Die Diagnose und Behandlung von myasthenen Syndromen wie Myasthenia gravis, dem Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom (LEMS) oder den kongenitalen myasthenen Syndromen (CMS) erfordern ein fundiertes Wissen und eine präzise Vorgehensweise. Die neue S2k-Leitlinie „Diagnostik und Therapie myasthener Syndrome“ fasst den aktuellen Stand zu den myasthenen Syndromen zusammen. Sie ist die Fortführung der Leitlinie „Diagnostik und Therapie der Myasthenia gravis und des Lambert-Eaton-Syndroms“.
Einführung in Myasthene Syndrome
Unter dem Begriff myasthene Syndrome werden Myasthenia gravis (MG) und das Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom (LEMS) als autoimmunvermittelte Erkrankungen und die kongenitalen myasthenen Syndrome (CMS) zusammengefasst. Leitsymptom ist meist eine belastungsabhängige Muskelschwäche. Bei Menschen mit myasthenen Syndromen ermüden verschiedene Muskeln schneller als bei Gesunden - mit teils schwerwiegenden Folgen. Die Muskelschwäche bei myasthenen Syndromen ist belastungsabhängig. Alle genannten Erkrankungen sind chronisch, zurzeit also nicht heilbar. Myasthenia gravis ist meistens gut behandelbar. Für das Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom und die kongenitalen myasthenen Syndrome stehen Medikamente zur Verfügung. Myasthene Syndrome sind selten. Die Betroffenen sind neben Ängsten, die die Diagnose auslösen kann, mit vielen Herausforderungen konfrontiert. Es gibt Menschen, die durch die jeweilige Erkrankung nur wenig beeinträchtigt sind.
Aktualisierte S2k-Leitlinie: Ein Überblick
Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) hat eine neue Leitlinie auf S2k-Niveau zur Diagnostik und Therapie myasthener Syndrome vorgestellt. Die neue S2k-Leitlinie entstand unter Federführung von Univ.-Prof. Prof. h.c. Dr. med. Dr. h.c. Heinz Wiendl, Münster, und Prof. Dr. med. Andreas Meisel, Berlin. Herausgeber ist die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN). Beteiligt waren zahlreiche weitere Fachgesellschaften aus Deutschland, Österreich und der Schweiz.
Die aktuelle S2k-Leitlinie möchte zum Wissenstransfer neuer Erkenntnisse zur Pathogenese, Diagnostik und Therapie myasthener Syndrome beitragen. Zielgruppe der Leitlinie sind unter anderem Neurologen, Neuropädiater und Pathologen, aber auch Betroffene und deren Angehörige. Gleichzeitig ist es für Patienten von Vorteil, sich mit der Leitlinie vertraut zu machen.
„In der Myasthenia gravis haben in vergangenen Jahren wesentliche zulassungsrelevante Therapieentwicklungen stattgefunden. Zudem ist die Pathogenese der Myasthenia gravis einschließlich ihrer juvenilen Verlaufsform sowie des Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom zunehmend besser verstanden“, hieß es aus der Leitliniengruppe.
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Die aktualisierte Leitlinie berücksichtigt Fortschritte bei Immuntherapien und neuen Wirkstoffen, um gezieltere Behandlungen zu ermöglichen. Die Verankerung der jüngsten Fortschritte in der neuen S2k-Leitlinie ist ein bedeutender Schritt für die Versorgung von Menschen mit myasthenen Syndromen. Das Werk stärkt die Zusammenarbeit zwischen Ärzte und Patienten, um maßgeschneiderte Lösungen für die individuelle Behandlung zu finden.
Inhalt und Ziel der Leitlinie
Die S2k-Leitlinie ist ein unverzichtbares Nachschlagewerk für Ärzte. In ihr finden sie eine fundierte Grundlage, um bei der Diagnosestellung und der Auswahl geeigneter Therapien und individuellen Behandlungswege zu unterstützen. Die Empfehlungen der Patienten-Leitlinie sollen Betroffene helfen, sich aktiv an den Entscheidungen zu ihren medizinischen Belangen zu beteiligen. Patienten-Leitlinien gibt es daher schon zu verschiedenen neurologischen Krankheiten über Myasthene Syndrome hinaus.
Beurteilung des Therapieerfolges
Das Therapieziel ist die bestmögliche Krankheitskontrolle, welche mit einer verbesserten Lebensqualität der Patienten einhergeht. Dabei wird die Krankheitskontrolle in der Leitlinie in vier Stufen eingeteilt. In der ersten Stufe ist keine Krankheitsaktivität mehr vorhanden und in der vierten Stufe ist die Erkrankungsaktivität sehr hoch.
Krankheitsaktivität und Erkrankungsverlauf
Zur Therapie wird die Beurteilung des Erkrankungsverlaufes zunehmend bedeutender. Zur Beurteilung stehen die Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA)-Klassifikation und die Bestimmung der aktuellen Erkrankungsschwere zur Verfügung. Neben der etablierten MGFA-Klassifikation (Myasthenia Gravis Foundation of America) unterscheidet die Leitlinie explizit zwischen einer milden/moderaten und einer (hoch-)aktiven Erkrankung. Bei Letzterer wird zwischen einer milden/moderaten versus einer (hoch-)aktiven Erkrankung unterschieden. Zur (hoch-)aktiven Erkrankung zählt auch der Begriff der „therapierefraktären generalisierten MG (gMG)“. Der Schweregrad der klinischen Symptomatik, deren Dauer und Rückbildungstendenzen sowie der klinischen Residuen und das Vorhandensein bzw. die Anzahl von Krisen können zur Bestimmung der Krankheitsaktivität herangezogen werden.
Therapie und Antikörperstatus
Neben der Krankheitsaktivität wird der Antikörperstatus in der Therapie der MG zur Orientierung genutzt. Demnach werden drei Formen der MG unterschieden, je nach seropositivem bzw. seronegativem Antikörperstatus:
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- Acetylcholin-Rezeptor (AChR)-Antikörper
- muskelspezifische Kinase (MuSK)-Antikörper
- Lipoprotein-related protein (LRP) 4-Antikörper
Das Wissen über den Antikörperstatus beeinflusst die Wahl des Therapeutikums. Komplementinhibitoren können bei positvem AChR-Antikörper der komplementbindenden Immunglobulin (Ig) G1-Subklasse angewendet werden, da es hier zur komplementabhängigen Zerstörung der neuromuskulären Endplatte kommt. Die MuSK-Antikörper gehören nicht zur komplementbindenden IgG4-Subklasse, so dass Komplementinhibitoren hier wirkungslos sind.
Grundlagen der Myasthenia gravis
Ursache der autoimmunen Myasthenia gravis ist ein Verlust von funktionsfähigen nikotinischen Acetylcholin-Rezeptoren an der motorischen Endplatte durch verschiedene Autoantikörper. Die Diagnose basiert auf dem anamnestisch und im Untersuchungsbefund erhobenem Bild einer objektivierbaren belastungsabhängigen Muskelschwäche. Die Diagnose wird gesichert durch positive Befunde in der Autoantikörperdiagnostik, Elektrophysiologie und/oder pharmakologischen Testung. Differentialdiagnostisch sind laut der Leitlinie autoimmune myasthene Syndrome von kongenitalen myasthenen Syndromen abzugrenzen, die genetisch bedingt sind. Ziel der Therapie ist die bestmögliche Krankheitskontrolle - „die Myasthenia gravis gehört zu den dynamischsten Erkrankungsbereichen hinsichtlich der Therapieentwicklung“, berichtet die Leitliniengruppe.
Die Rolle von Acetylcholin und Acetylcholinesterase
Azetylcholin (ACh) ist ein Botenstoff, der bei der Nerv-Muskel-Kommunikation eine zentrale Rolle spielt. Das Signal wird dabei an der Schnittstelle zwischen Nerv- und Muskelzelle, im sogenannten synaptischen Spalt, auf die Muskelzelle übertragen: Spezielle Botenstoffe (z. B. Azetylcholin (ACh)) werden von der Nervenzelle ausgeschüttet und binden an bestimmte Proteine (z. B. Azetylcholinrezeptoren(AChR)) an der Muskeloberfläche. Der Azetylcholinrezeptor (AChR) ist ein Rezeptor auf der Zelloberfläche von beispielsweise Muskelzellen. An ihn bindet der Botenstoff Azetylcholin (ACh). Er spielt eine wichtige Rolle bei der Kommunikation von Nerven und Muskeln.
ACh wird durch das Enzym Azetylcholinesterase (AChE) abgebaut. Wird das Enzym medikamentös gehemmt, wird der Abbau des ACh vermindert und es steht mehr ACh zur Verfügung. Dadurch wird die Signalübertragung an der Schnittstelle zwischen Nervenfaser und Muskelzelle verbessert.
Autoimmunerkrankung und Autoantikörper
Eine Autoimmunerkrankung ist eine Störung im Körper, bei der das Immunsystem fälschlicherweise gesunde Zellen und Gewebe angreift, als wären sie schädliche Eindringlinge. Spezifische Eiweiße des Immunsystems, die potenziell schädliche Antigene (z.B. Körpereigenes Abwehrsystem gegen schädlichen Krankheitserreger, zum Beispiel Bakterien, Parasiten, Pilze, Protozoen (Einzeller) und Viren. Im Fall von Autoimmunerkrankungen erkennt das Immunsystem fälschlicherweise körpereigene Zellen als Antigen und produziert Antikörper gegen körpereigenes Gewebe, sogenannte Autoantikörper.
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Therapieansätze bei Myasthenia gravis
Mittlerweile stehen bei Myasthenia gravis gut wirksame Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Ziel der Behandlung einer Myasthenia gravis ist die bestmögliche Krankheitskontrolle unter Wiederherstellung bzw. Dennoch ist das beschriebene Therapieziel in sehr vielen Fällen noch nicht erreicht. Wenn dich die Symptome und Auswirkungen deiner Erkrankung im Alltag einschränken oder du Nebenwirkungen bisheriger Therapien spürst, spreche mit deiner Ärztin / deinem Arzt. Mit der richtigen Therapie ist für Betroffene oft ein weitgehend normales Leben möglich. Wichtig ist, dass die medikamentöse Behandlung der Myasthenia gravis individuell an das jeweilige Krankheitsbild angepasst wird. Häufig kommen dabei unterschiedliche Wirkstoffe gleichzeitig zum Einsatz.
Medikamentöse Therapie
Entsprechend der aktuellen Leitlinie zur Diagnostik und Therapie myasthener Syndrome sind Acetylcholinesterase-Hemmer die Basis der Myasthenie-Therapie. Diese Medikamente hemmen den Abbau des Botenstoffs Acetylcholin an der neuromuskulären Endplatte und verringern so die Symptome der Myasthenia gravis. Die sogenannte verlaufsmodifizierende Therapie soll den Krankheitsverlauf beeinflussen. Häufig werden dabei Medikamente, die das Immunsystem breit unterdrücken, sogenannte Immunsuppressiva, angewendet.
Bei der Therapiewahl wird entsprechend der Leitlinie zwischen einer okulären und einer generalisierten Myasthenia gravis unterschieden. Zusätzlich ist für die Therapieentscheidung relevant, ob die Krankheitsaktivität bzw. -schwere vorliegt. Bei okulärer Myasthenia gravis kommen Glukokortikoide und/oder Wirkstoffe wie Azathioprin, Mycophenolat-Mofetila, Cyclosporin A bzw. Methotrexat zur Anwendung. Bei der generalisierten Form der Myasthenia gravis mit Nachweis von Antikörpern gegen Acetylcholin-Rezeptoren mit milder / moderater Krankheitsaktivität bzw. ‑schwere sind ebenfalls Glukokortikoide und / oder Azathioprin die Therapie der ersten Wahl. Als zweite Wahl werden Glukokortikoide und / oder Mycophenolat-Mofetila, Ciclosporin A, Methotrexat bzw. Liegt eine generalisierte Myasthenia gravis mit hoher Krankheitsaktivität bzw. ‑schwere mit Nachweis von Antikörpern gegen Acetylcholin-Rezeptoren vor, können Glukokortikoide und/oder ein weiterer immunsuppressiver Wirkstoff angezeigt sein.
Zielgerichtete Therapien (Biologika)
Zusätzlich können unterschiedliche zielgerichtete Therapien, sogenannte Biologika, als Mittel der ersten Wahl eingesetzt werden. Bei nachgewiesenen Acetylcholin-Rezeptor-Antikörpern werden - zum Teil zusätzlich zur Standardtherapie - sogenannte Komplement-Inhibitoren (Eculizumab, Ravulizumab, Zilucoplan), FcRn-Hemmer (Efgartigimod, Rozanolixizumab) oder Anti-CD-20 Antikörper (Rituximab) empfohlen. Zweite Wahl sind intravenöse Immunglobuline (IVIG) bzw. die Blutwäscheverfahren Plasmapherese und Immunadsorption.
Werden im Blut Antikörper gegen MuSK festgestellt, erfolgt die Behandlung bei milder / moderater Krankheitsaktivität bzw. ‑schwere identisch wie bei Acetylcholin-Rezeptoren-Antikörper-positiven Patientinnen / Patienten. Bei hoher Krankheitsaktivität bzw. ‑schwere stehen unterschiedliche weitere Therapieoptionen zur Verfügung.
Eculizumab und Ravulizumab bei gMG
Seit 2017 steht mit dem monoklonalen Antikörper Eculizumab, der sich gegen IgG richtet, der erste C5-Komplementinhibitor in der MG-Therapie zur Verfügung. Ein weiterer C5-Komplementinhibitor ist Ravulizumab. Beide können bei gMG eingesetzt werden, Eculizumab beim therapierefraktären Status und Nachweis von AChR-Antikörpern und Ravulizumab bei gMG und positivem AChR-Antikörperstatus als Add-On zur Standardtherapie.
Efgartigimod alfa
Seit September 2022 ist das Antikörper-Fragment Efgartigimod alfa (Handelsname Vyvgart) zur Therapie der AChR-Antikörper positiven gMG bei erwachsenen Patienten als Add-on zur Standardtherapie zugelassen. Das Medikament richtet sich gegen den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn), der ein neues Therapieziel bei MG darstellt.
Weitere Therapieoptionen
- Thymektomie: Die operative Entfernung der Thymusdrüse, die im oberen Brustbereich liegt. Die Ergebnisse der Phase-III-Studie MGTX zeigten eine langfristige Verbesserung des klinischen Verlaufs durch die Thyroidektomie bei gMG-Patienten mit positivem AChR-Antikörper-Status und einem Alter zwischen 18 und 65 Jahren. Dies gilt bis zu fünf Jahre nach Sicherung der Diagnose.
- Weitere Komplementinhibitoren und FcRn-Modulatoren: Weitere Substanzen, die eine Komplementinhibition bzw. FcRn-Modulation bewirken, sind in der Pipeline. In Studien der Phase II bzw. III wurden beispielsweise Zilucoplan und Rozanolixizumab getestet. Hier sind demnach weitere Therapeutika zur Behandlung von MG für die nächsten Jahre zu erwarten.
- Intravenöse Immunglobuline (IVIG): Antikörper, welche aus gepoolten Blutplasmaspenden von mehreren tausend Spendern gewonnen werden, um die Autoimmunreaktion bei Myasthenia gravis zu hemmen. Zur Therapie werden sie intravenös verabreicht.
- Plasmapherese und Immunadsorption: Bei der Immunadsorption wird Blut durch ein spezielles Filtersystem geleitet, das gezielt die schädlichen Antikörper bindet und herausfiltert.
Akute Verschlechterungen (Myasthene Krisen)
Bei akuten Verschlechterungen, sogenannten myasthenen Krisen, wird eine Behandlung mit intravenösen Immunglobulinen, eine Blutwäsche mittels Plasmapherese oder Immunadsorption bzw.
Medikamente ohne formale Zulassung
Derzeit sind nur wenige Wirkstoffe für die Behandlung der Myasthenia gravis zugelassen. Die meisten eingesetzten Arzneimittel-Therapien haben keine formale Zulassung für die Therapie der Myasthenia gravis.
Differenzialdiagnose: Kongenitale myasthene Syndrome
Neu in der Leitlinie ist auch die Aufführung therapeutischer Optionen, um kongenitale myasthene Syndrome von den autoimmunen abzugrenzen. Denn kongenitale myasthene Syndrome sind eine seltene, aber dennoch wichtige Differenzialdiagnose autoimmuner myasthener Syndrome.
Wichtige Aspekte und Risikofaktoren
- Inzidenz & Prävalenz der early-onset MG (EOMG) bei Frauen ca. bei 70 %
- EOMG-Patient*innen kommt es zur Thymusentzündung (Ausgangsort der gestörten Toleranzinduktion ggü.
- Antibiotika (Telithromycin sowie weitere Makrolide wie z.B. Erythromycin, Azithromycin, Clarithromycin; Fluorchinolone wie z.B. Ciprofloxacin, Levofloxacin, Norfloxacin; Aminoglykoside wie z.B.
- Checkpoint-Inhibitoren (u. a. initial okuläre Symptomatik durch Affektion der äußeren Augenmuskulatur sowie des Lidheber-Muskels mit Diplopien, asymmetrische (!) Ptosis, „Wimpernzeichen“ (ca.
- ausgeprägte, häufig auch im Langzeitverlauf schwer therapierbare Fatigue-Symptomatik (im Verlauf ca.
- Extremitätenmuskulatur eingeschränkt/betroffen (zumeist proximale Betonun; z.B.
- zeitlichem Kriterium (progrediente Verschlechterung über Tage (max.
- behandlungsrelevante Komorbiditäten (psychisch und internistisch)
- inkl. Gesamtdosis von 2 g/kg KG, verteilt auf 0,4 g/kg KG pro Tag, an fünf aufeinanderfolgenden Tagen (alternativ 1 g/kg KG pro Tag an zwei Tagen; ggf.
- Rachen freihalten, ggf. Anlage pVK-Zugang und Blutentnahme für Notfalllabor (Elektrolyte, v.a.
- initial 1 - 3 mg Pyridostigmin oder 0,5 mg Neostigmin i.v.
- 0,25 - 0,5 mg Atropin s. c.
- Ursachensuche, z.B.
- Intubation und invasive Beatmung, falls NIV nicht möglich, z.B.
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