Die Myasthenia gravis (MG) ist eine seltene Autoimmunerkrankung, bei der die Kommunikation zwischen Nerven und Muskeln gestört ist. Dies führt zu Muskelschwäche, die sich typischerweise bei Belastung verstärkt. Die Erkrankung kann verschiedene Muskelgruppen betreffen, darunter Augenlider, Gesicht, Schlucken, Sprache oder auch die Beinmuskulatur.
Grundlagen der Myasthenia Gravis
Myasthenia gravis ist eine Autoimmunerkrankung, bei der das Immunsystem irrtümlich die Signalübertragung zwischen Nerven und Muskeln stört. Bei einer Myasthenie führt eine Fehlfunktion des Immunsystems zur Bildung von Antikörpern (sog. IgG-Antikörper) gegen verschiedene Muskelrezeptoren darunter der Acetylcholinrezeptor (Anti-AChR) und die muskelspezifische Tyrosinkinase (Anti-MuSK). Es kommt zum Verlust von funktionsfähigen Muskelrezeptoren mit der Folge einer gestörten Überleitung zwischen Nerv und Muskel.
Die Erkrankung ist nicht heilbar, jedoch gibt es heute insgesamt gute Therapiemöglichkeiten und das Therapieziel der „bestmöglichen Krankheitskontrolle“.
Symptome und Verlauf
Typisches Symptom der Muskelschwäche-Erkrankung Myasthenia gravis sind unter anderem Lähmungen der Augenmuskulatur und des Lidhebers. Typischerweise treten zu Beginn Doppeltsehen und Hängen der Augenlider auf. Meist sind im Verlauf der Erkrankung immer mehr Muskelgruppen betroffen, was zu Störungen beim Sprechen, Kauen und Schlucken bis hin zur Beeinträchtigung der Atmung führen kann. Der Verlauf der Erkrankung ist unterschiedlich. Eine Muskelschwäche kann sich innerhalb weniger Tage oder Wochen entwickeln und ihre Ausprägung über Monate hinweg schwanken. Nach einer kurzen Krankheitsphase können sich die Symptome aber auch weitgehend zurückbilden und später erneut auftreten. In manchen Fällen kann es jedoch auch zu einer fortschreitenden Minderung der Muskelkraft kommen.
Diagnose und Therapieentscheidungen
Bei Therapieentscheidungen spielt neben dem Antikörperstatus (AChR-Ak-, MuSK-Ak-, LRP4-Ak-positive sowie seronegative MG) die Einschätzung der Erkrankungsschwere bzw. -aktivität eine wichtige Rolle. Die Behandlung erfolgt abhängig davon. Entsprechend der aktuellen Leitlinie zur Diagnostik und Therapie myasthener Syndrome sind Acetylcholinesterase-Hemmer die Basis der Myasthenie-Therapie. Diese Medikamente hemmen den Abbau des Botenstoffs Acetylcholin an der neuromuskulären Endplatte und verringern so die Symptome der Myasthenia gravis. Die sogenannte verlaufsmodifizierende Therapie soll den Krankheitsverlauf beeinflussen. Häufig werden dabei Medikamente, die das Immunsystem breit unterdrücken, sogenannte Immunsuppressiva, angewendet. Bei der Therapiewahl wird entsprechend der Leitlinie zwischen einer okulären und einer generalisierten Myasthenia gravis unterschieden. Zusätzlich ist für die Therapieentscheidung relevant, ob die Krankheitsaktivität bzw.
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Aktuelle Therapieansätze
Mittlerweile stehen bei Myasthenia gravis gut wirksame Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Mit der richtigen Therapie ist für Betroffene oft ein weitgehend normales Leben möglich. Wichtig ist, dass die medikamentöse Behandlung der Myasthenia gravis individuell an das jeweilige Krankheitsbild angepasst wird. Häufig kommen dabei unterschiedliche Wirkstoffe gleichzeitig zum Einsatz.
Konventionelle Therapien
Acetylcholinesterase-Hemmer sind die Basis der Myasthenie-Therapie. Die sogenannte verlaufsmodifizierende Therapie soll den Krankheitsverlauf beeinflussen. Häufig werden dabei Medikamente, die das Immunsystem breit unterdrücken, sogenannte Immunsuppressiva, angewendet.
Bei okulärer Myasthenia gravis kommen Glukokortikoide und/oder Wirkstoffe wie Azathioprin, Mycophenolat-Mofetila, Cyclosporin A bzw. Methotrexat zur Anwendung. Bei der generalisierten Form der Myasthenia gravis mit Nachweis von Antikörpern gegen Acetylcholin-Rezeptoren mit milder / moderater Krankheitsaktivität bzw. ‑schwere sind ebenfalls Glukokortikoide und / oder Azathioprin die Therapie der ersten Wahl. Als zweite Wahl werden Glukokortikoide und / oder Mycophenolat-Mofetila, Ciclosporin A, Methotrexat bzw.
Zielgerichtete Therapien
Zusätzlich können unterschiedliche zielgerichtete Therapien, sogenannte Biologika, als Mittel der ersten Wahl eingesetzt werden. Bei nachgewiesenen Acetylcholin-Rezeptor-Antikörpern werden - zum Teil zusätzlich zur Standardtherapie - sogenannte Komplement-Inhibitoren (Eculizumab, Ravulizumab, Zilucoplan), FcRn-Hemmer (Efgartigimod, Rozanolixizumab) oder Anti-CD-20 Antikörper (Rituximab) empfohlen. Zweite Wahl sind intravenöse Immunglobuline (IVIG) bzw. die Blutwäscheverfahren Plasmapherese und Immunadsorption. Werden im Blut Antikörper gegen MuSK festgestellt, erfolgt die Behandlung bei milder / moderater Krankheitsaktivität bzw. ‑schwere identisch wie bei Acetylcholin-Rezeptoren-Antikörper-positiven Patientinnen / Patienten.
Neue Medikamente und Therapieansätze
An neueren speziell für Myasthenia gravis zugelassenen Arzneistoffen stehen zudem Efgartigimod alfa (Vyvgart®), Eculizumab (Soliris®) und Ravulizumab (Ultomiris®) zur Verfügung. Neu hinzukommen könnte bald Rozanolixizumab (Rystiggo®), das diesen Monat die EU-Zulassung als Add-on-Therapie bei generalisierter Myasthenia gravis bei Erwachsenen erhalten hat.
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Mit Rystiggo (Rozanolixizumab) wurde zum 01.03.2024 ein neues Medikament für die Behandlung der generalisierten Myasthenia gravis in den Markt eingeführt. Rystiggo ist ein monoklonaler Antikörper, der auf Fc-Rezeptoren abzielt und in Kombination mit der Standardtherapie bei erwachsenen Patienten eingesetzt wird.
Mit Zilucoplan (ZILBRYSQ®) und Rozanolixizumab (RYSTIGGO®, beide UCB Pharma) gibt es 2 Neuzulassungen als Add-on zur Standardbehandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit generalisierter Myasthenia gravis (gMG).
UCB Pharma hat mit Rystiggo® und Zilbrysq® zwei Produkte auf den Markt gebracht, die speziell zur Add-on-Behandlung von generalisierter Myasthenia gravis entwickelt wurden. Rystiggo® enthält einen monoklonalen IgG4-Antikörper namens Rozanolixizumab, der bei erwachsenen Patienten mit generalisierter Myasthenia gravis (gMG) eingesetzt wird, die positiv auf Anti-AChR oder Anti-MuSK getestet wurden. Im Gegensatz dazu ist Zilbrysq® (Zilucoplan) als Zusatztherapie bei Erwachsenen mit gMG indiziert, die nur auf AChR-Antikörper positiv getestet wurden.
Rozanolixizumab (Rystiggo®)
Rozanolixizumab richtet sich gegen den neonatalen Fc-Rezeptor. Durch die Blockade wird die Konzentration von Immunglobulin G im Blutserum gesenkt. Ein Behandlungszyklus besteht aus einer Dosis pro Woche (körpergewichtsadaptiert) über einen Zeitraum von sechs Wochen. Sicherheit und Wirksamkeit wurden in der MycarinG -Studie mit 200 Patienten über 18 Wochen untersucht. Dort besserte sich der MG-ADL-Score, der Aktivitäten wie Atmung, Sprechen und Schlucken umfasst, gegenüber Placebo. Der Score geht von 0 bis 24, wobei höhere Werte stärkere Beeinträchtigungen bedeuten. Unter Rozanolixizumab sank der Score nach sechswöchiger Behandlung im Schnitt um 3,37 beziehungsweise 3,40 (niedrigere/höhere Dosis) gegenüber 0,78 Punkten unter Placebo. Auch auf zwei anderen Scores waren unter dem Medikament deutlichere Besserungen als unter Placebo vorhanden.
Der IgG4-Antikörper blockiert ein Protein (FcRn), das dafür sorgt, dass krankheitsauslösende IgG-Antikörper länger im Körper verbleiben. Durch die Bindung von Rozanolixizumab an FcRn wird der Abbau von IgG-Antikörpern gesteigert und ein Angriff auf die Acetylcholinrezeptoren oder muskelspezifische Tyrosinkinase verhindert. Dies kann zu einer Verbesserung der Muskelfunktion führen. Rozanolixizumab ist ein neuer FcRn-Modulator bzw. spezifischer Blocker des FcRn, dessen Sicherheit und Wirksamkeit bei generalisierter MG (zusätzlich zu einer Basistherapie mit Cholinesterasehemmern und Immunsuppressiva) in der MycarinG-Studie [1] in 81 Zentren in Asien, Europa und Nordamerika evaluiert wurde.
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Rozanolixizumab blockiert das Recycling von Auto-IgG-Antikörpern und senkt damit deren Konzentration. Er wird über eine subkutane Infusion mittels Pumpe einmal wöchentlich injiziert. Die Häufigkeit der jeweils 6-wöchigen Behandlungszyklen ist variabel. In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie verringerte die Antikörpertherapie signifikant die mit dem MG-ADL-Score erfasste Symptomatik.
Zilucoplan (Zilbrysq®)
Zilucoplan ist ein Peptid-Inhibitor für die subkutane, selbst vorzunehmende Injektionstherapie durch Patientinnen oder Patienten mit AChR-Antikörper-positiver gMG. Als C5-Inhibitor hemmt Zilucoplan die komplementvermittelte Schädigung der neuromuskulären Endplatte. In der placebokontrollierten Zulassungsstudie RAISE führten tägliche Zilucoplan-Injektionen in Woche 12 zu raschen, konsistenten, klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verbesserungen.
Zilucoplan ist ein weiterer C5-Komplement-Inhibitor, allerdings kein monoklonaler Antikörper, sondern ein makrozyklisches Peptid, welches einmal täglich subkutan selbst verabreicht wird. In der RAISE-Studie wurde Zilucoplan bei 174 Betroffenen an 75 Zentren in Europa, Japan und Nordamerika (18-74 Jahre, AChR-AK-positiv) untersucht [2].
Zilucoplan ist ein synthetisches makrozyklisches Peptid, das die Aktivität des sog. Komplementsystems reduziert. Durch die Bindung von Autoantikörpern an Acetylcholinrezeptoren wird das Komplementsystem aktiviert und führt zu einer Schädigung des Kontaktpunkts zwischen Nerven und Muskeln. Durch Zilucoplan wird die Schädigung der Acetylcholinrezeptoren verringert und damit die Symptome der Erkrankung gelindert. Ein weiterer Unterschied der Produkte besteht in der Anwendung. Die Fertigspritze Zilbrysq® muss täglich zur selben Zeit subkutan verabreicht werden, während Rystiggo® nur einmal pro Woche subkutan über eine Infusionspumpe angewendet wird. Die Verabreichung von Rystiggo® erfolgt über einen Zeitraum von 6 Wochen, gefolgt von einer Verabreichungspause, die wie auch die Anzahl der Zyklen patientenindividuell festgelegt werden muss. Zudem ist aufgrund des erhöhten Risikos einer Meningokokken-Infektion zu beachten, dass Zilucoplan kontraindiziert ist bei Patienten, die keine Impfung gegen Neisseria meningitidis erhalten haben oder an einer Neisseria meningitidis-Infektion leiden.
Bispezifische T-Zell-Antikörper
Eine ursprünglich zur Behandlung von Blutkrebs entwickelte Immuntherapie hat bei einer Patientin mit schwerer Myasthenia gravis zu einer anhaltenden, fast vollständigen Besserung geführt. Die einmalige Gabe eines sogenannten bispezifischen T-Zell-Antikörpers (TCE) an der Universitätsmedizin Magdeburg führte innerhalb weniger Wochen zu einem Wiedergewinn verlorener Lebensqualität - ein Behandlungserfolg, der nun über acht Monate anhält.
Die nun behandelte 47-jährige Frau litt an einer besonders schwer verlaufenden Form der Erkrankung, gegen die keine der zahlreichen Vortherapien ausreichend wirksam war - darunter Kortison, Immunsuppressiva, Plasmapherese sowie verschiedene Antikörperbehandlungen. „Der eingesetzte bispezifische Antikörper bringt T-Zellen gezielt mit krankheitsverursachenden Plasmazellen zusammen“, erklärt Prof. Dr. Dimitrios Mougiakakos, Direktor der Klinik für Hämatologie, Onkologie und Zelltherapie an der Universitätsmedizin Magdeburg. „Diese Zellen produzieren Autoantikörper - und werden durch die aktivierten T-Zellen in einem gezielten immunologischen Angriff ausgeschaltet. Bereits drei Monate nach der einmaligen Infusion konnten alle Medikamente schrittweise abgesetzt werden. Die Patientin war vollständig therapiefrei, ihre Gehstrecke betrug über 1,5 Kilometer - mittlerweile bewältigt sie Strecken über zwei Kilometer und ist im Alltag weitgehend beschwerdefrei.
Im ersten Fall wurde ein bispezifischer T-Zell-Antikörper gegen BCMA (B-cell maturation antigen) eingesetzt - ein Molekül, das auf Plasmazellen vorkommt, den Hauptproduzenten von Autoantikörpern. In einer separaten Fallserie erhielten zwei Patient:innen mit schwerer, generalisierter MG den bispezifischen CD19xCD3-Antikörper Blinatumomab, der T-Zellen aktiviert, um CD19-positive B-Zellen zu zerstören. Beide Fälle demonstrieren das Potenzial von bispezifischen T-Zell-Engagern als gezielte Immunmodulatoren bei MG - insbesondere bei therapierefraktären Verläufen.
CAR-T-Zell-Therapie
An der Universitätsmedizin Magdeburg wurde eine schwer an Myasthenia gravis erkrankte 34-jährige Patientin weltweit erstmals mit der neuartigen CAR-T-Zell-Therapie im Rahmen eines individuellen Heilversuchs erfolgreich behandelt.
Gelähmte Augenlider, Doppelbilder, Muskelschwäche in Armen und Beinen bis hin zu Schluck- und Atembeschwerden - all das sind typische Symptome der seltenen neurologischen Autoimmunerkrankung Myasthenia gravis, an der Denise Hohmann seit 2012 leidet. Mehrmals im Jahr musste die Patientin aufgrund von schweren Krankheitsschüben intensivmedizinisch im Krankenhaus behandelt werden und eine künstliche Beatmung war wiederholt notwendig. Seit Beginn der CAR-T-Zell-Therapie im Mai 2023 geht es der Patientin Woche für Woche besser. Eine Gehhilfe benötigt sie nicht mehr und sie geht zuversichtlich durchs Leben, insbesondere weil sie inzwischen alles alleine erledigen kann.
Der Patientin wurden zunächst ihre eigenen T-Zellen - eine Schlüsselkomponente des Immunsystems - entnommen und genetisch zu sogenannten chimären Antigenrezeptor-(CAR-)T-Zellen reprogrammiert. Diese erkennen ein bestimmtes Eiweiß auf der Oberfläche von B-Zellen und zerstören sie dann. Anschließend wurde dieses ‚lebende Medikament’ der Patientin als Infusion verabreicht. Nach kurzer Zeit waren alle B-Zellen, auch die schädlichen, eliminiert und die Therapie wurde sehr gut vertragen.
Es wird von einem möglichen immunologischen „Neustart“ gesprochen, der durch die CAR-T-Zelltherapie ausgelöst wird, da die B-Zellen mittlerweile zurückgekehrt sind, diese jedoch keine Autoantikörper zu produzieren scheinen und die Patientin damit krankheitsfrei verbleibt. Dieser Ansatz ist einzigartig, weil er als einmalige Intervention konzipiert ist, um eine lang anhaltende medikamentenfreie vielleicht dauerhaftes Nachlassen bzw. Verschwinden von Krankheitssymptomen zu erreichen.
Herausforderungen und Zukunftsperspektiven
Dennoch ist das beschriebene Therapieziel in sehr vielen Fällen noch nicht erreicht. Die meisten eingesetzten Arzneimittel-Therapien haben keine formale Zulassung für die Therapie der Myasthenia gravis.
Die Neuzulassungen sind hilfreich, weil die bisherigen Therapien erst relativ spät wirken. Sie sind nach Angaben von Prof. Dr. med. Andreas Meisel, Charité - Universitätsmedizin Berlin, als Add-on-Therapie für Betroffene mit hochaktivem Krankheitsverlauf vorgesehen, sollten aber bei raschem Progress relativ zügig hinzugenommen werden.
Die beiden neuen Substanzen können künftig das Therapiearmamentarium bei MG erweitern, so dass wir die Patientinnen und Patienten noch individueller und konsequenter behandeln können.
Es sind größere kontrollierte Studien wichtig, um diesen Behandlungserfolg zu validieren und damit diese Form der Therapie möglichst vielen Patientinnen und Patienten in der nahen Zukunft zugänglich zu machen.
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