Die Myasthenia gravis (MG) ist eine seltene Autoimmunerkrankung, die durch belastungsabhängige Muskelschwäche gekennzeichnet ist. Diese Schwäche wird durch Antikörper verursacht, die gegen Acetylcholin(ACh)-Rezeptoren, eine muskelspezifische Kinase (MuSK) oder andere Strukturmoleküle der neuromuskulären Endplattenregion gerichtet sind. Die Erkrankung manifestiert sich entweder generalisiert oder isoliert okulär, und der Antikörperstatus sowie ein eventueller Thymomnachweis definieren Untergruppen, die Therapie und Prognose beeinflussen.
Epidemiologie und Prognose
Die MG tritt mit einer Inzidenz von 8-10 pro 1 Million Einwohner und einer Prävalenz von etwa 200 pro 1 Million Einwohner auf. Vor dem 50. Lebensjahr sind Frauen deutlich häufiger betroffen, und es besteht eine höhere Komorbidität mit anderen Autoimmunkrankheiten. Dank moderner Immuntherapien und der Entwicklung der Intensivmedizin hat sich die Prognose der MG erheblich verbessert, sodass 85 % der Patienten eine volle Lebensqualität erreichen können. Die Mortalität der myasthenen Krise liegt nur noch bei 2 %, und die Lebenserwartung gilt als nicht beeinträchtigt. Allerdings sind etwa 15 % der MG-Patienten mit Immunsuppressiva schwer einzustellen und leiden unter einer erheblichen Beeinträchtigung ihrer Lebensqualität.
Klinische Manifestation
Grundsätzlich wird zwischen rein okulärer und generalisierter Myasthenie unterschieden. Die kennzeichnende Skelettmuskelschwäche ist meist generalisiert, proximal betont und weitgehend symmetrisch. Fast immer sind einzelne Augenmuskeln und die Lidheber (auch einseitig) betroffen. Es ist bisher unklar, warum nicht alle Muskeln intraindividuell gleichförmig betroffen sind. Anfangs klagen die Patienten über eine rasche Erschöpfbarkeit bei anhaltender oder repetitiver Muskelarbeit. Die Symptome fluktuieren belastungsabhängig und nehmen daher im Tagesverlauf oder nach vermehrter Belastung zu. Typische Symptome sind Ptose (Herabhängen des Augenlids), Doppelbilder, Schluck-, Kau- und Sprechstörungen, Kopfhalteschwäche sowie proximale Schwäche mit Einschränkungen beim Treppensteigen oder Überkopfarbeiten. Die isoliert okuläre MG wird in der Regel zunächst symptomatisch behandelt, bei Beschwerdepersistenz gegebenenfalls mit Immunsuppressiva. Eine intensivmedizinisch zu behandelnde myasthene Ateminsuffizienz und/oder eine manifeste Schluckstörung werden als myasthene Krise bezeichnet. Typische Auslöser für krisenhafte Verschlechterungen sind Infektionen, Stress, hormonelle Schwankungen und bestimmte Medikamente.
Diagnostik
Die Diagnose der MG stützt sich auf verschiedene Säulen:
- Anamnese und klinische Untersuchung: Erhebung der Krankengeschichte und Beurteilung der Muskelfunktion, insbesondere der Ermüdbarkeit.
- Elektrophysiologische Untersuchung: Repetitive Nervenstimulation zur Messung der Muskelantwort bei wiederholter Reizung. Ein Dekrement (Abnahme) der Amplitude des Muskelaktionspotenzials um >10 % ist typisch für die MG.
- Pharmakologische Testung: Gabe eines Acetylcholinesterasehemmers (z. B. Edrophonium oder Neostigmin) zur kurzzeitigen Verbesserung der Muskelfunktion.
- Antikörperdiagnostik: Nachweis von Antikörpern gegen AChR, MuSK oder LRP4 im Serum. Die Titerhöhe der AChR-Ak korreliert interindividuell nicht mit der Schwere der Erkrankung, eignet sich aber intraindividuell als Verlaufsparameter. Bei isoliert okulärer MG sind AChR-Ak nur bei etwa der Hälfte der Patienten nachweisbar.
- Bildgebung: Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) des Thorax zum Ausschluss eines Thymoms.
Pathophysiologie
Die MG ist eine Autoimmunerkrankung, bei der autoreaktive T-Zellen und B-Zellen gegen AChR gerichtete Antikörper produzieren. Diese Antikörper beeinträchtigen direkt die neuromuskuläre Transmission (blockierende Ak) bzw. zerstören über die Aktivierung des Komplementsystems die Rezeptoren. Der Thymus spielt bei der AChR-Ak-positiven MG eine pathogenetische Rolle. Etwa 10 % der MG-Patienten haben ein Thymom, das mit Titin- und Ryanodinrezeptorantikörpern assoziiert ist. Diese führen zwar nicht zu Muskelschwäche, sprechen aber für einen schwereren Krankheitsverlauf. Im Gegensatz dazu spielt der Thymus bei der anti-MuSK-vermittelten MG keine Rolle.
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Differenzialdiagnose
Das seltene Lambert-Eaton-Syndrom (LEMS) ist von der MG abzugrenzen. Hier liegt der Schwerpunkt der Muskelschwäche proximal, und im Gegensatz zur MG nimmt die Kraft bei repetitiver Muskelbeanspruchung zunächst zu, um sich dann wie bei der MG zu erschöpfen. Ein weiteres Zeichen sind schwach auslösbare Muskeleigenreflexe, die bei wiederholter Auslösung lebhafter werden, und eine ausgeprägte Mundtrockenheit. Bei der Neurographie findet sich bereits bei Einzelstimulation eine niedrige EMAP-Amplitude, die ab der zweiten Stimulation ansteigt (Inkrement). Das LEMS gilt als paraneoplastisches Syndrom und ist zu zwei Drittel assoziiert mit einem kleinzelligen Bronchialkarzinom, kann aber auch idiopathisch autoimmun verursacht sein.
Therapie
Die Therapie der MG zielt auf eine bestmögliche Krankheitskontrolle unter Wiederherstellung bzw. Erhalt der Lebensqualität ab. Die medikamentöse Behandlung wird individuell an das jeweilige Krankheitsbild angepasst, wobei häufig unterschiedliche Wirkstoffe gleichzeitig zum Einsatz kommen. Entsprechend der aktuellen Leitlinie zur Diagnostik und Therapie myasthener Syndrome sind Acetylcholinesterase-Hemmer die Basis der Myasthenie-Therapie. Diese Medikamente hemmen den Abbau des Botenstoffs Acetylcholin an der neuromuskulären Endplatte und verringern so die Symptome der Myasthenia gravis. Die sogenannte verlaufsmodifizierende Therapie soll den Krankheitsverlauf beeinflussen. Häufig werden dabei Medikamente, die das Immunsystem breit unterdrücken, sogenannte Immunsuppressiva, angewendet. Bei der Therapiewahl wird entsprechend der Leitlinie zwischen einer okulären und einer generalisierten Myasthenia gravis unterschieden. Zusätzlich ist für die Therapieentscheidung relevant, ob die Krankheitsaktivität bzw. der Schweregrad der Erkrankung hoch oder niedrig ist.
Acetylcholinesterasehemmer
Acetylcholinesterasehemmer (Pyridostigmin p.o., Neostigmin i.v.) bessern die Erschöpfbarkeit und Schwäche bei den meisten Myastheniepatienten, indem sie den Abbau von ACh nach Bindung an die postsynaptischen Rezeptoren vermindern. Die Dosis richtet sich nach dem Erfolg und den limitierenden muskarinergen Nebenwirkungen. Oral beginnt man z. B. mit 3‑mal 60 mg und steigert nach Wirkung und Verträglichkeit. Unter 300 mg Tagesdosis ist kaum mit Nebenwirkungen zu rechnen. Retard-Präparate (180 mg) eignen sich besonders gut zur Überbrückung der Nacht. Wenn mild betroffene Patienten mit diesen Medikamenten zufriedenstellend einzustellen sind, kann es dabei belassen werden. Bei der MuSK-positiven MG ist der Effekt deutlich geringer ausgeprägt.
Immunsuppressiva
Patienten mit generalisierter MG benötigen in der Regel eine Langzeitimmunsuppression. Es wird eine Symptomfreiheit für 2 bis 3 Jahre angestrebt, dann kann die Immunsuppression zunächst versuchsweise reduziert bzw. abgesetzt werden. Dies gilt insbesondere für die AChR-Ak-positive MG nach erfolgter Thymektomie. Die okuläre MG wird zunächst nur symptomatisch bzw. mit Glukokortikoiden behandelt.
Glukokortikoide (Kortison)
Die Erstlinienbehandlung besteht aus Glukokortikoiden (GK; Prednison oder Prednisolon) plus Azathioprin. Man steigert die GK-Dosis langsam von 20 auf 60-80 mg/Tag bis zur stabilen Symptomkontrolle. Bei Patienten mit bulbärer Symptomatik oder bereits kritischer Atemsituation ist Vorsicht geboten, weil Steroide ihrerseits in den ersten Tagen die neuromuskuläre Übertragung vorübergehend beeinträchtigen können. Der gewünschte Therapieeffekt ist nach ca. einem Monat zu erwarten. Wenn Symptomkontrolle erreicht ist, kann die Dosis langsam wieder auf 10-40 mg/Tag reduziert werden.
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Nebenwirkungen von Kortison
Corticosteroide (z. B. Prednisolon) dämpfen als körpereigene Hormone die Überaktivität des Immunsystems und erzielen rasch eine deutliche Symptomverbesserung. Aufgrund der vielfältigen Nebenwirkungen - auch mit möglicher Zunahme der Lähmungen - erfolgt eine niedrig dosierte Gabe, ggf. in Kombination mit weiteren Immunsuppressiva.
Kortison zählt zu den Standardtherapeutika. Mit dem körpereigenen Hormon wird die Überaktivität des Immunsystems gedämpft. Kortison kann jedoch vielfältige Nebenwirkungen haben, insbesondere bei Langzeittherapie. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören:
- Gewichtszunahme: Kortison kann den Appetit steigern und die Einlagerung von Fettgewebe fördern.
- Erhöhung des Blutzuckerspiegels: Kortison kann die Insulinresistenz erhöhen und zu einer Verschlechterung einer bestehenden Diabetes oder zur Entwicklung einer neuen Diabetes führen.
- Erhöhung des Blutdrucks: Kortison kann den Blutdruck erhöhen und das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen steigern.
- Osteoporose: Kortison kann den Knochenabbau beschleunigen und das Risiko für Knochenbrüche erhöhen.
- Erhöhtes Infektionsrisiko: Kortison kann das Immunsystem schwächen und das Risiko für Infektionen erhöhen.
- Psychische Veränderungen: Kortison kann zu Stimmungsschwankungen, Depressionen, Angstzuständen oder Schlafstörungen führen.
- Hautveränderungen: Kortison kann zu Akne, dünner Haut, Dehnungsstreifen oder einer verzögerten Wundheilung führen.
- Katarakt (Grauer Star) und Glaukom (Grüner Star): Kortison kann die Entwicklung von Katarakt und Glaukom fördern.
Azathioprin
Additives Azathioprin (AZA) verbessert die Effizienz und verringert die GK-Dosis und damit Nebenwirkungen von GK. Es sollte zugleich mit der GK-Behandlung initiiert werden. Der Purinantagonist hemmt v. a. die B‑ und T‑Zell-Proliferation. Das Behandlungsziel besteht in einer Lymphozytenzahl von 600-1200/μl (bei >4 G/l [Giga pro Liter] Leukozyten), die meist mit einer Tagesdosis von 2-3 mg/kgKG/Tag (verteilt auf 3 Einzeldosen) erreicht wird. Toxische Nebenwirkungen sind Unwohlsein, Erhöhung der Transaminasen, Fieber und Übelkeit. Nachdem es idiosynkratische Unverträglichkeiten gibt, empfiehlt sich vorab die Verabreichung einer Testdosis von 25-50 mg. Der seltene Mangel an Thiopurinmethyltranferase rechtfertigt kaum die Enzymbestimmung.
Alternative Immunsuppressiva
Bei AZA-Unverträglichkeit bzw. unzureichendem Ansprechen ist die Reihenfolge der alternativen Immunsuppressiva nicht durch Studien abgesichert. In erster Linie kommt Cyclosporin A in Betracht (3-5 mg/kgKG/Tag; cave Blutdruckerhöhung und Niereninsuffizienz), alternativ kann der Purinsyntheseblocker Mycophenolatmofetil (1,5-2 g/Tag; Kontraindikation Schwangerschaft) eingesetzt werden, wobei Komorbiditäten wie Hypertonus und Niereninsuffizienz häufig für die Wahl ausschlaggebend sind. In der nächsten Eskalationsstufe kommt zunehmend Rituximab zum Einsatz, das zu einer Depletion von B‑Zellen führt. In unkontrollierten Fallserien war es insbesondere bei der MuSK-positiven therapierefraktären MG wirksam. Nach myasthenen Krisen wird wegen des schnell einsetzenden immunsuppressiven Effekts eine i.v. Pulstherapie mit Cyclophosphamid in Analogie zum Vorgehen bei schweren SLE (systemischer Lupus erythematodes) -Verläufen bevorzugt, was aber mit einem höheren Infektrisiko belastet ist, mit Deeskalation nach Stabilisierung der MG.
Eculizumab
Seit 2018 steht mit der Komplementblockade durch Eculizumab eine neue Therapiemöglichkeit mit Zulassung für die „therapierefraktäre“ generalisierte AChR-Ak-positive MG zur Verfügung, obwohl der primäre Studienendpunkt nicht erreicht wurde. Eculizumab blockiert die Spaltung von Komplementfaktor 5 in seine aktiven Komponenten C5a und C5b und damit die Bildung des terminalen Komplementkomplexes C5b‑9, der die AChR-Ak-vermittelte Zerstörung von AChR vermittelt. Formale Voraussetzung für den Einsatz sind das unzureichende Ansprechen auf zwei Immunsuppressiva bzw. Plasmaaustauschverfahren. Eculizumab muss mit Immunsuppressiva kombiniert gegeben werden, da es nur Effektormechanismen, aber nicht die Autoantikörperproduktion selbst blockiert. Da das Komplementsystem eine entscheidende Rolle bei der Abwehr gegen Meningokokkeninfektionen spielt, ist ein Impfschutz bzw. eine antibiotische Prophylaxe erforderlich.
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Thymektomie
Bei der AChR-positiven generalisierten MG ist der über Jahre günstige krankheitsmodifizierende Effekt einer elektiven Thymektomie nach der Pubertät und vor dem 60. Lebensjahr belegt (Reduktion der notwendigen Kortisondosis und Verbesserung der Lebensqualität). Sie sollte möglichst früh im Krankheitsverlauf stattfinden. Bei der okulären MG wird die Operation in der Regel nicht empfohlen. Für eine Thymektomie müssen MG-Patienten in einem gut kompensierten Zustand sein, sonst droht durch die Operation selbst eine krisenhafte Verschlechterung. Der Effekt auf den MG-Verlauf hängt wesentlich von der vollständigen Thymusentfernung ab. Inzwischen sind die Ergebnisse minimal-invasiver Verfahren mit denen der offenen Thorakotomie annähernd vergleichbar, aber das Operationsverfahren bleibt eine individuelle Entscheidung. Postoperativ muss die Myastheniemedikation zunächst fortgeführt werden und kann dann je nach klinischem Verlauf allmählich reduziert bzw. ganz abgesetzt werden.
Weitere Therapieoptionen
Bei akuten Verschlechterungen, sogenannten myasthenen Krisen, wird eine Behandlung mit intravenösen Immunglobulinen, eine Blutwäsche mittels Plasmapherese oder Immunadsorption bzw. eine intensivmedizinische Betreuung erforderlich.
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