Myasthenia gravis (MG) ist eine seltene Autoimmunerkrankung, bei der die Kommunikation zwischen Nerven und Muskeln gestört ist. Dies führt zu Muskelschwäche, die sich bei Belastung verstärkt und in Ruhe wieder bessert. Die Erkrankung kann verschiedene Muskelgruppen betreffen, darunter Augenlider, Gesicht, Schluckmuskulatur, Sprache und Beinmuskulatur. Die Symptome können im Laufe des Tages schwanken und sich über Monate hinweg entwickeln.
Aktuelle Therapieansätze bei Myasthenia gravis
Traditionell wurden Kortikosteroide und Immunsuppressiva zur Behandlung von MG eingesetzt. In den letzten Jahren haben sich jedoch spezifischere Substanzen mit schnellem Wirkeintritt und gutem Nutzen-Nebenwirkungsprofil etabliert. Die Behandlung sollte individuell auf den Patienten abgestimmt werden, unter Berücksichtigung des Antikörperstatus und der Krankheitsaktivität. Grundsätzlich sollte MG-Patienten sowohl eine symptomatische als auch eine verlaufsmodifizierende (Immun-)therapie angeboten werden.
Medikamentöse Therapie
- Acetylcholinesterase-Hemmer: Mittel der Wahl zur symptomatischen Therapie sind Acetylcholinesterase-Hemmer wie Pyridostigmin.
- Glucocorticoide: Glucocorticoide (z. B. Prednisolon) werden initial und bei Exazerbationen als Kurzzeittherapie eingesetzt.
- Immunsuppressiva: Azathioprin wird als Monotherapie oder in Kombination für die Dauertherapie angewendet.
- Alternative Immuntherapien: Bei unzureichender Wirksamkeit der Standardtherapie stehen alternative Immuntherapien wie Ciclosporin, Mycophenolatmofetil, Methotrexat, Tacrolimus zur Verfügung (Off-Label-Verordnung).
- Antikörpertherapien: Bei (hoch-)aktiver MG kann die verlaufsmodifizierende Therapie durch verschiedene Antikörper (z. B. Eculizumab, Rituximab) ergänzt werden.
Neue Substanzen und Therapieansätze
In jüngster Zeit hat der sprunghafte Anstieg der Erkenntnisse über die neuroimmunologischen Zusammenhänge eine Reihe von innovativen Therapieansätzen hervorgebracht, mit deren Hilfe sich die Prognose der neuromuskulären Erkrankung wesentlich verbessern lässt. Einer davon zielt auf das Recycling von Autoantikörpern.
FcRn-Inhibitoren
Seit 2022 steht der humanisierte monoklonale Antikörper Efgartigimod zur Verfügung, ein Blocker des neonatalen Fc-Rezeptors (FcRn). Er ist damit der erste verfügbare Wirkstoff dieser Substanzklasse (FcRn-Modulatoren). In vivo hat der FcRn verschiedene Funktionen beim Transport und Recycling von IgG. So verhindert die Bindung von FcRn an IgG-Antikörper deren Abbau. Eine medikamentöse FcRn-Blockade verhindert die Bindung von IgG an den FcRn, so dass der Körper die IgG-Autoantikörper schneller abbauen kann.
Rozanolixizumab ist ein weiterer FcRn-Modulator bzw. spezifischer Blocker des FcRn, dessen Sicherheit und Wirksamkeit bei generalisierter MG (zusätzlich zu einer Basistherapie mit Cholinesterasehemmern und Immunsuppressiva) in der MycarinG-Studie in 81 Zentren in Asien, Europa und Nordamerika evaluiert wurde. Anders als bei Efgartigimod wurden in der Studie nicht nur Betroffene mit AChR-Antikörpern, sondern auch solche mit MuSK-Autoantikörpern (mit milder/moderater Aktivität) eingeschlossen.
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Komplementinhibitoren
Antikörper zur Inhibition des Komplementsystems stehen als zweite neue Wirkstoffgruppe zur Therapie zur Verfügung. Während der monoklonale Antikörper Eculizumab für die generalisierte, AChR-Ak-positive MG mit der Einschränkung einer sogenannten „Therapierefraktärität“ seit einigen Jahren zugelassen ist, wurde mit Ravulizumab ein weiterer humanisierter monoklonale Antikörper gegen das C5-IElement des Komplementsystems breiter für die generalisierte Myasthenie zugelassen. Zilucoplan ist ein weiterer C5-Komplement-Inhibitor, allerdings kein monoklonaler Antikörper, sondern ein makrozyklisches Peptid, welches einmal täglich subkutan selbst verabreicht wird.
Rystiggo (Rozanolixizumab) und Zilbrysq (Zilucoplan)
UCB Pharma hat mit Rystiggo® und Zilbrysq® zwei Produkte auf den Markt gebracht, die speziell zur Add-on-Behandlung von generalisierter Myasthenia gravis entwickelt wurden.
- Rystiggo® (Rozanolixizumab): Enthält einen monoklonalen IgG4-Antikörper, der bei erwachsenen Patienten mit generalisierter Myasthenia gravis (gMG) eingesetzt wird, die positiv auf Anti-AChR oder Anti-MuSK getestet wurden. Der IgG4-Antikörper blockiert ein Protein (FcRn), das dafür sorgt, dass krankheitsauslösende IgG-Antikörper länger im Körper verbleiben. Durch die Bindung von Rozanolixizumab an FcRn wird der Abbau von IgG-Antikörpern gesteigert und ein Angriff auf die Acetylcholinrezeptoren oder muskelspezifische Tyrosinkinase verhindert. Dies kann zu einer Verbesserung der Muskelfunktion führen.
- Zilbrysq® (Zilucoplan): Ist als Zusatztherapie bei Erwachsenen mit gMG indiziert, die nur auf AChR-Antikörper positiv getestet wurden. Zilucoplan ist ein synthetisches makrozyklisches Peptid, das die Aktivität des sog. Komplementsystems reduziert. Durch die Bindung von Autoantikörpern an Acetylcholinrezeptoren wird das Komplementsystem aktiviert und führt zu einer Schädigung des Kontaktpunkts zwischen Nerven und Muskeln. Durch Zilucoplan wird die Schädigung der Acetylcholinrezeptoren verringert und damit die Symptome der Erkrankung gelindert.
Ein weiterer Unterschied der Produkte besteht in der Anwendung. Die Fertigspritze Zilbrysq® muss täglich zur selben Zeit subkutan verabreicht werden, während Rystiggo® nur einmal pro Woche subkutan über eine Infusionspumpe angewendet wird.
Bispezifische T-Zell-Antikörper
In einigen Fällen wurden bispezifische T-Zell-Antikörper eingesetzt, um gezielt Immunzellen zu aktivieren und krankheitsverursachende Zellen auszuschalten.
- BCMA-Targeting Bispecific T-Cell-Engaging Antibody: Im ersten Fall wurde ein bispezifischer T-Zell-Antikörper gegen BCMA (B-cell maturation antigen) eingesetzt - ein Molekül, das auf Plasmazellen vorkommt, den Hauptproduzenten von Autoantikörpern.
- CD19xCD3-Antikörper Blinatumomab: In einer separaten Fallserie erhielten zwei Patient:innen mit schwerer, generalisierter MG den bispezifischen CD19xCD3-Antikörper Blinatumomab, der T-Zellen aktiviert, um CD19-positive B-Zellen zu zerstören.
CAR-T-Zell-Therapie als neue Behandlungsoption
An der Universitätsmedizin Magdeburg wurde eine schwer an Myasthenia gravis erkrankte 34-jährige Patientin weltweit erstmals mit der neuartigen CAR-T-Zell-Therapie im Rahmen eines individuellen Heilversuchs erfolgreich behandelt. Die CAR-T-Zell-Therapie wird bisher vor allem bei der Behandlung von Blut- und Lymphdrüsenkrebs eingesetzt.
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Prinzip der CAR-T-Zell-Therapie
Der Patientin wurden zunächst ihre eigenen T-Zellen - eine Schlüsselkomponente des Immunsystems - entnommen und genetisch zu sogenannten chimären Antigenrezeptor-(CAR-)T-Zellen reprogrammiert. Diese erkennen ein bestimmtes Eiweiß auf der Oberfläche von B-Zellen und zerstören sie dann. Anschließend wurde dieses ‚lebende Medikament’ der Patientin als Infusion verabreicht. Nach kurzer Zeit waren alle B-Zellen, auch die schädlichen, eliminiert und die Therapie wurde sehr gut vertragen.
Erfolg in Magdeburg
Die behandelte Patientin, Denise Hohmann, litt seit 2012 an schwerer Myasthenia gravis und musste mehrmals jährlich aufgrund von Krankheitsschüben intensivmedizinisch behandelt und künstlich beatmet werden. Seit Beginn ihrer CAR-T-Zell-Therapie im Mai 2023 geht es ihr Woche für Woche besser. Eine Gehhilfe benötigt sie nicht mehr und sie kann inzwischen alles alleine erledigen.
Immunologischer Neustart
Durch die CAR-T-Zelltherapie wird ein möglicher immunologischer „Neustart“ ausgelöst, da die B-Zellen mittlerweile zurückgekehrt sind, diese jedoch keine Autoantikörper zu produzieren scheinen und die Patientin damit krankheitsfrei verbleibt. Dieser Ansatz ist einzigartig, weil er als einmalige Intervention konzipiert ist, um eine lang anhaltende medikamentenfreie vielleicht dauerhaftes Nachlassen bzw. Verschwinden von Krankheitssymptomen zu erreichen.
Validierung und Zukunftsperspektiven
Es sind größere kontrollierte Studien wichtig, um diesen Behandlungserfolg zu validieren und damit diese Form der Therapie möglichst vielen Patientinnen und Patienten in naher Zukunft zugänglich zu machen.
Bedeutung für den Wissenschaftsstandort
Der Erfolg bei der Behandlung zeigt die große Stärke der Universitätsmedizin: Die Mischung aus klugen Köpfen und hochmoderner Infrastruktur ermöglicht Spitzenforschung auf Top-Niveau.
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