Epilepsie ist eine der häufigsten chronischen neurologischen Erkrankungen, von der weltweit über 65 Millionen Menschen betroffen sind. In Deutschland sind es etwa 800.000. Charakteristisch sind wiederkehrende epileptische Anfälle, die durch abnorme elektrische Entladungen im Gehirn entstehen. Diese plötzlichen Funktionsstörungen können sich vielfältig äußern - von kurzen Bewusstseinspausen bis hin zu generalisierten Krampfanfällen. Mit optimaler Behandlung werden 70 % der Patienten anfallsfrei. Moderne Medikamente mit weniger Nebenwirkungen, individuell angepasste Therapiekonzepte und vielfältige Behandlungsoptionen ermöglichen Betroffenen meist eine normale Lebensführung. Dank neuer Technologien und Therapien kann eine zuverlässige Anfallskontrolle erreicht werden, selbst bei den Patientinnen und Patienten, bei denen die herkömmliche medikamentöse Therapie versagt. Gerade die Gentherapie bietet hier spannende Konzepte, die bereits in naher Zukunft im klinischen Alltag verfügbar sein werden.
Was ist Epilepsie? Definition, Häufigkeit und Ursachen
Epilepsie ist definiert als eine chronische Erkrankung des Gehirns, die durch wiederholte epileptische Anfälle gekennzeichnet ist. Ein einzelner epileptischer Anfall muss von einem Gelegenheitsanfall unterschieden werden, der durch eine einmalige, vorübergehende Störung des Gehirns ausgelöst wird, z. B. durch massiven Blutzuckerabfall, Alkoholentzug, Vergiftungen, Sauerstoffmangel oder Schädigung des Gehirns durch eine Kopfverletzung oder eine Gehirnentzündung.
Die Ätiologie epileptischer Erkrankungen ist heterogen. Genetische Epilepsien machen 20-30 % der Fälle aus und umfassen idiopathische generalisierte Epilepsien (IGE) und genetische Epilepsie-Syndrome. Andere Ursachen können sein:
- Strukturelle Läsionen: Narben, Tumore, Gefäßfehlbildungen
- Infektionen: Meningitis, Enzephalitis
- Trauma: Schädel-Hirn-Trauma
- Stoffwechselstörungen: Seltenere Ursachen
Etwa fünf Prozent der Bevölkerung haben im Laufe des Lebens einen epileptischen Anfall und bei knapp einem Prozent, rund 800.000 Menschen in Deutschland, kommen sie häufiger vor. Die Anfälle können gefährlich sein - zum Beispiel können sie zu Unfällen und Stürzen führen. Hinzu kommt: Einer von 1.000 Betroffenen pro Jahr verstirbt an einem plötzlichen unerwarteten Epilepsie-Tod, SUDEP genannt, meist nach einem sogenannten großen (generalisiert tonisch-klonischen) Anfall. Daher ist es wichtig, Anfälle frühzeitig zu erkennen und, wenn möglich, die Anfallshäufigkeit durch eine passende medikamentöse Einstellung auf ein Minimum zu begrenzen. Nicht zuletzt ist es auch die Sorge vor Stigmatisierung, wegen der sich Betroffene eine zuverlässige Anfallskontrolle wünschen.
Klassifikation epileptischer Anfälle
Epileptische Anfälle werden hauptsächlich in zwei Kategorien eingeteilt:
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Fokale Anfälle: Sie entstehen an einem umschriebenen Ort im Gehirn, die Symptome sind auf eine Körperregion begrenzt. Je nachdem, welche Funktion dieser Bezirk hat, treten entsprechende Symptome auf, zum Beispiel Wahrnehmungsstörungen oder Muskelzuckungen. Beginnt der Anfall mit optischen Eindrücken, zum Beispiel Lichtblitzen, befindet sich der Ursprung vermutlich in der Sehrinde. Bei einem einfach fokalen Anfall ist die Patientin oder der Patient bei klarem Bewusstsein, wach und orientiert. Während des Anfalls ist sie oder er in der Lage, mit der Umwelt zu kommunizieren. Ein zunächst fokaler Anfall kann sich über das ganze Gehirn ausbreiten, man spricht dann von sekundärer Generalisierung.
Generalisierte Anfälle: Sie umfassen von Anfang an das ganze Gehirn oder zumindest Anteile beider Gehirnhälften gleichzeitig. Im Rahmen einer Epilepsie vorkommende generalisierte Anfälle betreffen mehr oder weniger das ganze Gehirn.
- Grand-Mal-Epilepsie: Der bekannteste Anfall ist der generalisierte tonisch-klonische Krampfanfall. In der tonischen Phase befinden sich die Patient:innen in tiefer Bewusstlosigkeit. Die Beine und Arme sind zumeist gestreckt und die Atmung fällt aus. Gemeinsam mit der erhöhten Muskelspannung kann dies zu Sauerstoffmangel führen. In einigen Fällen färbt sich die Haut der Betroffenen durch den Sauerstoffmangel bläulich (Zyanose). Nach 10 bis 30 Sekunden folgt die klonische Phase mit Zuckungen in Armen und Beinen. Meist ist der Anfall nach ein bis zwei Minuten überstanden. Nach einer kurzen Phase der Bewusstheit fallen die Patient:innen in einen tiefen Schlaf und sind nur schwer aufzuwecken. Nach dem Aufwachen können sie sich an den Anfall selbst nicht erinnern und klagen über Muskelkater.
- Absencen (Petit-Mal-Epilepsie): Es kommt es zu sekundenlangen Bewusstseinsstörungen. Man beobachtet einen starren, leeren Blick, eventuell begleitet von unwillkürlichen Augen-, Kopf- oder Mundbewegungen und schwachen Muskelzuckungen. Die Patient:innen halten kurz in seiner momentanen Tätigkeit inne, um damit nach einigen Sekunden wieder fortzufahren.
- Myoklonien: Anhaltende Zuckungen in Armen und Beinen.
- Astatische (atonische) Anfälle: Bei denen die Patient:innen plötzlich zu Boden stürzen.
Diagnostik
Zunächst muss festgestellt werden, ob epileptische Anfälle sicher vorliegen und wenn ja, um welche Form der Anfälle bzw. der Epilepsie es sich handelt. Differentialdiagnostisch abzugrenzen sind andere organische Anfallsereignisse oder psychogene Anfälle. Der Goldstandard der Abklärung von Anfällen und Epilepsien ist das Video-EEG-Monitoring. Diese Langzeit-EEG-Ableitung mit Videoaufzeichnung ist sinnvoll, wenn Zweifel darin bestehen, ob es sich bei den Ereignissen um epileptische Anfälle handelt oder nicht, wenn die Art der Anfälle geklärt werden soll oder wenn man den Anfallsursprung im Gehirn lokalisieren will.
Moderne Epilepsie-Diagnostik umfasst:
- Klinische Diagnostik:
- Ausführliche Anamnese mit Fremdanamnese
- Detaillierte Anfallsbeschreibung
- Familienanamnese
- Auslösefaktoren (Schlafmangel, Alkohol, Photosensibilität)
- Neurologischer Status
- EEG-Diagnostik:
- Routine-EEG mit Provokationsmethoden
- Schlaf-EEG zur Erhöhung der Sensitivität
- Langzeit-EEG (24-72 Stunden)
- Video-EEG-Monitoring bei unklaren Fällen
- Bildgebende Verfahren:
- MRT (3 Tesla) mit epilepsiespezifischem Protokoll
- Hochauflösende Hippocampus-Darstellung
- Bei Bedarf: PET oder SPECT
- Labordiagnostik:
- Ausschluss metabolischer Ursachen
- Antiepileptika-Spiegelbestimmung
- Genetische Diagnostik bei Verdacht
Therapieoptionen
Die Epilepsiebehandlung wird in der Regel medikamentös begonnen, mit sogenannten Antiepileptika. Diese werden zur Vorbeugung von epileptischen Anfällen, aber auch zur Unterbrechung akuter Anfälle eingesetzt. Antiepileptika wirken direkt auf das Nervensystem und die Nervenzellen. Sie sorgen dafür, dass die Reizweiterleitung der Nerven gehemmt und die Erregbarkeit der Nervenzellen im Gehirn vermindert wird. Im Wesentlichen werden zwei Wirkmechanismen unterschieden: Die Blockierung epileptischer Impulse sowie das Verhindern der Ausbreitung epileptischer Aktivität.
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Zumeist führt die suffiziente Behandlung der unterlagernden neurologischen Erkrankung zum Ausbleiben der Anfälle oder zumindest zu einer deutlichen Verbesserung der Anfallssituation. Schon beim ersten epileptischen Anfall muss geprüft werden, ob die Indikation zu einer medikamentösen Behandlung besteht. Ist dies der Fall, so wird zunächst mit einer antikonvulsiven Monotherapie mit einem Medikament der ersten Wahl begonnen. Eines der wichtigsten Therapieprinzipien ist die individuelle Beratung der Patient:innen in allen Behandlungsphasen. Zudem müssen unterlagernde Erkrankungen oder sich sekundär entwickelnde Begleiterkrankungen (wie z. B. psychiatrische Störungen) oder Begleitsymptome (wie z. B. kognitive Störungen) konstant hinterfragt und in das therapeutische Konzept mit eingebunden sein. Insofern sich im Verlauf der Behandlung Zweifel an der ursprünglichen Diagnose ergeben, muss erneut eine intensive diagnostische Abklärung erfolgen. Von Anfang an müssen Elemente des Therapiemonitorings wie z. B.
Allerdings werden nicht alle Patienten durch eine medikamentöse Behandlung anfallsfrei. Bei ca. 30 Prozent der Betroffenen ist eine weitere Abklärung erforderlich und alternative Behandlungsmöglichkeiten (z.B.
Um das Therapieziel, möglichst keine Anfälle mehr zu bekommen, zu erreichen, sollten sich Betroffene an durch die Deutsche Gesellschaft für Epileptologie zertifizierte Epilepsiezentren, Schwerpunktpraxen oder an Spezialambulanzen für Epilepsie wenden. Diese spezialisierten Versorgungsstellen bieten auch nicht medikamentöse Therapien und Gendiagnostik an.
In Fällen einer Pharmakoresistenz (wenn also mindestens zwei Medikamente versucht wurden, ohne dass eine Anfallsfreiheit erreicht wurde), sollte die Möglichkeit alternativer Therapien geprüft werden. Die wichtigste ist die Epilepsiechirurgie, an die man frühzeitig denken sollte und die eine sehr ausführliche Abklärung voraussetzt. Auch Neurostimulationsverfahren oder die ketogene Diät stehen für ausgewählte Patient:innen zur Verfügung. In komplizierten Situation, z.B. bei einer schlechten Anfallssituation oder einer komplizierten Medikamentenumstellung, kann eine sogenannte Epilepsie-Komplexbehandlung helfen. Diese multimodale, interdisziplinäre Behandlung findet stationär über mehrere Tage statt.
Neurostimulationsverfahren als Therapieoption bei generalisierter Epilepsie
Neurostimulation umfasst Verfahren, bei denen Strukturen im Gehirn oder solche, die dorthin führen (wie der Vagusnerv), mit niedriger Stromstärke stimuliert werden. Im Gegensatz zur Epilepsiechirurgie kann mit der Neurostimulation keine Anfallsfreiheit erreicht werden. Allerdings bewirkt sie, je nach Art der Epilepsie und des eingesetzten Verfahrens, eine deutliche Minderung der Anfallsfrequenz bzw.
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20-30 Prozent aller Epilepsiepatienten sprechen nicht ausreichend auf eine medikamentöse Behandlung an und / oder können aus verschiedenen Gründen nicht operiert werden.
Die wichtigsten Neurostimulationsverfahren sind:
Vagusnervstimulation (VNS)
Die VNS steht bereits seit Mitte der 90er Jahre als erfolgversprechende Behandlungsalternative zur Verfügung. Hierbei wird der 10. Dafür muss ein Pulsgenerator in eine Hauttasche unter dem linken Schlüsselbein eingesetzt und mittels eines Elektrodenkabels eine Verbindung zum 10. Hirnnerv im linken Halsbereich hergestellt werden. Dies erfolgt im Rahmen einer (minimalinvasiven) 1,5-stündigen OP unter Vollnarkose. In der Regel können die Patienten bereits am Folgetag nach Aktivierung des Systems entlassen werden.
Dies ist die Weiterentwicklung der VNS, bei der keine Operation und kein Klinikaufenthalt erforderlich ist. Allerdings liegt die Effektivität deutlich unter der der konventionellen Methode. Spezielle Nervenfasern werden hier über eine Ohrelektrode am Ohr durch sanfte elektrische Impulse aktiviert (Neurostimulation).
Das VNS Therapy®-System (LivaNova, PLC, Houston, TX, USA) besteht aus einem implantierten, batteriebetriebenen Impulsgenerator, der über eine implantierte Elektrode elektrische Signale an den Vagusnerv abgibt, dies in regelmäßigen Intervallen („OFF-Time“) von z. B. 3 oder 5 min mit vordefinierten Stimulations-ON-Times von z. B. 30 s - dies rund um die Uhr, jeden Tag und jede Nacht. Außerdem können Patient oder Hilfsperson mittels eines Magneten von außen eine üblicherweise stärker eingestellte, zusätzliche „On-demand-Stimulation“ im VNS-Generator auslösen mit dem Ziel, dadurch einen bereits laufenden Anfall zu durchbrechen. Schließlich bieten die neueren, seit 2013 bzw. 2017 verfügbaren VNS-Generatormodelle (Model 106 AspireSR® bzw. Model 1000 Sentiva®, LivaNova PLC, Houston, TX, USA) - neben den obigen Basisfunktionen - die Möglichkeit einer „responsiven“ Autostimulation: Diese Generatoren können die Herzfrequenz erfassen. Kommt es zu nun einen raschen Herzfrequenzanstieg über eine vordefinierte Schwelle hinaus, dann wird dies vom Generator als „iktale Tachykardie“ interpretiert, was über ein Closed-loop-System zur Auslösung einer zusätzlichen, sog. „Autostimulation“ führt. Diese ist manchmal stärker voreingestellt und dauert üblicherweise länger (z. B. 60 s) als der Regelimpuls und hat - in Analogie zur Auslösung mittels Magnet - das Ziel, einen bereits laufenden Anfall zu durchbrechen. Alle Einstellungen der VNS-Stimulationsparameter („output current“ [mA], Signalfrequenz [Hz], Pulsweite [µs], Signal ON- und OFF-Zeiten) werden individuell titriert und im Verlauf der Therapie immer wieder überprüft bzw.
Tiefe Hirnstimulation (DBS)
Bei diesem Verfahren werden Elektroden in bestimmte Strukturen meist auf beiden Seiten des Gehirns implantiert. Die Tiefe Hirnstimulation ist bei Menschen mit Bewegungsstörungen etabliert und zur Therapie des M. In einer Studie konnte gezeigt werden, dass die Tiefe Hirnstimulation zu einer Reduzierung der Anfallshäufigkeit führt, wenn eine bestimmte Hirnregion - der anteriore Thalamus - stimuliert wird; besonders profitiert haben Menschen mit komplex-fokalen (bzw. automotorischen) Anfällen und Menschen mit Temporallappenepilepsien.
Die tiefe Hirnstimulation ist eine wirksame Zweitlinientherapie für Patienten mit pharmakoresistenter fokaler Epilepsie [10, 26]. Der ANT ist derzeit der am häufigsten verwendete Zielpunkt bei Epilepsiepatienten, da diese Struktur eine wichtige Rolle bei der Ausbreitung und Synchronisierung von iktaler Aktivität spielt. Insbesondere als Verbindungsstruktur zwischen beiden Hemisphären ist der ANT beteiligt an der Ausbreitung epileptischer Aktivität auf die kontralaterale Hemisphäre und damit auch an der Aufrechterhaltung bilateraler epileptischer Anfälle. Aktuelle Krankheitsmodelle bei Epilepsie mit fokalen und bilateralen tonisch-klonischen Anfällen deuten entsprechend auf ein Versagen der Basalganglien als Inhibitionssystem und eine Überaktivität im Thalamus hin. Eine neuronale Hemmung des anterioren Thalamuskerns durch hochfrequente DBS kann damit, gemäß diesem Modell, die Anfallsausbreitung hemmen und die Anfallsschwelle anheben [13, 36, 38].
Responsive Neurostimulation (RNS)
Die RNS wurde 2014 durch die FDA zugelassen. In Europa hat das Verfahren keine Zertifizierung. Die RNS ist so konzipiert, dass sie eine iktale Stimulation auf der Grundlage der intrakraniellen Erkennung von iktalen EEG-Mustern durchführt. Subdurale Streifenelektroden und/oder Tiefenelektroden werden hierzu intrakraniell implantiert.
Transkranielle Magnetstimulation
Bei der Transkraniellen Magnetstimulation erfolgt die Stimulation durch die Schädeldecke und erreicht so die übererregten Hirnstrukturen.
Transkranielle fokale Kortexstimulation (FCS)
Die transkranielle fokale Kortexstimulation (FCS) ist eine neue Behandlungsoption, die derzeit in 2 kontrollierten klinischen Phase-II-Studien untersucht wird, mit dem EASEE-Gerät, eine mit ausschließlich chronischer Stimulation (EASEE II) und eine mit zusätzlicher On-demand-Stimulation (PIMIDES [31]). Ein wesentliches Einschlusskriterium für beide Studien ist, dass der epileptische Herd für die Stimulation über eine subkutan (subgaleal) platzierte Elektrode (Abb. 3) zugänglich sein muss, d. h. Lokalisierung des Herdes im Neokortex an der dorsolateralen Konvexität des Gehirns. In der PIMIDES-Studie war ein weiteres wichtiges Einschlusskriterium die Fähigkeit des Patienten, während der anfänglichen fokal-bewussten Phase des Anfalls einen Stimulationsbolus zu initiieren.
Spezifische Aspekte der Neurostimulation bei generalisierter Epilepsie
Die Anwendung von Neurostimulationsverfahren bei generalisierter Epilepsie stellt besondere Herausforderungen dar. Da generalisierte Anfälle das gesamte Gehirn oder große Teile davon betreffen, ist die Lokalisierung eines spezifischen Anfallsursprungs, wie er für fokale Epilepsien typisch ist, oft nicht möglich. Dies schränkt die Anwendung einiger Neurostimulationsverfahren ein, insbesondere der RNS, die auf die Erkennung und Stimulation spezifischer epileptogener Zonen abzielt.
Trotz dieser Herausforderungen kann die VNS eine Option für Patienten mit generalisierter Epilepsie sein, insbesondere wenn andere Behandlungen nicht wirksam sind. Die VNS wirkt über den Vagusnerv auf verschiedene Hirnregionen und kann so eine allgemeine Anfallsreduktion bewirken. Auch die DBS des anterioren Thalamus kann bei generalisierten Epilepsien in Betracht gezogen werden, da der Thalamus eine wichtige Rolle bei der Ausbreitung epileptischer Aktivität spielt.
Schlaf und Neurostimulation bei Epilepsie
Schlaf ist wichtig - wichtig für Wohlbefinden und Lebensqualität, aber ebenso wichtig für Tagesvigilanz, Affektstabilität, Einspeicherung von Gedächtnisinhalten und auch für die Aufrechterhaltung von Vitalfunktionen. Bei Epilepsiepatienten hat chronische Schlaffragmentierung zudem das Potenzial, einen somnologisch-epileptogischen Teufelskreis anzustoßen aus Schlaffragmentierung, Arousalinduktion und Schlafmangel, Provokation schlafentzugsbedingter Anfälle aus dem Wachen und Arousal-induzierter Anfälle aus dem Schlaf, aus denen wiederum eine Verschlechterung der Schlaffragmentierung resultiert
Sowohl für die tiefe Hirnstimulation („deep brain stimulation“, DBS) am anterioren Nukleus des Thalamus (ANT), als auch für die Vagusnervstimulation (VNS) sind schlafstörende Effekte beschrieben. Damit diese nicht den - für die entsprechenden Patienten mit therapieschwieriger Epilepsie so dringend benötigten - antikonvulsiven Effekt der Neurostimulation antagonisieren ist es wichtig, die potenziellen Interaktion zwischen THS oder VNS und Schlaf zu kennen, aber auch die Möglichkeiten um dieses therapeutische Dilemma zu entschärfen.
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