Die Myasthenia gravis (MG), oder kurz Myasthenie, ist eine seltene Autoimmunerkrankung, bei der sich das Immunsystem gegen den eigenen Körper richtet. Autoantikörper stören die Impulsübertragung an der Schnittstelle zwischen Nerv und Muskel. Die Folge ist eine Muskelschwäche, die typischerweise bei körperlicher Belastung weiter zunimmt und sich in Ruhe wieder bessert. Die Erkrankung manifestiert sich durch Muskelschwäche und schnelle Ermüdung. Jüngste Fortschritte in der Forschung bieten neue Einblicke in die Pathophysiologie und vielversprechende Therapieansätze.
Innovative Therapieansätze an der Universitätsmedizin Magdeburg
Ein bemerkenswerter Erfolg wurde an der Universitätsmedizin Magdeburg erzielt. Dort wurde eine 34-jährige Patientin, die an schwerer Myasthenia gravis erkrankt war, im Rahmen eines individuellen Heilversuchs mit der neuartigen CAR-T-Zell-Therapie behandelt. Das Ärzteteam unter der Leitung von Prof. Dr. med. Dimitrios Mougiakakos und Prof. Dr. med. Aiden Haghikia stellte diesen weltweit ersten erfolgreichen Einsatz der CAR-T-Zell-Therapie bei Myasthenia gravis vor. Die Ergebnisse der Magdeburger Gruppe wurden in dem renommierten Fachjournal „The Lancet Neurology“ veröffentlicht.
Der Fall von Denise Hohmann
Denise Hohmann leidet seit 2012 an Myasthenia gravis. Ihre Symptome umfassten gelähmte Augenlider, Doppelbilder und Muskelschwäche in Armen und Beinen bis hin zu Schluck- und Atembeschwerden. Prof. Haghikia, Experte im Bereich der Neuroimmunologie, erläutert, dass die Patientin aufgrund von schweren Krankheitsschüben mehrmals im Jahr intensivmedizinisch behandelt werden musste und wiederholt künstlich beatmet werden musste.
Die Patientin selbst beschreibt ihren Zustand vor der Therapie als extrem schlecht und verzweifelt. In den letzten fünf Jahren hatte sich ihr Zustand erheblich verschlechtert. Zwei Jahre vor der Behandlung wurde sie zum Pflegefall, war auf eine Gehhilfe angewiesen und konnte nichts mehr alleine machen.
Die CAR-T-Zell-Therapie: Ein immunologischer Neustart
Prof. Mougiakakos erklärt das Prinzip der CAR-T-Zell-Therapie: Zunächst wurden der Patientin eigene T-Zellen entnommen und genetisch zu chimären Antigenrezeptor-(CAR-)T-Zellen reprogrammiert. Diese erkennen ein bestimmtes Eiweiß auf der Oberfläche von B-Zellen und zerstören sie. Anschließend wurde dieses ‚lebende Medikament’ der Patientin als Infusion verabreicht. Nach kurzer Zeit waren alle B-Zellen, auch die schädlichen, eliminiert.
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Die Therapie wurde sehr gut vertragen, und nach der stationären Überwachungsphase konnte die Patientin zügig entlassen werden. Prof. Mougiakakos spricht von einem möglichen immunologischen „Neustart“, der durch die CAR-T-Zelltherapie ausgelöst wird. Die B-Zellen sind zwar mittlerweile zurückgekehrt, produzieren aber keine Autoantikörper mehr, wodurch die Patientin krankheitsfrei bleibt.
Perspektiven und Ausblick
Die Autoren der Studie betonen, dass dieser Ansatz einzigartig sei, da er als einmalige Intervention konzipiert ist, um ein lang anhaltendes, medikamentenfreies Nachlassen bzw. Verschwinden von Krankheitssymptomen zu erreichen. Sie sehen darin den Beginn einer neuen Ära in der Behandlung von neurologischen Autoimmunkrankheiten. Es wird jedoch betont, dass größere kontrollierte Studien notwendig sind, um diesen Behandlungserfolg zu validieren und die Therapie möglichst vielen Patienten zugänglich zu machen.
Ministerpräsident Dr. Reiner Haseloff und Wissenschaftsminister Prof. Dr. Armin Willingmann würdigten den Erfolg als Beweis für die exzellenten Bedingungen für medizinische Forschungsarbeit in Sachsen-Anhalt und die Stärke der Universitätsmedizin Magdeburg.
Laufende Forschungsprojekte und Studien
Die Forschung zu Myasthenia gravis ist vielfältig und umfasst sowohl grundlagenwissenschaftliche als auch klinische Studien. Mehrere Arbeitsgruppen und Institute in Deutschland widmen sich der Erforschung der Pathophysiologie und der Entwicklung neuer Therapieansätze.
Arbeitsgruppe für Forschung an neuromuskulären Erkrankungen (UMG)
Die Arbeitsgruppe für Forschung an neuromuskulären Erkrankungen unter der Leitung von PD Dr. Jana Zschüntzsch verfolgt grundlagenwissenschaftliche Ziele, um die Pathophysiologie von neuromuskulären Erkrankungen besser zu verstehen und neue Therapieansätze aufzuzeigen. Ein Schwerpunkt liegt dabei auf der Myasthenia gravis.
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Screen4Care: Ein EU-Forschungsprojekt zur Früherkennung seltener Erkrankungen
Seit 2021 ist die UMG unter der Leitung von PD Dr. Jana Zschüntzsch an dem EU-Forschungsprojekt „Screen4Care“ beteiligt. Ziel dieses Projekts ist es, den Weg bis zur Diagnosestellung von seltenen Erkrankungen mittels genetischem Neugeborenenscreening (NBS) in Kombination mit fortschrittlichen Analysemethoden, wie künstlicher Intelligenz und bildgebenden Verfahren, zu verkürzen.
Klinische Studien und Register
- MyClad-Studie: Merck untersucht in der Phase-III-Studie MyClad (NCT06463587) die Wirksamkeit und Sicherheit von oralem Cladribin zur Behandlung von generalisierter Myasthenia gravis (gMG). Cladribin soll selektiv auf B- und T-Lymphozyten abzielen, die als Ausgangspunkt für gMG gelten.
- MG-SPOTLIGHT-Register: Daten des MG-SPOTLIGHT-Registers bestätigten die anhaltende Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ravulizumab in der Therapie der Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper-positiven generalisierten Myasthenia gravis.
- Studie zur Biomarker-Identifizierung: Eine nicht-interventionelle, prospektive Beobachtungsstudie am Friedrich-Baur-Institut der LMU München zielt darauf ab, potentielle Biomarker zur Detektion der Erkrankungsaktivität bei MG zu ermitteln.
LMU Klinikum: CAR-T-Zell-Therapie bei Autoimmunerkrankungen
Am LMU Klinikum wurde die erste Patientin mit Myasthenia gravis in eine Studie zur CAR-T-Zell-Therapie eingeschlossen. Ziel ist es, die Verträglichkeit und Wirksamkeit dieser neuen Therapiemöglichkeit bei therapierefraktären Autoimmunerkrankungen zu untersuchen.
Pathophysiologie und Immunologie der Myasthenia Gravis
Die Myasthenia gravis ist durch Autoantikörper gegen Strukturen der neuromuskulären Endplatte gekennzeichnet. Am häufigsten sind Antikörper gegen den Acetylcholinrezeptor (AChR-AK) vorhanden. Diese führen zu einer direkten funktionellen Blockade der Rezeptoren sowie einer Vernetzung der AChR untereinander, was schließlich zu deren Internalisierung führt. Seltener sind Antikörper gegen die muskelspezifische Rezeptor-Tyrosinkinase (MuSK) oder gegen Lipoprotein-related Protein 4 (LRP4) zu finden. Bei rund 15 % der Patienten lassen sich keine dieser Antikörper nachweisen (seronegative MG).
Experimentelle und Biomarkerstudien weisen darauf hin, dass Interleukin-6-vermittelte Signalkaskaden eine zentrale Rolle in der Immunpathologie der Myasthenia gravis spielen.
Aktuelle Therapieoptionen
Die Therapie der Myasthenia gravis zielt auf eine bestmögliche Erkrankungskontrolle bei gleichzeitiger Reduktion der Krankheitslast und Wiederherstellung der Lebensqualität des Patienten ab. Die Wahl der medikamentösen Therapie richtet sich nach dem Antikörperstatus, der Krankheitsaktivität und dem Krankheitsverlauf.
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Symptomatische Therapie
Die symptomatische Therapie erfolgt in der Regel mit Cholinesterasehemmern wie Pyridostigmin, die die Konzentration von Acetylcholin im synaptischen Spalt erhöhen.
Immunsuppressive Therapie
Die immunsuppressive Therapie ist ein wesentlicher Bestandteil der Behandlung, insbesondere bei Patienten mit generalisierter MG. Hierzu stehen verschiedene Substanzen zur Verfügung:
- Azathioprin: Das einzige Immunsuppressivum, das für die Therapie der MG zugelassen ist. Es hemmt die B- und T-Zellproliferation.
- Mycophenolatmofetil (MMF): Ein Antimetabolit, der die De-novo-Purinsynthese in Lymphozyten hemmt.
- Weitere Immunsuppressiva: Methotrexat, Tacrolimus und Ciclosporin.
Häufig wird eine Steroidtherapie in niedrigster möglicher Dosierung überlappend eingesetzt, die im Verlauf reduziert und schließlich abgesetzt wird.
Eskalationstherapien
Bei unzureichendem Ansprechen auf die genannten Präparate stehen weitere Therapieoptionen zur Verfügung:
- Regelmäßige intravenöse Immunglobulin-Gabe
- B-Zell-depletierende Therapie mit Rituximab
- Plasmapherese/Immundadsorption
- Cyclophosphamid (als finale Eskalation)
Komplementinhibitoren
Für Acetylcholinrezeptor-Antikörper-positive Patienten gibt es mittlerweile effektive neue Substanzen, insbesondere die Gruppe der Komplementinhibitoren. Diese Medikamente verhindern die Aktivierung des Komplementsystems und somit die Zerstörung der neuromuskulären Endplatte. Zu den zugelassenen Komplementinhibitoren gehören:
- Eculizumab
- Ravulizumab
- Zilucoplan
FcRn-Inhibitoren
Eine weitere vielversprechende Klasse von Medikamenten sind die FcRn-Inhibitoren, die die Konzentration von Autoantikörpern im Blut senken.
Bedeutung der Früherkennung und personalisierten Medizin
Die Forschungsergebnisse deuten auf biologische Mechanismen hin, die die Entwicklung neuer Früherkennungsmethoden und Arzneimittel beeinflussen könnten. Die Identifizierung genetischer Risikofaktoren und Biomarker ermöglicht eine frühzeitige Diagnose und eine personalisierte Therapie, die auf die individuellen Bedürfnisse des Patienten zugeschnitten ist.
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