Myasthenia gravis, oft auch nur Myasthenie genannt, ist eine seltene neurologische Erkrankung, die durch eine belastungsabhängige Muskelschwäche gekennzeichnet ist. Die Erkrankung kann in jedem Alter auftreten, wobei Frauen häufiger im jüngeren Erwachsenenalter und Männer eher im höheren Alter betroffen sind. In Deutschland sind schätzungsweise 0,015 Prozent der Menschen von dieser Autoimmunerkrankung betroffen.
Definition der Myasthenia gravis
Myasthenia gravis bedeutet übersetzt "schwere Muskelschwäche". Es handelt sich um eine chronische Autoimmunerkrankung, bei der die Signalübertragung vom Nerv zum Muskel gestört ist. Dies führt zu einer schnelleren Ermüdbarkeit der betroffenen Muskulatur. Bei der Myasthenia gravis, einer oft mit Thymusveränderungen assoziierten Autoimmunerkrankung, richten sich Autoantikörper gegen die Acetylcholinrezeptoren prä- und postsynaptischer Strukturen an der neuromuskulären Endplatte.
Symptome der Myasthenia gravis
Die Symptome der Myasthenia gravis können sehr vielfältig sein und sich im Laufe des Tages verstärken. Typische Frühsymptome sind:
- Hängende Augenlider (Ptosis)
- Doppelbilder (Diplopie)
Weitere Symptome können sein:
- Sprach- und Schluckstörungen
- Kaustörungen
- Probleme, den Kopf zu halten oder zu bewegen
- Schwäche in Armen und Beinen
- Atembeschwerden
Die Beschwerden nehmen im Laufe des Tages zu und sind abends dementsprechend meist stärker ausgeprägt. Eine progrediente Generalisierung von zunächst nur okulären Symptomen ist sehr häufig. Zudem entwickeln 80% der Erkrankten ein ausgeprägtes und häufig therapierefraktäres Fatigue-Syndrome.
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Myasthene Krise
Betrifft die Erkrankung die Atemmuskulatur, kann dies zu einer lebensbedrohlichen Situation führen. Bei einer derart ausgeprägten Zunahme der Symptome spricht man von einer myasthenen Krise. Häufige Auslöser sind Infektionen oder einige Medikamente bzw. Medikamenteneinnahmefehler, v. a. bei älteren, multimorbiden Patienten. Das Risiko für eine myasthene Krise ist in den ersten 2-3 Erkrankungsjahren am höchsten. Eine sog. myasthene Exazerbation geht mit einer Einschränkung von Schluck- und Sprechfunktionen, der Kopfhaltemuskulatur oder der Kraft in den Gliedmaßen, einer beginnenden Atemschwäche sowie einem reduzierten Hustenstoß einher.
Ursachen der Myasthenia gravis
Der Myasthenia gravis liegen Antikörper zugrunde, die die Verbindung zwischen Nerven- und Muskelfaser angreifen. Die Übertragung des Signals vom Nerv zum Muskel erfolgt durch den Botenstoff Acetylcholin. Die Antikörper richten sich gegen die Stellen an der Muskelfaser, an denen das Acetylcholin bei einer normalen Signalübertragung wirkt (Acetylcholinrezeptoren). Dadurch empfängt der Muskel weniger Nervensignale und ermüdet bei Belastung unverhältnismäßig schnell. Bei der Myasthenia gravis handelt es sich um eine erworbene Autoimmunerkrankung, bei der - meist postsynaptische - Acetylcholinrezeptoren an den motorischen Endplatten zwischen Neuronen und Muskeln durch körpereigene Antikörper blockiert und letztlich zerstört werden.
Die genaue Ursache dieser Autoimmunerkrankung ist bis heute ungeklärt. Es gibt jedoch oft einen Zusammenhang mit einer Entzündung, Vergrößerung oder einem Tumor des Thymus, einem Organ des Immunsystems. Als Auslöser einer myasthenen Exazerbation (Verschlechterung des Krankheitsbildes) konnten bestimmte Medikamente, Krankheit, Stress oder Schwangerschaft identifiziert werden. Neben autoimmunen, iatrogenen und genetischen Faktoren scheinen Thymusveränderungen bei der multifaktoriellen Genese der Myasthenie eine Rolle zu spielen: Bei den meisten Betroffenen finden sich Thymushyperplasien (in 85%) oder Thymome (10-15%).
Pathophysiologie
Physiologischerweise fusionieren bei der neuromuskulären Übertragung an motorischen Endplatten mit Acetylcholin gefüllte Vesikel mit der präsynaptischen Membran. Die nun in den synaptischen Spalt ausgeschütteten Transmitter binden reversibel an postsynaptische nikotinerge Rezeptoren, woraufhin sich Rezeptorenkanäle für Ionen öffnen. Ein postsynaptischer Natriumeinstrom führt zu einer Depolarisation und Erregungsübertragung im Muskel. Zur Wiederaufnahme in die Synapse wird Acetylcholin durch die Cholinesterase gespalten und der Prozess kann erneut beginnen [9].
Den myasthenen Syndromen, zu denen das Krankheitsbild der Myasthenia gravis gehört, liegt eine Störung der oben beschriebenen Reizübertragung zugrunde. Prinzipiell können Defekte präsynaptisch (z. B. wegen unzureichender Transmittersynthese oder gestörter Vesikelfreisetzung), im synaptischen Spalt selbst (z. B. wegen einer Diffusionsstörung des Acetylcholins) oder postsynaptisch (z. B. wegen einer Blockade durch Autoantikörper) vorliegen.
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Bei der Myasthenia gravis liegt eine Blockade postsynaptischer Acetylcholinrezeptoren vor, die die neuromuskuläre Übertragung verhindert - die Muskulatur wir dadurch abnorm ermüdbar. Bei wiederholten Reizen entleert sich mehr Acetylcholin in den synaptischen Spalt.
Häufigkeit
Die Inzidenz der Myasthenia gravis liegt zwischen 0,2 und 3,5 pro 100 000 Menschen pro Jahr gravis. Die Prävalenz der Erkrankung liegt in Deutschland bei 10-36 pro 100 000 Personen [10]. Die Häufigkeit der Erkrankung liegt bei etwa 10-72 von 100.000 Menschen mit 0,25-3 Neuerkrankungen/100.000 pro Jahr. Die Rate an Neuerkrankungen nimmt mit dem Alter zu, am häufigsten ist die Erkrankung im Alter von 60-80 Jahren. Bei frühem Erkrankungsbeginn sind Frauen 3- bis 4-mal häufiger betroffen als Männer, bei spätem Erkrankungsbeginn sind Männer häufiger betroffen.
Assoziationen mit anderen Erkrankungen
Es besteht eine Assoziation zu anderen Autoimmunerkrankungen wie z. B. der Hashimoto-Thyreoiditis oder der rheumatoiden Arthritis. Myasthenia gravis tritt häufig gemeinsam mit anderen Autoimmunerkrankungen, z. B. der Schilddrüse, auf. Hierfür können weitere spezielle Untersuchungen notwendig sein.
Diagnose der Myasthenia gravis
Die Diagnose wird in erster Linie aufgrund der geschilderten Beschwerden der Patient*innen gestellt.
Es wird nach möglichen Auslösern, bestehenden Vorerkrankungen (insbesondere Tumorerkrankungen und Hashimoto-Thyreoiditis), Rauchen und eingenommenen Medikamenten gefragt.
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In der ärztlichen Untersuchung kann anhand standardisierter Tests eine Ermüdung der Muskulatur festgestellt werden. Ein klinischer Test, der eine abnorme Ermüdbarkeit der Muskulatur bestätigen kann, ist der „Simpson-Test“. Hierbei werden Betroffene darum gebeten, lange nach oben zu blicken - bei Myasthenie-patienten nimmt die Ptose innerhalb einer Minute deutlich zu. Klinische Auffälligkeiten zeigen sich zudem im Arm-, Bein- und Kopfhalteversuch: Die Testungen sind positiv, wenn die Extremitäten oder der Kopf vorzeitig absinken.
In einer neurologischen Untersuchung wird die Hirnnervenfunktionalität überprüft.
Eine Laboruntersuchung des Blutes auf verschiedene Antikörper gibt weitere Hinweise. Bei etwa 80 % der Patient*innen mit generalisierter Myasthenie können Antikörper gegen Acetylcholinrezeptoren nachgewiesen werden. Weitere bisher bekannte Antikörper richten sich gegen die muskelspezifische Kinase (MuSK-Antikörper) oder gegen das Lipoportein-related Protein 4 (LRP4-Antikörper). Als Auslöser der Antikörperbildung werden vor allem Infektionen durch Viren und Bakterien diskutiert, bei ca. 15% der klinisch eindeutig Betroffenen können keine Antikörper gefunden werden (sog. seronegative Myasthenie). Können diese trotz klinischem Verdacht nicht gefunden werden, sollte nach Antikörpern gegen die muskelspezifische Tyrosinkinase (Anti-MuSK-AK), Antikörper gegen spannungsgesteuerte Calciumkanäle (Anti-VGCC-AK), Antikörper gegen Lipoprotin-related Protein 4 (Anti-LRP4-AK) und Antikörper gegen Agrin (Anti-Agrin-AK) gefahndet werden.
Zur Sicherung der Diagnose ist eine neurophysiologische Untersuchung erforderlich, bei der die elektrische Aktivität in den Nerven und Muskeln gemessen wird. Elektromyographisch können über eine Oberflächenelektrode Potentiale bei repetitiver Stimulation eines Muskels abgelesen werden. Es zeigt sich ein sog. „Decrement“, d. h. eine Abnahme des Muskelsummenaktionspotentials.
Da bei etwa 10-15 % aller Patient*innen mit Myasthenie ein meist gutartiger Tumor des Thymus (Thymom) vorliegt, sollte eine CT- oder MRT-Untersuchung des Brustkorbs durchgeführt werden. Bei Verdacht auf eine Myasthenie sollte eine Bildgebung des Thorax durchgeführt werden, um etwaige Thymusveränderungen aufzuzeigen.
Zum Ausschluss anderer Ursachen (z. B. Tumore) kann eine MRT-Untersuchung des Schädels erfolgen.
Differentialdiagnosen
Okuläre Symptome, die einer Myasthenie ähneln, können auch auf eine okulopharyngeale Muskeldystrophie oder die Affektion einzelner Hirnnerven hinweisen. Die wichtigsten Differentialdiagnosen sind jedoch andere Störungen der neuromuskulären Übertragung, z.B. dasLambert-Eaton-Syndrom.
Beim Lambert-Eaton-Syndrom liegt eine präsynaptische Störung der neuromuskulären Übertragung vor. Es werden Antikörper gegen Voltage-sensitive Kalziumkanäle der Nervenendigungen gebildet, die zu einer verminderten Freisetzung des Transmitters Acetylcholin führen. Klinisch stehen vor allem Muskelschwächen der proximalen Becken- und Beinmuskulatur im Vordergrund. Elektromyographisch findet sich im Gegensatz zur Myasthenie ein Inkrement.
Therapie der Myasthenia gravis
Die Therapie zielt auf eine Verbesserung der Muskelkraft und eine Wiederherstellung oder Beibehaltung der Lebensqualität ab.
Dazu wird in erster Linie ein Medikament verabreicht, das die Menge der Neurotransmitter erhöht und so die Signalübertragung verbessert. Hier kommt insbesondere Pyridostigmin zum Einsatz. Die wichtigste symptomatische Basistherapie der Myasthenia gravis sind Cholinesterasehemmer. In der aktuellen Leitlinie wird als Medikament der Wahl für die Langzeitbehandlung Pyridostigmin-Bromid empfohlen, welches auch als retardiertes Präparat zur Verfügung steht. Unerwünschte Nebenwirkungen sind v.a. Übelkeit, Diarrhö, Akkommodationsstörungen und Bradykardien. Bei einer Überdosierung von Cholinesterasehemmern kann es zu einer Exazerbation dieser Symptome im Sinne einer cholinergen Krise kommen. Therapeutisch kann in diesem Fall als Antidot Atropin verabreicht werden.
Das genaue Therapieschema hängt vom Alter, möglicherweise betroffenen Thymus, Antikörper-Status und von der Krankheitsaktivität ab.
Tritt mit der Pyridostigmin-Therapie keine Besserung ein, können zusätzlich Medikamente aus der Gruppe der Kortikosteroide oder Immunmodulatoren eingesetzt werden, z. B. Kortison und Azathioprin. Diese Medikamente führen dazu, dass weniger Antikörper gebildet werden. Vor allem bei unzureichender Therapie durch Cholinesterasehemmer, aber auch zur Verhinderung des Übertretens einer okulären in eine generalisierte Myasthenie sollten Immunsuppressiva eingesetzt werden. Mittel der Wahl sind hierfür Glukokortikoide in Kombination mit Azathioprin.
Als Akuttherapie bei schweren Symptomen, beispielsweise einer myasthenen Krise, können darüber hinaus intravenös verabreichte Immunglobuline oder eine Plasmapherese eingesetzt werden. Bei Immunglobulinen handelt es sich um Antikörper, die aus Spenderblut der Normalbevölkerung gewonnen werden. Im Falle einer myasthenen Krise können die pathogenen Antikörper durch intravenöse Immunglobuline oder eine Plasmapherese neutralisiert werden.
Eine Plasmapherese (Austausch des Blutplasmas) wirkt in diesen Fällen ebenfalls gut. Bei der Immunadsorption wird Blut durch ein spezielles Filtersystem geleitet, das gezielt die schädlichen Antikörper bindet und herausfiltert. Antikörper, welche aus gepoolten Blutplasmaspenden von mehreren tausend Spendern gewonnen werden, um die Autoimmunreaktion bei Myasthenia gravis zu hemmen. Zur Therapie werden sie intravenös verabreicht.
Als weitere Eskalationstherapie können spezielle Medikamente gegen Zellen des Immunsystems eingesetzt werden, um zu verhindern, dass dieses den eigenen Körper angreift.
Zur Verhinderung von Infektionen sollen insbesondere vor einer Immuntherapie alle Impfungen nach den gültigen Impfempfehlungen durchgeführt oder aufgefrischt werden.
In vielen Fällen ist eine Entfernung des Thymus (Thymektomie) wirksam. Kann ein Thymom nachgewiesen werden, sollte unabhängig vom Schweregrad der Myasthenia gravis eine Thymektomie erfolgen. Bei generalisierter Myasthenie kann dieser Eingriff auch unabhängig von einem Thymomnachweis erfolgen, bei Myastheniepatienten mit Nachweis von MuSK-Antikörpern wird eine Thymektomie hingegen nicht empfohlen.
Zur symptomatischen Behandlung der Augenprobleme können spezielle Brillen verwendet werden, die das herabhängende Lid oder Doppelbilder korrigieren. Auch eine Operation kann nötig sein.
Bestimmte Medikamente können die Symptome verschlimmern oder sollten in der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden. Lassen Sie sich ärztlich beraten!
Begleitend sollten Physiotherapie, Ergotherapie, Logopädie und oder Schulungen erfolgen. Auch eine Bewegungs-, Trainings- und Entspannungstherapie kann sinnvoll sein.
Ernährung
Einen bestimmten Ernährungsplan müssen Betroffene mit Myasthenia gravis in der Regel nicht befolgen. Die neurologische Fachgesellschaft gibt in ihren Behandlungsleitlinien keine speziellen Ernährungsempfehlungen.
Verlauf und Prognose
Die Erkrankung kann in jeder Altersgruppe auftreten, und der Verlauf variiert stark. Das Krankheitsbild kann sich von Tag zu Tag ändern, und andere körperliche und psychische Belastungen können die Symptome verstärken. Bei 70-80 % der Patientinnen und Patientin mit initial okulärer Symptomatik kommt es in den ersten 2 - 3 Jahren zu einer Generalisierung der Erkrankung.
In 3/4 der Fälle lassen sich die Krankheitssymptome mit der medikamentösen Therapie jedoch gut unter Kontrolle bringen, sodass die Betroffenen ein normales Leben mit wenigen bis keinen Symptomen führen können. Etwa 10 % der Patient*innen sprechen nicht auf die Therapie an. Etwa 5 % der Erkrankten erleiden eine myasthene Krise, bei der es zu einem Atemstillstand mit Todesfolge kommen kann.
Es handelt sich bei der Myasthenie um eine chronische Erkrankung, bei der jedoch in 75 % der Fälle unter adäquater Therapie eine nur minimale Krankheitsmanifestation und teilweise sogar eine komplette Remission möglich ist. Allerdings kann es jederzeit zur Reaktivierung kommen. Im Falle einer myasthenen Krise liegt die Letalität bei ca. Eine Prophylaxe für die Entstehung einer Myasthenie gibt es nicht.
Schwangerschaft und Myasthenia gravis
Bei Kinderwunsch sollte zunächst eine Remission der Grunderkrankung hergestellt werden, da Autoantikörper plazentar übertreten können. Neugeborene von an Myasthenie erkrankten Müttern leiden in 10-20% an einer vorübergehenden Myasthenie-Symptomatik (sog. „neonatale Myasthenie“), sie haben im Verlauf jedoch kein erhöhtes Krankheitsrisiko. In der Schwangerschaft muss im Rahmen der Glucocorticoidtherapie an ein erhöhtes Risiko für Gestationsdiabetes gedacht werden.
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