Myasthenia gravis (MG) ist eine chronische Autoimmunerkrankung, die durch eine belastungsabhängige Schwäche der Skelettmuskulatur gekennzeichnet ist. Die Pathophysiologie der MG ist komplex und umfasst verschiedene Aspekte der Muskelphysiologie, Immunologie und Genetik. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über die Pathophysiologie der Myasthenia gravis, einschließlich der zugrunde liegenden Mechanismen, der klinischen Manifestationen, der Diagnose und der Behandlung.
Einführung in die Myasthenia gravis
Die Myasthenia gravis (MG) ist eine erworbene Autoimmunerkrankung, bei der Autoantikörper gegen Acetylcholinrezeptoren (AChR) an der neuromuskulären Endplatte gerichtet sind. Diese Autoantikörper blockieren und zerstören die Acetylcholinrezeptoren, was zu einer gestörten neuromuskulären Signalübertragung und einer belastungsabhängigen Muskelschwäche führt. Die Myasthenia gravis gehört zu den postsynaptischen Myasthenien und kann in eine rein okuläre Form oder eine generalisierte Form eingeteilt werden.
Pathophysiologische Mechanismen der Myasthenia gravis
Die Pathophysiologie der Myasthenia gravis ist komplex und umfasst verschiedene immunologische und muskelphysiologische Mechanismen:
Autoantikörper gegen Acetylcholinrezeptoren
Bei der Mehrzahl der MG-Patienten finden sich Autoantikörper, die meist gegen die Alpha-Untereinheit des nikotinergen Acetylcholin-Rezeptors des Skelettmuskels gerichtet sind. Diese Antikörper führen zu einem Rezeptorverlust und zur Destruktion der Falten der postsynaptischen Membran. Blockierende Antikörper binden direkt oder in unmittelbarer Nachbarschaft der Acetylcholin-Bindungsstellen und werden im Standard-Labortest nicht erfasst. Die Immunglobulin-G(IgG)-Antikörper induzieren unter Komplementverbrauch in erster Linie den beschleunigten Abbau der AChR. Der daraus entstehende Mangel sowohl an postsynaptischen AChR als auch an Natriumkanälen führt zu einem deutlich geringeren Miniaturendplattenpotenzial. Somit kann der nötige Schwellenwert zur Auslösung eines Aktionspotenzials nicht erreicht werden. Durch die Bindung von Autoantikörpern an den Acetylcholinrezeptor (AChR)-Komplex an der neuromuskulären Endplatte kommt es zu einer Zerstörung und Abnahme der Rezeptordichte an der postsynaptischen Membran.
Rolle des Thymus
Die Bildung der Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper erfolgt im Thymus und im lymphatischen System. Im Rahmen der Thymusreifung kommt es zur Entwicklung Acetylcholin-Rezeptor spezifischer autoreaktiver T-und B-Zellen. Beim Gesunden werden solche gegen den eigenen Körper gerichtete T-Zellen zerstört oder ausreichend durch regulatorische T-Zellen kontrolliert. Das primär auslösende Ereignis ist bei MG ebenso wenig bekannt wie bei anderen primären Autoimmunerkrankungen. Erkrankungen des Thymus (Thymitis/Thymom) spielen eine pathogenetische Rolle bei ACh-R Antikörper-positiver MG, jedoch wohl nicht bei der MuSK-assoziierten MG. Bei den meisten Betroffenen finden sich Thymushyperplasien (in 85%) oder Thymome (10-15%).
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Bei etwa 20 % der Erkrankten wird ein Thymom nachgewiesen (häufig mit Titin-Antikörpern). Bei 70 % der Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper positiven Patienten unter 40 Jahren zeigt der Thymus histologisch das Bild einer Thymitis mit lymphofollikulärer Hyperplasie mit Keimzentren. Bei Muskel-spezifische-Tyrosinkinase-Antikörper-assoziierter-Myasthenie ist der Thymus morphologisch weitgehend unauffällig. Bei über 40-jährigen Patienten liegt meist eine altersgemäße Thymusatrophie vor. Im nicht-tumorösen Anteil des Thymoms bilden sich reife, potenziell autoreaktive T-Zellen; Reifung und der Export regulatorischer T-Zellen sind eingeschränkt.
Andere Antikörper
Neben Antikörpern gegen den Acetylcholinrezeptor (AChR) können auch Antikörper gegen die muskelspezifische Tyrosinkinase (MuSK-Antikörper) oder gegen das Lipoportein-related Protein 4 (LRP4-Antikörper) eine Rolle spielen. Spezifische Antikörper gegen die Muskel-spezifische-Tyrosinkinase identifiziert werden. Die Muskel-spezifische-Tyrosinkinase-Antikörper-assoziierte MG bevorzugt die bulbopharyngeale und Atemmuskulatur. Diese Form der MG entspricht etwa zwei bis fünf Prozent der Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper negativen Fälle mit generalisierter Myastasie.
Genetische Prädisposition
Etwas häufiger findet sich die Myasthenie zudem bei bestimmten genetischen Prädispositionen, die zu einer Exprimierung von besonderen Subtypen der Haupthistokompatibilitätsantigene (Major Histocompatibility Complex [MCH]) führen.
Auslösende Faktoren
Als Auslöser der Antikörperbildung werden vor allem Infektionen durch Viren und Bakterien diskutiert. Operationen, schwere Traumata und manche Medikamente können ebenfalls eine Myasthenie auslösen oder zu einer Exazerbation führen.
Muskelphysiologie unter Belastung
Die Muskelphysiologie der Skelettmuskulatur unter Belastung ist bei Myasthenia gravis-Patienten beeinträchtigt. Durch wiederholte Reize kommt es zu einer Depletion der Acetylcholinspeicher in der Präsynapse. Bei wiederholten Reizen entleert sich mehr Acetylcholin in den synaptischen Spalt. Das Leitsymptom der Myasthenie ist eine abnorme Ermüdbarkeit der quergestreiften Muskulatur bei Belastung.
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Klinische Manifestationen der Myasthenia gravis
Das Leitsymptom der Myasthenia gravis (MG) ist eine wechselnd stark ausgeprägte und belastungsabhängig zunehmende Schwäche der quergestreiften Muskulatur. Charakteristisch ist eine vorzeitige unter Belastung zunehmende und im Tagesverlauf fluktuierende Ermüdung der Muskulatur, die sowohl okuläre Symptome (Ptosis, Doppelbilder), oropharyngeale Muskelgruppen (mimische Schwäche, Dysphagie, Dysarthrophonie), Kopfhaltung, aber auch eine Belastungsintoleranz der Extremitäten umfassen kann. Eine Besserung der Symptomatik nach längeren Ruhephasen ist charakteristisch. Mitunter besteht eine permanente durch Belastung intensivierte Muskelschwäche.
Häufige Frühsymptome umfassen Doppelbilder und Ptosis, Strabismus und verschwommenes Sehen, Schluck- und Kaustörungen, Ansammlung von Speichel, evtl. Aspiration, Veränderungen der Phonation sowie eine generalisierte Schwäche der Extremitäten. Die Beschwerden nehmen im Laufe des Tages zu und sind abends dementsprechend meist stärker ausgeprägt. Eine progrediente Generalisierung von zunächst nur okulären Symptomen ist sehr häufig. Zudem entwickeln 80% der Erkrankten ein ausgeprägtes und häufig therapierefraktäres Fatigue-Syndrom.
Bei 75 % der Patienten bestehen initial okuläre Symptome durch Beteiligung der äußeren Augenmuskeln und des M. levator palpebrae. Es besteht eine ein- oder doppelseitige belastungsabhängige Ptosis, die in 90 % der Fälle von einer Ophthalmoparese begleitet ist. Bei 25 % der Patienten tritt eine zusätzliche Schwäche des M. orbicularis oculi auf. Die Symptomatik nimmt meist im Tagesverlauf und bei besonderer Anstrengung wie Fernsehen oder Autofahren zu und bessert sich unter Erholung (Augenschluss). Doppelbilder können transient sein und im Tagesverlauf fluktuieren.
Zeichen der Generalisierung sind die Ausbreitung der häufig isolierten okulären Symptomatik auf weitere Muskelgruppen wie die proximalen Extremitäten und axialen Muskeln, aber auch oropharyngeale Funktionen (verwaschene kloßig näselnde Sprache, erschwerte Nahrungspassage beim Schlucken, Kauschwäche, Dysarthrophonie bis Aphonie bei Beteiligung der Larynxmuskulatur). Typische Beschwerden sind erschwerte Überkopfarbeit, Kopfhalteschwäche, Hypomimie, aber auch Schmerzen aufgrund der paresebedingten Kompensation. Besonders problematisch sind Aspirationsneigung und Dyspnoe (Atemnot/Luftnot) durch Beteiligung der bulbären und diaphragmalen Muskeln. Erektile Dysfunktion und Parästhesien können ebenfalls auftreten.
Myasthene Krise
Bei der myasthenen Krise handelt es sich um eine lebensbedrohliche Exazerbation der Erkrankung, bei der vor allem die Atemmuskulatur betroffen ist. Häufige Auslöser sind Infektionen oder einige Medikamente bzw. Medikamenteneinnahmefehler, v. a. bei älteren, multimorbiden Patienten. Die Dyspnoe (Atemnot/Luftnot) kann zu Atemversagen führen.
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Diagnose der Myasthenia gravis
Die Diagnose der Myasthenia gravis basiert auf dem klinischen Bild, der körperlichen Untersuchung und verschiedenen diagnostischen Tests:
Klinische Untersuchung
Ein klinischer Test, der eine abnorme Ermüdbarkeit der Muskulatur bestätigen kann, ist der „Simpson-Test“. Hierbei werden Betroffene darum gebeten, lange nach oben zu blicken - bei Myasthenie-patienten nimmt die Ptose innerhalb einer Minute deutlich zu. Klinische Auffälligkeiten zeigen sich zudem im Arm-, Bein- und Kopfhalteversuch: Die Testungen sind positiv, wenn die Extremitäten oder der Kopf vorzeitig absinken. Die neurologische Untersuchung kann verminderte oder fehlende Reflexe zeigen.
Zur Erhebung des klinischen Befundes sowie zur Verlaufsuntersuchung sind der modifizierte Score nach Besinger und Toyka sowie dessen Erweiterung als „Quantitative Myasthenia gravis Score“ (QMG) (13 Items) geeignet. Zur Erfassung der alltagsrelevanten Einschränkungen wird der „Activities of Daily Living Score“ (ADL) angewandt.
Labordiagnostik
Die Basis der Labordiagnostik ist die Suche nach Acetylcholinrezeptor-Antikörpern (Anti-AChR-AK). Können diese trotz klinischem Verdacht nicht gefunden werden, sollte nach Antikörpern gegen die muskelspezifische Tyrosinkinase (Anti-MuSK-AK), Antikörper gegen spannungsgesteuerte Calciumkanäle (Anti-VGCC-AK), Antikörper gegen Lipoprotin-related Protein 4 (Anti-LRP4-AK) und Antikörper gegen Agrin (Anti-Agrin-AK) gefahndet werden. Zum Routinelabor gehören kleines Blutbild, CRP, Elektrolyte und Schilddrüsenhormone. Im Einzelfall kann eine Lumbalpunktion zum Ausschluss entzündlicher ZNS-Erkrankungen und eine molekulardiagnostische Testung die Diagnostik ergänzen.
AK gegen an α-Bungarotoxin gebundene markierte humane AChR können im Immunpräzipitationstest bei 85 % der Patienten mit myasthener Symptomatik nachgewiesen werden. Bei Thymompatienten ist er nahezu ausnahmslos positiv, bei okulärer MG jedoch nur bei 50 %. Der Titer der AChR-Antikörper im Serum und die Schwere der Erkrankung korrelieren prinzipiell nicht, die individuelle Dynamik des AChR-Antikörper-Titers geht jedoch mit dem klinischen Verlauf einher.
Bei fehlendem Nachweis von AChR-Antikörpern sollten ergänzend sowohl „cell-based assays“ (CBA) in wissenschaftlichen Laboren angewandt als auch MuSK- und LRP4-Antikörper bestimmt werden. Insbesondere im CBA nachgewiesene „niedrig affine“ Antikörper gegen den AChR ermöglichen die pathogene Zuordnung von 50 % der rein okulären seronegativen Patienten. Antikörper gegen quer gestreifte Muskulatur treten unspezifisch bei 80 % der Patienten mit Thymomen auf.
Pharmakologische Tests
Eine weitere diagnostische Möglichkeit ist der „Edrophoniumtest“: ca. 10mg des stufenweise intravenös verabreichten kurzwirksamen Acetylcholinesterasehemmers erhöhen die Acetylcholinkonzentration im Blut und verbessern somit die Myastheniebeschwerden nach ca. 30 Sekunden für wenige Minuten. Ähnlich funktioniert der Pyridostigmintest, bei dem ein langwirksamer Cholinesterasehemmer 45-60 min. nach oraler Gabe zu einer Verbesserung der Symptomatik führt. Die Injektion des kurzwirksamen Edrophoniumchlorids (Tensilon) hemmt rasch die Acetylcholinesterase und bessert innerhalb von 30-90 s die myasthene Symptomatik.
Elektrophysiologie
Elektromyographisch können über eine Oberflächenelektrode Potentiale bei repetitiver Stimulation eines Muskels abgelesen werden. Es zeigt sich ein sog. „Decrement“, d. h. eine Abnahme des Muskelsummenaktionspotentials. Die repetitive supramaximale Reizung (repetitive Nervenstimulation, RNS) eines Nerven (meist des N. facialis und N. accessorius) mit einer Frequenz von 3 Hz ruft bei einer myasthenen Störung ein sog. pathologisches Dekrement hervor. Dieses umfasst einen Abfall der Amplitude des oberflächlichen Summenaktionspotenzials am Muskel (M. orbicularis oris und M. trapezius), wobei das 5. Potenzial im Vergleich zum Ausgangspotenzial um mindestens 10 % vermindert ist. Das Einzelfaser-EMG bildet das variable Zeitintervall zwischen den Aktionspotenzialen bei aufeinanderfolgenden Entladungen zweier Muskelfasern einer motorischen Einheit ab. Die physiologische Variabiliät („Jitter“) schwankt beim Gesunden zwischen 10 und 50 ms und erhöht sich bei Störungen der neuromuskulären Überleitung sowie bei Denervierung und Reinnervation.
Bildgebung
Bei Verdacht auf eine Myasthenie sollte eine Bildgebung des Thorax durchgeführt werden, um etwaige Thymusveränderungen aufzuzeigen. Die Basisdiagnostik der MG schließt die thorakale Bildgebung sowohl durch kontrastmittelgestützte CT als auch MRT unter der Frage eines Thymoms ein. Der Vorteil der MRT liegt in der Beurteilung diskreter Thymusveränderungen sowie pleuraler und perikardialer Absiedlungen unter Einschluss großer Gefäße. Die Expression von Somatostatinrezeptoren bei Thymomen kann ergänzend nuklearmedizinisch im Octreotid-SPECT oder in höherer Auflösung im DOTATOC-PET-CT visualisiert werden.
Differentialdiagnosen
Okuläre Symptome, die einer Myasthenie ähneln, können auch auf eine okulopharyngeale Muskeldystrophie oder die Affektion einzelner Hirnnerven hinweisen. Die wichtigsten Differentialdiagnosen sind jedoch andere Störungen der neuromuskulären Übertragung, z.B. das Lambert-Eaton-Syndrom. Beim Lambert-Eaton-Syndrom liegt eine präsynaptische Störung der neuromuskulären Übertragung vor. Es werden Antikörper gegen Voltage-sensitive Kalziumkanäle der Nervenendigungen gebildet, die zu einer verminderten Freisetzung des Transmitters Acetylcholin führen. Klinisch stehen vor allem Muskelschwächen der proximalen Becken- und Beinmuskulatur im Vordergrund. Elektromyographisch findet sich im Gegensatz zur Myasthenie ein Inkrement.
Weitere Differentialdiagnosen sind:
- Amyotrophe Lateralsklerose (ALS)
- Botulismus
- Guillain-Barré-Syndrom
- Zeckenlähmung
Therapie der Myasthenia gravis
Die Therapie zielt darauf ab, die Aktivität von Acetylcholin an der neuromuskulären Endplatte zu erhöhen und die Antikörper zu supprimieren. Die MG ist eine der am besten behandelbaren Autoimmunerkrankungen. Grundpfeiler der Therapie sind Thymektomie, Acetylcholinesterase-Hemmer, Immunsuppressiva sowie plasmapheretische Verfahren. Ziel der Behandlung ist die Remission mit optimaler Lebensqualität.
Cholinesterasehemmer
Die wichtigste symptomatische Basistherapie der Myasthenia gravis sind Cholinesterasehemmer. In der aktuellen Leitlinie wird als Medikament der Wahl für die Langzeitbehandlung Pyridostigmin-Bromid empfohlen, welches auch als retardiertes Präparat zur Verfügung steht. Unerwünschte Nebenwirkungen sind v.a. Übelkeit, Diarrhö, Akkommodationsstörungen und Bradykardien. Bei einer Überdosierung von Cholinesterasehemmern kann es zu einer Exazerbation dieser Symptome im Sinne einer cholinergen Krise kommen. Therapeutisch kann in diesem Fall als Antidot Atropin verabreicht werden. Ein alternativer Cholinesterasehemmer ist Ambenonium-Chlorid, der weniger muskarinerge, aber mehr zentralnervöse Nebenwirkungen verursacht und v.a. bei Pyridostigminunverträglichkeiten angewendet wird. Andere Pharmaka sind Neostigmin, das nur parenteral verfügbar ist und v.a. in der Anästhesie gebraucht wird, und Distigmin-Bromid, das durch eine lange Wirksamkeit schlecht steuerbar ist. Edrophonium-Chlorid ist nur zu diagnostischen Zwecken zugelassen.
Immunsuppressiva
Vor allem bei unzureichender Therapie durch Cholinesterasehemmer, aber auch zur Verhinderung des Übertretens einer okulären in eine generalisierte Myasthenie sollten Immunsuppressiva eingesetzt werden. Mittel der Wahl sind hierfür Glukokortikoide in Kombination mit Azathioprin. Im Falle einer myasthenen Krise können die pathogenen Antikörper durch intravenöse Immunglobuline oder eine Plasmapherese neutralisiert werden.
Thymektomie
Kann ein Thymom nachgewiesen werden, sollte unabhängig vom Schweregrad der Myasthenia gravis eine Thymektomie erfolgen. Bei generalisierter Myasthenie kann dieser Eingriff auch unabhängig von einem Thymomnachweis erfolgen, bei Myastheniepatienten mit Nachweis von MuSK-Antikörpern wird eine Thymektomie hingegen nicht empfohlen. Nach einer Metaanalyse der vorhandenen Klasse-II-Evidenzstudien zur Thymektomie bei Myasthenia gravis geht man davon aus, dass durch eine vollständige Thymektomie bei Patienten, die jünger als 45 Jahre sind, die Prognose verbessert werden kann. Die obere Altersgrenze für eine Thymektomie liegt bei etwa 60 Jahren. Bei rein okulären Verläufen wird nicht zu einer Thymektomie geraten.
Weitere Therapieansätze
In der akuten Situation einer Myasthenen Krise werden Plasmapherese und intravenöse Immunglobuline eingesetzt. Biologika Neuartige monoklonale Antikörper wie Rituximab und Eculizumab, greifen spezifisch in den Krankheitsprozess ein und können das Krankheitsgeschehen in bestimmten Konstellationen nachhaltig positiv zu beeinflussen.
Prognose der Myasthenia gravis
Bei 70-80 % der Patientinnen und Patientin mit initial okulärer Symptomatik kommt es in den ersten 2 - 3 Jahren zu einer Generalisierung der Erkrankung. Es handelt sich bei der Myasthenie um eine chronische Erkrankung, bei der jedoch in 75 % der Fälle unter adäquater Therapie eine nur minimale Krankheitsmanifestation und teilweise sogar eine komplette Remission möglich ist. Allerdings kann es jederzeit zur Reaktivierung kommen. Im Falle einer myasthenen Krise liegt die Letalität bei ca.
Prävention und Management
Eine Prophylaxe für die Entstehung einer Myasthenie gibt es nicht. Betroffene sollten bei körperlicher Betätigung Ruhepausen einhalten, leichter Sport ist jedoch meist unproblematisch. Betroffenen kann z. B. durch die Deutsche Myasthenie Gesellschaft ein sog. „Myasthenie-Pass“ ausgestellt werden, der u.a. für Notfallsituationen wichtige Informationen liefern kann. Bei Kinderwunsch sollte zunächst eine Remission der Grunderkrankung hergestellt werden, da Autoantikörper plazentar übertreten können. Neugeborene von an Myasthenie erkrankten Müttern leiden in 10-20% an einer vorübergehenden Myasthenie-Symptomatik (sog. „neonatale Myasthenie“), sie haben im Verlauf jedoch kein erhöhtes Krankheitsrisiko. In der Schwangerschaft muss im Rahmen der Glucocorticoidtherapie an ein erhöhtes Risiko für Gestationsdiabetes gedacht werden.
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