt Schübe entwickeln, und dass Rauchen das MS-Risiko erhöhen kann, brachten ihn auf eine Spur, die seine Forschungsarbeit bestätigte: Die „Täter“ bei MS nehmen einen Umweg über die Lunge, wo die ursprünglich neutralen T-Zellen umerzogen werden und die Fähigkeit erhalten, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und ins Gehirn einzuwandern.
Über ihr Mikrobiom hat die Lunge offensichtlich eine Verbindung zum Gehirn und beeinflusst auch das Verhalten von B-Zellen, Mikrogliazellen und Makrophagen (Fresszellen) als weitere Akteure im Entzündungsgeschehen. Unter dem 2-Photonen-Mikroskop lässt sich die Wanderung der krankmachenden markierten T-Zellen beobachten: von der Lunge gegen den Blutstrom durch die Blutgefäße im Rückenmark zum Gehirn, beim Durchbrechen der Gefäßwände und das Eindringen in den Liquor. Damit sind sie fast am Ziel: der Liquor schwemmt sie ins Gehirn und dort greifen sie nicht nur die weiße Hirnsubstanz an, sondern auch die graue, was zur chronischen Erkrankung, zu irreversiblen Schäden und Atrophie führt.
Die Rolle der Komplizen im Entzündungsgeschehen
Weitere bahnbrechenden Erkenntnisse des renommierten Wissenschaftlers betreffen das Verhalten von autoaggressiven T-Zellen. Er zeigte, dass sie fast mühelos durch das sehr dichte Nervengewebe manövrieren können, bis sie auf lokale Makrophagen stoßen und von diesen aktiviert werden. Erst dann wird eine immunologische Kettenreaktion ausgelöst, die den Beginn der MS markiert. Außerdem identifizierte Flügel die Mechanismen, die es Immunzellen möglich machen, in verschiedene Gehirnregionen einzudringen und zu schädigen.
Offen seien nach wie vor viele Fragen: z.B. wo entsteht die Planung für den Überfall auf das Gehirn? Gibt es weitere Schauplätze bzw. Einflüsse? Welche Rolle spielt der Darm mit seinem Mikrobiom? Welche Mittäter gibt es? Welche Werkzeuge nutzen die Täter, um das Gehirn zu schädigen? Welche weiteren Zugänge oder „Einbruchswerkzeuge“ nutzen die Täter?
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Die Erforschung der Mikrobiome von Lunge und Darm ist ein relativ neues Feld, und erst wenn ihre Rolle weiter entschlüsselt ist und die genannten Fragen ausreichend beantwortet sind, können Therapien entwickelt werden, die so gezielt in die kritischen Punkte des Krankheitsgeschehens eingreifen, dass unerwünschte Wirkungen vermieden werden können. Bis es vom aktuellen experimentellen Stadium zu Therapien kommen kann, werden allerdings noch viele Jahre vergehen.
Multiple Sklerose als systemischer Prozess
Die vielfältigen Erkenntnisse des promovierten Mediziners haben jetzt schon zu einer neuen Sichtweise der Immunpathogenese geführt: Multiple Sklerose muss als systemischer Prozess angesehen werden und nicht nur als eine auf das Zentralnervensystem begrenzte Immunreaktion. Auf dem Weg zu einer personalisierten Therapie der Multiplen Sklerose (MS) wurde nun ein entscheidender Meilenstein erreicht. Damit habe man ein Instrument, um den Krankheitsverlauf sowie das Ansprechen auf eine Therapie vorherzusagen. Bei der MS handelt es sich um die Krankheit mit tausend Gesichtern, die Symptome und Verläufe können sich ganz unterschiedlich darstellen. Kein Wunder also, dass auch die Therapien oft ganz unterschiedlich anschlagen
Immunologische Endophänotypen der MS
Aus einer prospektiven, multizentrischen Kohorte von mehr als 1.200 therapienaiven Patienten mit früher MS (≤2 Jahre nach Krankheitsbeginn) wurden bei 309 Betroffenen periphere Blutmonozyten (PBMCs) und Serum analysiert. Diese Proben wurden einer hochdimensionalen Charakterisierung peripherer Immunsignaturen unterzogen, indem multiparametrische Durchflusszytometrie und Proteomik kombiniert wurden. Im Ergebnis konnte drei immunologische Endophänotypen der frühen MS identifiziert werden. Jeder der drei Subtypen zeigte ein unterschiedliches Muster zellulärer Signaturen und spezifische Merkmale der Immunzell-Kompartimente.
Endophänotyp 1 ging mit erhöhten Anteilen von CD4-Gedächtniszellen einher, die T-Helfer-17 (TH17)-assoziierte Zytokine produzieren, während im Endophänotyp 3 Veränderungen in den CD8 T-Zellen dominierten. Endophänotyp 1 war mit erhöhten Anzeichen frühzeitiger struktureller Schäden und Behinderungsprogression verbunden und wurde entsprechend als degenerativer Endophänotyp bezeichnet, während Endophänotyp 3 durch eine hohe entzündliche Krankheitsaktivität gekennzeichnet war (entzündlicher Endophänotyp). Endophänotyp 2 zeigte hingegen kaum Marker struktureller Schädigungen oder der Neuroinflammation, ausgeprägter waren aber Veränderungen im NK-Zell-Kompartiment. „Diesen Endophänotyp können wir noch nicht wirklich ‚greifen‘ und detailliert beschreiben, hier sind noch weitere Forschungsarbeiten notwendig“, erklärte Studienleiter Prof. Wiendl.
Das Vorhandensein der drei immunologischen Endophänotypen wurde in einer unabhängigen Validierungskohorte von 232 MS-Patienten bestätigt. „Wir konnten zeigen, dass die frühe MS drei verschiedene immunologische Endophänotypen umfasst, die durch unterschiedliche zelluläre Signaturen charakterisiert sind und möglicherweise eine unterschiedliche Pathogenese haben“, so Wiendl. Die Studie zeigte auch, dass sich MS-Standard-Immuntherapien in ihrer Fähigkeit unterscheiden, Immunsignaturen zu verändern, die mit jedem der drei Endophänotypen verbunden sind. Man habe damit ein praktisches Instrument, um den Krankheitsverlauf sowie das Ansprechen auf eine Therapie vorherzusagen: „In Zukunft könnte uns die Stratifikation von MS-Betroffenen nach peripheren Immunsignaturen bei der Wahl der individuell wirksamsten Therapie unterstützen.
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Ultrastrukturelle Veränderungen der weißen Substanz
Ein deutsch-niederländisches Forschungsteam hat herausgefunden, dass ultrastrukturelle Veränderungen in gesunden Bereichen der weißen Substanz von MS-Patient*innen das Gewebe anfälliger machen für Entzündungen und die Bildung von Läsionen. Die weiße Substanz ist aber weit mehr als ein gut sortierter und bestens isolierter „Kabelverband“. Sie hilft bei vielen anderen verschiedenen Vorgängen im Gehirn wie Lernen, Gedächtnis oder sozialer Kompetenz. Wird dieses Gewebe geschädigt, können sich Krankheiten wie beispielsweise MS entwickeln. Bei der MS-Erkrankung, an der allein in Deutschland bis zu 280.000 Menschen leiden, wird die Myelin-Schicht um die Axone stückchenweise beschädigt oder zerstört. Diese Läsionen, verbunden mit Entzündungsreaktionen lassen sich in bildgebenden Verfahren nachweisen.
Wie das Forschungsteam zeigen konnten, sind in der normal aussehenden weißen Substanz von MS-Erkrankten die Myelinscheiden auffällig verändert und das Myelin weniger kompakt. Auch sind die Ranvierschen Schnürringe desorganisiert. Neben diesen Strukturveränderungen fanden die Forschenden in dem scheinbar normalen Gewebe auch zelluläre Marker für eine Entzündung: T-Lymphozyten und aktivierte Immunzellen des Gehirns, Mikrogliazellen genannt. Nicht zuletzt war auch die Dichte der Mitochondrien - die Kraftwerke der Zelle - in den Fortsätzen von Nervenzellen auffällig erhöht, was nahelegt, dass die Kommunikation zwischen Nervenzellen mehr Energie erfordert als bei gesunden Menschen.
Aletta van den Bosch aus dem niederländischen Team erklärt dazu: „Mitochondrien produzieren allerdings nicht nur lebenswichtige Energie, sondern auch viele Nebenprodukte wie Sauerstoffradikale. Wir vermuten, dass diese den Myelinabbau verstärken könnten.“„Wir sehen sehr deutlich, dass bei MS ultrastrukturelle Veränderungen der weißen Substanz mit chronischen Entzündungen im Gehirn zusammenhängen. Beide krankhaften Auffälligkeiten könnten zum Fortschreiten der Krankheit beitragen. Dass sich die Ultrastruktur des Myelins nun in einer solchen Qualität für Untersuchungen im Elektronenmikroskop erhalten lässt, wird hoffentlich weitere neue Einsichten ermöglichen“, so Möbius.
Die Rolle des Proteasoms bei MS
Das HZI-Team um Lothar Jänsch konnte PSMB8 als verantwortliche Immunproteasom-Untereinheit in Nervenzellen identifizieren, wodurch die Proteasomaktivität beeinträchtigt und eine Umprogrammierung des Stoffwechsels bei MS ausgelöst werden. Das Proteasom ist ein Proteinkomplex, der nicht mehr benötigte Proteine abbaut und so verhindert, dass sich schädigende Proteinaggregate in den Zellen ansammeln. Der nun entdeckte umprogrammierte Stoffwechsel erhöht die Anfälligkeit der Nervenzellen gegenüber oxidativem Stress und Ferroptose - das ist eine spezielle Form des programmierten Zelltods - und unterstreicht damit die entscheidende Rolle von Proteasom-Veränderungen in neurodegenerativen Prozessen.
Immunologische Grundlagen und Fortschritte
Die Immunologie der MS ist komplexer als je zuvor. Die Erkenntnisse der letzten Jahre zeigen, dass es neben der klassischen T-Zell-vermittelten Entzündung zahlreiche weitere pathophysiologische Ebenen gibt: B-Zell-Dysfunktion, mikrobielle Trigger, neuronale Immunantworten und gliale Netzwerke. Diese Vielfalt eröffnet neue Wege für gezielte Therapien, insbesondere im bislang unterversorgten Bereich der progredienten MS.
Großangelegte genetische Studien belegen, dass das genetische Risiko für MS historisch in den Bevölkerungen der pontischen Steppe entstand und vor etwa 5.000 Jahren nach Europa übertragen wurde. Der Zusammenhang zwischen einer Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) und MS wurde in den letzten Jahren eindrucksvoll untermauert. EBV scheint bei genetisch prädisponierten Personen ein zentraler Auslöser zu sein. Auch das Mikrobiom rückt zunehmend in den Fokus: Die Zusammensetzung der Darmflora steht in Verbindung mit dem MS-Risiko und der Krankheitsprogression. Bei genetisch besonders vorbelasteten MS-Patient:innen wurden spezifische Mikrobiom-Signaturen wie eine erhöhte Porphyromonadaceae-Prävalenz nachgewiesen. Die Rolle der T-Helferzellen ist hinlänglich bekannt. Aber auch regulatorische T-Zellen (Tregs), deren Funktion unter bestimmten Therapien wie Natalizumab oder Anti-CD20-Antikörpern moduliert wird, gewinnen an Bedeutung. ZNS-eigene Mechanismen rücken ebenfalls in den Fokus. Eine Untergruppe proinflammatorischer Astrozyten mit epigenetischem Gedächtnis wurde in MS-Läsionen nachgewiesen. Auch neuronale Antworten auf Inflammation - etwa über den STING-Signalweg, der zur Ferroptose führen kann - wurden als neue therapeutische Ansatzpunkte identifiziert.
Grundlagenforschung als Basis für neue Therapieansätze
„Unsere Ergebnisse liefern wertvolle Daten über die zelluläre Zusammensetzung und die Wechselwirkungen zwischen diesen Zellen in bestimmten Gewebenischen, die einen Einfluss auf das Fortschreiten der Läsion bei der MS haben“, erklärt Studienleiter Professor Dr. Lucas Schirmer und ergänzt: „Mit diesem Wissen eröffnen sich neue therapeutische Ansätze, mit denen wir den Krankheitsverlauf verlangsamen können“.
Der Weg von diesen neuen Erkenntnissen hin zu einer wirksamen Therapie, welche das Fortschreiten von MS verzögert, ist noch lang. Professor Flügel ist renommierter Grundlagenforscher zur Immunpathogenese der MS. Seine bahnbrechenden Ansätze zur Intravitalmikroskopie haben zu neuen Sichtweisen der Immunpathogenese der MS geführt. Dadurch können die verschiedenen Krankheitsprozesse der MS, Entzündung und Demyelinierung, präziser definiert werden, mit dem Ziel, Therapien passgenauer einsetzen zu können bzw. passgenaue Therapien entwickeln zu können.
Personalisierte Therapieansätze
Mit einer aktuellen Arbeit aus Münster kann nun auch die Behandlung der Multiplen Sklerose (MS) diesen wichtigen Schritt in Richtung Personalisierung gehen. Bereits anhand der klinischen Symptomatik werden zwei Erkrankungsformen der MS unterschieden: Am häufigsten - mit etwa drei Viertel aller Betroffenen - ist die schubförmig remittierende MS. Es kommt zu Krankheitsschüben, bei denen sich bestehende Symptome verschlechtern oder neue hinzukommen, diese sich aber nach dem Schub teilweise zurückbilden. Den weitaus kleineren Teil machen progrediente Formen aus, bei denen es nicht zu Schüben kommt, sondern die Erkrankung kontinuierlich voranschreitet. Oft geht die schubförmige MS im Verlauf der Erkrankung in eine solche progrediente Multiple Sklerose über. In Deutschland leben etwa 250.000 Menschen mit einer MS - und fast 190.000 haben davon die schubförmige Form. Doch auch innerhalb dieser Gruppe gibt es eine große Heterogenität: Das Spektrum der Symptome ist breit, auch die Dauer zwischen den Schüben. Bei einigen bilden sich die Symptome nach den Schüben vollständig zurück, bei anderen bleiben sie ganz oder teilweise bestehen. Auch scheinen die Therapien nicht bei allen Betroffen gleichermaßen wirksam zu sein.
„Bei der MS handelt es sich um die Krankheit mit tausend Gesichtern, die Symptome und Verläufe können sich ganz unterschiedlich darstellen. Kein Wunder also, dass auch die Therapien oft ganz unterschiedlich anschlagen“, erklärte Prof. Heinz Wiendl, Münster. In Zukunft könnte uns die Stratifikation von MS-Betroffenen nach peripheren Immunsignaturen bei der Wahl der individuell wirksamsten Therapie unterstützen. Das ist ein großer Schritt in Richtung einer personalisierten MS-Therapie