Myasthenia gravis ist eine Autoimmunerkrankung, die durch eine Störung der Reizübertragung zwischen Nerv und Muskel gekennzeichnet ist. Dies führt zu einer belastungsabhängigen Ermüdbarkeit der Muskulatur. Bei der Myasthenie werden Autoantikörper gegen körpereigene Rezeptoren gebildet, die die Kontaktstellen auf den Muskelfasern blockieren oder zerstören und so die Nervenimpulse zum Muskel stören. Die Schwäche kann im Tagesverlauf zunehmen und innerhalb von Stunden, Tagen und Wochen variieren.
Obwohl die Erkrankung nicht heilbar ist, gibt es medikamentöse Therapien, die die Symptome lindern und den Verlauf günstig beeinflussen können. Zu den eingesetzten Wirkstoffen gehören Kortison, Immunsuppressiva, Acetylcholinesterasehemmer und Biologika wie Rituximab und Eculizumab.
Dieser Artikel beleuchtet die Risiken der Rituximab-Therapie bei Myasthenia gravis.
Rituximab: Ein Überblick
Rituximab ist ein monoklonaler Antikörper, der spezifisch in den Krankheitsprozess eingreift und das Krankheitsgeschehen in bestimmten Konstellationen nachhaltig positiv beeinflussen kann. Es wird zur Behandlung verschiedener Autoimmunerkrankungen eingesetzt, darunter auch Myasthenia gravis. Für die Behandlung der Myasthenie liegt keine Zulassung vor, aber es existiert eine Vielzahl von retrospektiven Studien und Fallserien, die den günstigen Effekt von Rituximab bei Patienten mit einer Myasthenie gezeigt haben (Evidenzgrad IV). Herausragende Effekte bestehen bei der MuSK-Ak positiven Myasthenie (Wirksamkeitsquote 80 - 90 % in Fallserien), bei ca. 80 % und 70 - 80 % Wirksamkeitsquoten bei der AChR-Ak-positiven bzw.
Dosierung und Therapieintervalle
Da keine kontrollierten Studien vorliegen, gibt es keine gesicherten Evidenzen zur Dosierung und zu Therapieintervallen bei myasthenen Syndromen. Häufig wird das rheumatologische Schema eingesetzt (Induktion mit 1.000 mg i. v. in Woche 0 und 2). Studienbasierte und konsentierte Dosis-Deeskalationsstrategien für eine Erhaltungstherapie bestehen nicht. Eine Therapiesteuerung anhand der Quantifizierung von CD19+- und/oder CD20+-B-Zell-Werten gelingt nicht, da Depletion und klinische Wirksamkeit in der Regel nicht korrelieren. Pragmatisch erfolgt eine Therapie alle sechs Monate mit 1000mg oder alle 12 Monate mit 2 x 1000 mg im Abstand von 14 Tagen. Unter Berücksichtigung der Krankheitsaktivität und von Komorbiditäten kann Rituximab in Einzelfällen gemeinsam mit klassischen Immunsuppressiva (z. B. Steroide, Azathioprin) kombiniert werden.
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Nach Gabe von zwei Infusionen Rituximab à 1.000 mg im Abstand von zwei Wochen betrug in Studien zur rheumatoiden Arthritis die durchschnittliche Halbwertszeit 20,8 Tage (Schwankungsbereich 8,5 bis 35,9 Tage). Die B-Zellen beginnen sich - individuell unterschiedlich - meist nach sechs Monaten zu erholen und erreichen in der Regel nach neun bis zwölf Monaten wieder Normalwerte. Einige Patienten zeigen eine Re-Population auch früher als nach 6 Monaten.
Mögliche Risiken und Nebenwirkungen
Wie bei allen Medikamenten birgt auch die Rituximab-Therapie gewisse Risiken und Nebenwirkungen. Zu den häufigsten gehören:
Infusionsreaktionen: Rituximab kann zu akuten Infusionsreaktionen und lebensbedrohlichen anaphylaktischen Reaktionen führen. Zeichen einer akuten oder verzögerten Infusionsreaktion wie Urtikaria, Pruritus, Exanthem, Luftnot, Angina pectoris, Blutdruckabfall, Fieber, Myalgien und Arthralgien sind zu beachten. Infusionsreaktionen, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach der Rituximab-Infusion auftreten, sind in der Regel auf eine Zytokinfreisetzung während der Infusion zurückzuführen. Typische Nebenwirkungen sind Kopfschmerz, Ausschlag, Pruritus und Schwindel. Die klinischen Merkmale von anaphylaktischen Reaktionen, die deutlich seltener auftreten, können jenen von infusionsassoziierten Effekten ähneln, sind aber schwerwiegender und potenziell lebensbedrohlich.
Um etwaige Unverträglichkeitsreaktionen abzuschwächen, werden vor Beginn der Infusion jeweils 100 mg (Methyl-) Prednisolon i. v., Paracetamol und ein Antihistaminikum i. v. oder oral verabreicht. Bei Auftreten einer Infusionsreaktion muss die Geschwindigkeit reduziert bzw. bei schweren Reaktionen die Infusion gestoppt werden. Zur symptomatischen Therapie der Infusionsreaktion stehen Antipyretika (z. B. Paracetamol) und Antihistaminika (z. B. Dimetinden [z. B. Fenistil®]) auch intravenös zur Verfügung.
Infektionen: Da Rituximab das Immunsystem beeinflusst, kann es das Risiko für Infektionen erhöhen. In den Erweiterungsstudien hatten die Patienten im Schnitt 5,4 schwere Infektionen pro 100 Patientenjahre. Interessant ist, dass drei Viertel der schweren Infektionen in den ersten sechs Monaten auftraten, 43 Prozent sogar in den ersten drei Monaten.
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Vor Therapiebeginn sowie vor jeder Infusion sollte durch eine sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung das Vorliegen möglicher Kontraindikationen, wie z. B. einer schweren Infektion, ausgeschlossen werden. Bei Patienten mit aktiver Infektion sollte die Rituximab-Gabe verschoben werden, bis die Infektion vollständig kontrolliert ist.
Verminderung der Immunglobulinwerte: Im Laufe der Zeit können die Immunglobulinwerte (IgM und teils auch IgG) bei einigen Patienten absinken.
Andere seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkungen: In seltenen Fällen kann es zu schwerwiegenden Nebenwirkungen wie progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) oder dem Tumorlyse-Syndrom kommen.
Wichtige Vorsichtsmaßnahmen vor und während der Therapie
Um die Risiken der Rituximab-Therapie zu minimieren, sind folgende Vorsichtsmaßnahmen zu beachten:
- Ausschluss von Kontraindikationen: Vor Therapiebeginn muss das Vorliegen möglicher Kontraindikationen, wie z. B. einer schweren Infektion oder schwerer Herzinsuffizienz (NYHA IV) wegen der erforderlichen Infusionsmenge, ausgeschlossen werden.
- Routine-Laborparameter: Vor Beginn der Therapie müssen Blutbild und Differenzialblutbild sowie Leberwerte (GOT, GPT, Bilirubin, AP) bestimmt werden. Insbesondere empfiehlt es sich, den Status von CD19+- und/oder CD20+-B-Zellen zu erheben und als Ausgangswert zu dokumentieren.
- Ausschluss von Entzündungen und Infektionen: Bei allen Patienten sollten eine akute Entzündung (CRP, Urinstatus) sowie chronische aktive bakterielle und virale Infektionen (Tbc, Lues, HBV, HCV, HIV) ausgeschlossen werden. Bei Verdacht auf Tbc in der Vorgeschichte oder bei Personen, die in Gebieten mit höherer Tbc-Prävalenz leben, sollte die Tbc-spezifische Immunreaktion untersucht werden. Zudem muss überprüft werden, ob Immunität gegen das Varizella-Zoster-Virus (VZV) vorhanden ist.
- Schwangerschaftstest: Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
- Aufklärung und Einwilligung: Eine standardisierte Aufklärung über den Einsatz einer Off-Label-Therapie sowie die Risiken und Nutzen der Rituximab-Therapie und eine schriftliche Einwilligungserklärung des Patienten sind vor Behandlungsbeginn obligat.
- Engmaschige Überwachung: Rituximab darf nur unter engmaschiger Überwachung von erfahrenem medizinischem Fachpersonal angewendet werden, und es muss eine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung sofort verfügbar sein. Während der Infusion sollten alle 30 Minuten die Vitalparameter gemessen und dokumentiert werden.
Zusätzliche Hinweise
- Es ist kein Abstand der Rituximab-Therapie zu einer Steroid- oder konventionellen Immuntherapie notwendig; es kann ggf. auch eine parallele Behandlung erfolgen. Nach Gabe hochdosierter polyvalenter Immunglobuline sollte der Mindestabstand 10, besser 14 Tage betragen, bevor Rituximab gegeben wird, um eine Wirkbeeinträchtigung des Rituximab zu vermeiden.
- Umfassende Untersuchungen zu Impfungen und Rituximab liegen nicht vor. Grundsätzlich können Impfungen mit sogenannten Totimpfstoffen, mRNA Impfstoffen und Vektorimpfstoffen während der Therapie mit Rituximab erfolgen. Die Wirksamkeit von Impfungen kann während und nach der Gabe von Rituximab eingeschränkt sein. Immunsupprimierte dürfen nicht alle Schutzimpfungen bekommen (Lebendimpfstoffe, z. B. Gelbfieber). Denken Sie aber auch daran, dass die Standardimpfungen bzw. die entsprechenden Auffrischungen aktuell sind.
- Die FDA empfiehlt eine sichere Empfängnisverhütung für B-Zell-gerichtete Antikörper-Therapien bis sechs Monate nach letzter Gabe, die EMA für Ocrelizumab und Rituximab bis zwölf Monate nach letzter Gabe. Unter Berücksichtigung der Halbwertszeiten und der Krankheitsaktivität kann nach Expertenmeinung eine Schwangerschaft frühestens zwei Monate nach Behandlung mit Rituximab geplant werden.
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