Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), von der in Deutschland mehr als 280.000 Menschen betroffen sind. Bei MS greift das Immunsystem fälschlicherweise die Myelinscheiden an, die die Nervenfasern umhüllen und schützen. Diese Schädigung der Myelinscheiden beeinträchtigt die Signalübertragung zwischen den Nervenzellen, was zu einer Vielzahl neurologischer Symptome wie Seh- und Empfindungsstörungen, Koordinationsproblemen und Lähmungen führen kann.
Während moderne Immuntherapeutika den Krankheitsverlauf oft verlangsamen können, gibt es derzeit keine Heilung für MS. Aktuelle Therapien zielen hauptsächlich auf die Behandlung von Symptomen ab, ohne die zugrunde liegende Schädigung oder Neurodegeneration rückgängig zu machen. Die Forschung konzentriert sich daher zunehmend auf die Entwicklung von Therapien, die die Remyelinisierung fördern, also die Reparatur der geschädigten Myelinscheiden.
Die Bedeutung der Myelinscheide für die Nervenfunktion
Nervenzellen enthalten Axone, lange, faserartige Fortsätze, die Signale an andere Zellen übermitteln. Viele Axone sind von einer Myelinscheide umgeben, einer dicken, fetthaltigen Schicht, die dem Schutz und der schnellen Weiterleitung von Reizen dient. Gesunde Myelinhüllen sind eine Grundvoraussetzung für ein funktionierendes peripheres oder zentrales Nervensystem. Ohne Myelin funktioniert die Nervenzelle und damit das Nervensystem nur eingeschränkt, und es besteht die Gefahr, dass Nervenzellen degenerieren.
Remyelinisierung als therapeutisches Ziel
Die Remyelinisierung ist ein körpereigener Reparaturprozess, bei dem beschädigte Myelinscheiden durch spezialisierte Zellen, die Oligodendrozyten, wiederhergestellt werden. Im peripheren Nervensystem, etwa nach einem Unfall an Armen oder Beinen, können sich die Axone und die Myelinummantelung der Axone relativ gut erholen. Im Zentralnervensystem (ZNS) findet nach einer Läsion jedoch keine effiziente Wiederherstellung der Axone und der Myelinhülle statt. Daher führen Verletzungen zu permanenter Lähmung - ebenso bei MS.
Die Fähigkeit zur Remyelinisierung nimmt mit dem Alter dramatisch ab. Durch wiederholte Läsionen kann ein permanenter Verlust der Funktion eintreten, wenn die Wiederherstellung der Ummantelung mit Myelin fehlschlägt. Die Unterstützung des Wiederaufbaus von Myelin erfordert daher ein Verständnis der Mechanismen, die diesen Prozess steuern.
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Aktuelle Forschungsansätze zur Förderung der Remyelinisierung
Mehrere Forschungsgruppen weltweit arbeiten an verschiedenen Strategien zur Förderung der Remyelinisierung bei MS. Einige vielversprechende Ansätze werden im Folgenden näher beleuchtet:
1. Hemmung des Muscarinrezeptors M1 (M1R)
Forschende der UC San Francisco und des Pharmaunternehmens Contineum Therapeutics in San Diego haben einen neuen Wirkstoff mit der Bezeichnung PIPE-307 entwickelt, der spezifisch den zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehörenden Muscarinrezeptor M1 (M1R) auf bestimmten Zellen im Gehirn hemmt. Durch umfangreiche Vorarbeiten hatten die Forschenden gezeigt, dass M1R als negativer Regulator die Differenzierung von Oligodendrozyten-Vorläuferzellen (OPC) und die Myelinisierung hemmt.
PIPE-307 ist ein oral bioverfügbarer, hirngängiger, niedermolekularer, spezifischer Antagonist von M1R. In In-vitro-Studien konnten die Forschenden zeigen, dass PIPE-307 die Differenzierung von OPC in Myelin-exprimierende Oligodendrozyten fördert. Zudem verbesserten sich in diesem Modell auch die klinischen Behinderungswerte, was vermuten lässt, dass sich durch die Behandlung funktionelle und anatomische Verbesserungen im entmarkten Gewebe einstellen. Genauere Analysen bestätigten, dass M1R-exprimierende OPC in aktiven MS-Läsionen besonders reichlich vorhanden waren.
2. Modulation des Proteins eEF1A1 durch Theophyllin
Eine Arbeitsgruppe um Prof. Jacob hat untersucht, wie die Remyelinisierung sowohl im peripheren als auch im zentralen Nervensystem von Mäusen erfolgt. Sie identifizierten das Protein eEF1A1 als zentralen Faktor in dem Geschehen: Ist eEF1A1 durch Acetylierung aktiviert, wird der Prozess zur Remyelinisierung unterbunden. Ist eEF1A1 durch Deacetylierung deaktiviert, kann die Myelinschicht wieder aufgebaut werden. Sozusagen gestoppt wird eEF1A1 durch die Histon-Deacetylase HDAC2.
Die Forschenden fanden heraus, dass der Wirkstoff Theophyllin, der unter anderem in Teeblättern vorkommt und schon lange in der Therapie von Asthma eingesetzt wird, die Aktivität und die Synthese von HDAC2 in den Zellen erhöhen kann. Mäuse, die vier Tage lang mit Theophyllin behandelt wurden, zeigten deutliche Verbesserungen. Die Wiederherstellung der Myelinscheide war im peripheren Nervensystem besonders beeindruckend und die Neurone erholten sich vollständig. Auch im zentralen Nervensystem verlief die Regeneration viel besser, sodass sowohl bei jungen als auch bei alten Mäusen nach einem Monat ein schneller und effizienter Aufbau der Myelinumhüllung festzustellen war. Dabei genügte eine niedrige Dosis des Wirkstoffs, um die Verbesserungen in Gang zu setzen - ein großer Pluspunkt im Hinblick auf die bekannten Nebenwirkungen von Theophyllin, die bei höheren Dosen auftreten.
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3. Neuralen Stammzelltransplantationen
Eine Studie unter der Leitung von Dr. Luca Peruzzotti-Jametti von der Universität Cambridge und mit Beteiligung von Prof. Dr. Frank Edenhofer von Universität Innsbruck liefert wichtige Einblicke in das therapeutische Potenzial von neuralen Stammzelltransplantationen bei fortschreitender MS. Zum ersten Mal konnte gezeigt werden, dass diese transplantierten Stammzellen sich im lebenden Organismus zu Oligodendrozyten - den für die Myelinbildung zuständigen Zellen - weiterentwickeln können.
Das Team von Frank Edenhofer war maßgeblich an der Entwicklung dieser besonderen Zellform beteiligt. Ein entscheidender Vorteil dieser Technologie liegt in der Möglichkeit der autologen Transplantation - also der Verwendung patienteneigener Zellen. Das Forscherteam untersucht derzeit weiterführend, wie Stammzelltherapien auf neuroprotektive und entzündungshemmende Prozesse im zentralen Nervensystem wirken können.
4. Modulation der Mikroglia-Aktivität durch Polysialinsäure
Im Fokus der Forschung stehen auch die Mikrogliazellen des Gehirns. Neben ihrer Arbeit als „Müllabfuhr“ für die Beseitigung beschädigter Zellen und Fremdkörper, übernimmt die Mikroglia auch Aufgaben für die Immunantwort und sucht ständig nach Anzeichen von Verletzungen oder Infektionen. Bei der Aktivierung der Mikroglia spielt die körpereigene Zuckerverbindung Polysialinsäure eine entscheidende Rolle.
Die Forschenden konnten zeigen, dass die externe Zugabe von Polysialinsäure in Kulturen mit lebenden Gewebeschnitten dazu führte, dass zuvor zerstörte Myelinhüllen in Folge einer entzündungshemmenden Wirkung der Polysialinsäure auf die Mikroglia fast vollständig erneuert wurden. Weil der Mechanismus generell die Entzündungsaktivität senkt, könnte das Verfahren auch für andere neurodegenerative Erkrankungen interessant sein. Als nächstes möchte das Forschungsteam die Ergebnisse im Tiermodell überprüfen und dafür die in Niedersachsen vorhandene MS-Expertise nutzen.
5. Identifizierung des Eiweißstoffs Chi3l3
Forschende der Charité - Universitätsmedizin Berlin haben herausgefunden, dass der Eiweißstoff Chi3l3 eine zentrale Rolle für die Myelin-Reparatur spielt. Das Forscherteam konnte im Mausmodell zeigen, dass eine Verringerung der Chi3l3-Menge im Gehirn die körpereigene Regeneration von Myelinscheiden erheblich beeinträchtigt. Umgekehrt führte eine Infusion des Proteins zu einer vermehrten Bildung von Myelin-Reparaturzellen. In der Petrischale konnten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler diese Reaktion auch bei menschlichen Zellen beobachten. Dieses Wissen soll nun genutzt werden, um eine neue Generation von Medikamenten für die Behandlung der Multiplen Sklerose zu entwickeln.
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6. Schutz der Nervenzellen durch Dimethylfumarat (DMF)
Fabian Szepanowski aus der Arbeitsgruppe für klinische und experimentelle Neuroimmunologie wollte wissen, ob Dimethylfumarat (DMF) nicht auch bereits geschädigte Nerven wieder regenerieren könnte. Sie fanden heraus, dass sich Mäuse mit einer Verletzung des peripheren Nervensystems - also außerhalb des Gehirns und des Rückenmarks - schneller wieder bewegen konnten, wenn sie DMF bekamen. „Das Medikament erhöht das Enzym Haem Oxygenase 1 in den Nerven“, erklärt Szepanowski, „es schützt die Zellen und wirkt anti-entzündlich.“
7. Einsatz von Gold Nanokristallen
Um die als Remyelinisierung bezeichnete Regeneration geschädigter Nervenschutzhüllen zu fördern, wird derzeit unter anderem an einer Suspension zum Einnehmen geforscht, die Gold Nanokristalle enthält. Im neurologischen Fachmagazin Neurology wurden im April 2023 die Ergebnisse der entsprechenden Studie der Phase-II veröffentlicht. Ziel der Studie war es, den Einsatz einer solchen Behandlung bei Menschen mit stabiler schubförmiger MS zu untersuchen. Eingebunden in die Studie waren 73 MS Betroffene mit andauernden Sehproblemen, die alle auch eine krankheitsmodifizierende Therapie erhielten. Zwei Drittel davon erhielten zusätzlich Gold Nanokristalle in zwei verschiedenen Dosierungen, die übrigen bekamen stattdessen ein Placebopräparat.
8. Die Rolle von T-Zellen und Interleukin 4 (IL-4)
Ein internationales Forscherteam hat einen neuen Mechanismus identifiziert, der die Reparatur von Nervenzellen nach einer Schädigung des Zentralen Nervensystems vermittelt. Wissenschaftler der Forschungszentren Translationale Neurowissenschaften (FTN) und Immuntherapie (FZI) der Johannes Gutenberg-Universität Mainz entdeckten gemeinsam mit Kollegen der University of Virginia, dass Interleukin 4, kurz: IL-4, einem Botenstoff des Immunsystems, der von T-Zellen produziert wird, eine Schlüsselrolle zukommt. Einige der zugelassenen Medikamente fördern T-Zellen, die IL-4 ausschütten.
9. Schutz der Nervenzellen vor dem Untergang
Weltweit arbeiten Forscher mit Hochdruck daran, die lädierten Nervenzellen mit speziell entwickelten Wirkstoffen vor den Immunattacken zu schützen und die Neuronen dazu anzuregen, sich selbst zu reparieren. Ein typisches erstes Symptom bei multipler Sklerose sind Entzündungen am Sehnerv. An ihren Patienten testeten sie einen zielgerichteten Abwehrstoff, einen sogenannten Antikörper. Das Medikament soll angegriffene Nervenhüllen dabei unterstützen, sich selbst zu reparieren. "Remyelinisierung" nennen Mediziner diesen Prozess. In ersten Versuchen zeigte das Medikament positive Wirkungen. "Das deutet darauf hin, dass eine Remyelinisierung stattfindet", erklärt Ralf Linker vom Universitätsklinikum für Neurologie in Erlangen.
Einen anderen Wirkstoff haben englische Forscher getestet, der bisher im Einsatz gegen Epilepsie ist. Bei dieser Krankheit bremst der Wirkstoff, dass Salz-Ionen in die Nervenzellen einströmen, und verhindert so, dass diese überschießend aktiv sind. In Versuchen mit MS-Patienten schützte das Epilepsiemedikament auch den entzündeten Sehnerv. Indem es die Salzströme blockierte, rettete es die angegriffenen Nervenzellen vor dem Untergang.
Einen weiteren, interessanten Ansatz verfolgen die Professoren Ralf Gold und Aiden Haghikia von der Ruhr-Universität Bochum gemeinsam mit der Universitätsklinik Erlangen. Sie testen, wie gut ein herkömmliches Nahrungsergänzungsmittel bei multipler Sklerose wirkt. Zum einen, so die Forscher, bremst es Entzündungen bei MS, indem es die Konzentration bestimmter Entzündungsbotenstoffe reduziert. Die Patienten berichten, dass sie wieder belastbarer sind und mehr Energie verspüren, nachdem sie das Nahrungsergänzungsmittel eingenommen haben. Gedacht ist das Mittel aber nicht als Ersatz, sondern als Ergänzung zu den Basistherapien bei multipler Sklerose.
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