Hereditäre Ataxie: Definition, Ursachen, Diagnose und Therapie

Die hereditäre Ataxie ist eine Gruppe von neurologischen Erkrankungen, die durch eine fortschreitende Koordinationsstörung gekennzeichnet sind. Der Begriff "hereditär" deutet auf die erbliche Natur dieser Erkrankungen hin, während "Ataxie" sich auf die Koordinationsstörungen bezieht, die aus einer Beeinträchtigung der Steuerung der Muskelbewegungen resultieren. Ataxie beschreibt eine Form der Bewegungsstörung, bei der die Koordination bzw. Feinabstimmung von Bewegungen beeinträchtigt ist (gr. „a-taxis“ - Unordnung).

Was ist Ataxie?

Ataxie ist eine medizinische Bezeichnung für eine Störung der Bewegungskoordination. Das Wort Ataxie stammt aus dem Griechischen (Αταξία) und bedeutet Unordnung oder Unregelmäßigkeit. Gemeint ist damit in der medizinischen Nomenklatur eine mangelhafte Koordination von Bewegungen, die an einer Ungeschicklichkeit der Hände, gestörten Zielbewegungen von Armen und Beinen, mangelhafter Koordination der Augenbewegungen sowie Störungen der Standfestigkeit und des Gangs erkennbar ist. Dabei ist diese Ungeschicklichkeit der Bewegungen nicht durch eine Schwäche der Muskulatur bedingt.

Für koordinierte Bewegungen ist ein komplexes Zusammenspiel verschiedener Hirnregionen und Nervenbahnen erforderlich. Von wesentlicher Bedeutung für koordinierte Bewegungen ist das Kleinhirn, das Informationen aus dem Großhirn, dem Hirnstamm, dem Gleichgewichtsorgan im Innenohr sowie aus der Körperperipherie, d. h. aus Sensoren in Muskeln, Sehnen und Gelenken bekommt. Die peripheren Nerven und die Strangsysteme im Rückenmark leiten die Informationen aus der Körperperipherie zum Kleinhirn. Zu einer Ataxie kann es somit kommen, wenn das Kleinhirn nicht richtig funktioniert oder wenn es die notwendigen Informationen nicht erhält. Bei den Heredo-Ataxien liegen meist Schädigungen vor, die sowohl das Kleinhirn als auch seine Verbindungen betreffen, wenn auch in unterschiedlichen Relationen zu einander. Wenn allein oder schwerpunktmäßig die Informationen aus Armen und Beinen nicht normal geleitet werden, spricht man von einer sensorischen Ataxie. Dann sind auch deutliche Störungen der Sensibilität, insbesondere des Lagesinns nachweisbar. Die Symptomatik verschlechtert sich besonders, wenn die optische Kontrolle fehlt.

Formen der Ataxie

Je nachdem, wo die Störung auftritt, lassen sich verschiedene Formen der Ataxie unterscheiden. Eine Ataxie kann sich auch in Augenbewegungsstörungen zeigen. Hierbei kommt es zu unwillkürlichen Augenbewegungen (Nystagmus) und/oder zu Störungen der Augenbewegungen (z.B. der Augen (Sakkaden). Des Weiteren kann eine Ataxie auch die stimmbildenden Muskeln betreffen und somit zu einer Sprechstörung (Dysarthrie) führen. Betroffene haben zumeist eine abgehackte Sprache und eine ungewöhnliche Sprachmelodie.

Ursachen der hereditären Ataxie

Heredo-Ataxien sind eine Gruppe von genetischen Erkrankungen, die das Nervensystem betreffen und zu fortschreitenden Bewegungsstörungen führen. Mittlerweile sind eine Vielzahl unterschiedlicher Ataxien-Arten bekannt, die je nach erkrankter Person und spezifischem Typ variieren können. Heredo-Ataxien sind insgesamt sehr seltene Erkrankungen.

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Die Ursache der Ataxie ist eine Veränderung des Erbmaterials. Aufgrund molekulargenetischer Untersuchungen kann die klinische Diagnose heute oft bestätigt und präzisiert werden. Schon vor dem Auftreten der ersten Symptome bzw. vor der Geburt ist es oft möglich, eine Diagnose zu stellen. Daher kommt der genetischen Beratung eine zentrale Bedeutung zu.

Genetische Grundlagen

Die genetische Vererbung erfolgt in unterschiedlichen Mustern und hat weitreichende Auswirkungen auf die Ausprägung genetischer Merkmale und Krankheiten. Hierbei kann unterschieden werden in verschiedene Erbgänge: Die Vererbung von Genen auf den Nicht-Geschlechtschromosomen (Autosomen) kann im homozygoten oder heterozygoten Zustand erfolgen, wobei im letzteren Fall das Vorliegen von Mutationen zu dominanten oder rezessiven Erbkrankheiten führen kann. Geschlechtsgebundene Gene, vor allem auf dem X-Chromosom, zeigen spezifische Muster, die das Risiko für Erkrankungen bei Männern und Frauen unterschiedlich beeinflussen.

• Autosomal-dominante Ataxien (ADCA): Bei den autosomal-dominant vererbten spinocerebellären Ataxien (ADCA) handelt es sich um eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe von Erkrankungen, die mehr als 40 Unterformen einschließt. Die Prävalenz wird auf 0.001-0.005% geschätzt. Die genetische Ursache ist noch nicht bei allen Formen aufgeklärt. Allen gemeinsam ist das klinische Leitsymptom der progredienten Ataxie. Neben der Gangunsicherheit können Störungen von Okulomotorik und Sprache, Rumpf- und Extremitätenataxie, Intentionstremor sowie zusätzliche neurologische Symptome auftreten. Das Manifestationsalter liegt meist zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr. Die Erkrankung kann aber auch in der Kindheit oder nach der 6. Lebensdekade beginnen. Die häufigsten Formen betreffen die Polyglutamin-(PolyQ)-Expansions-Erkrankungen ATXN1/SCA1, ATXN2/SCA2, ATXN3/SCA3, CACNA1A/SCA6, ATXN7/SCA7, TBP/SCA17 und ATN1/DRPLA. Sie werden durch pathologische CAG-Triplett-Repeat-Expansionen innerhalb verschiedener Gene verursacht. Wie bei anderen Triplett-Repeat-Erkrankungen wird auch bei den SCAs innerhalb der Familien eine Antizipation, d.h. ein früheres Erkrankungsalter und ein schwererer Verlauf in den nachfolgenden Generationen beobachtet. Eine Form der ADCA Typ 1 betrifft SCA17. Sie ist phänotypisch variabler und komplexer. Aufgrund des breiten klinischen Spektrums kann SCA17 andere neurodegenerative Erkrankungen wie Chorea Huntington, Morbus Parkinson und andere Bewegungsstörungen und zerebelläre Erkrankungen vortäuschen, es sind auch Patienten mit ausschließlich psychiatrischen Symptomen (Demenz, bipolare Psychose, Paranoia u.a.) ohne Ataxie oder Bewegungsstörungen beschrieben. Aufgrund der Ähnlichkeit der klinischen Erscheinungen zur Chorea Huntington hat man u.a. für SCA17 die Bezeichnung „Huntington‘s Disease-like 4 syndrome (HDL4)“ eingeführt. Unter den dominant vererbten Ataxien ist die spinozerebelläre Ataxie Typ 3 (SCA3) am häufigsten. Sie wird auch Machado-Joseph-Krankheit genannt und beginnt üblicherweise zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr.
• Autosomal-rezessive Ataxien (ARCA): Autosomal-rezessive Ataxien mit Beteiligung des Kleinhirns (= autosomal-rezesssive cerebelläre Ataxien, ARCAs) sind dadurch definiert, dass in einem Gen auf beiden Genkopien Genveränderungen (Mutationen) vorliegen - und nicht nur eine Genkopie mutiert ist, wie bei den autosomal-dominanten Ataxien. In der Regel wird jeweils eine der beiden Genveränderungen vom Vater und eine von der Mutter vererbt. ARCAs entstehen - wie auch autosomaldominante Ataxien - ebenfalls aus dem Abbau bzw. dem Untergang von Nervenzellen. Sind die Eltern nicht betroffen, aber deren Kind oder mehrere Geschwisterkinder erkrankt, handelt es sich um eine rezessiv vererbte Ataxie: Das heißt, dass die Eltern beide nur jeweils Träger der krankmachenden Erbanlage sind, die Krankheit aber bei ihnen nicht zum Ausbruch kommt. Damit das Kind erkrankt, müssen beide Elternteile die Genveränderungen vererben. Unter allen rezessiven Ataxien kommt die Friedreich-Ataxie am häufigsten vor. Sie beginnt in der Kindheit bzw. Pubertät: Die Eltern der Betroffenen sind gesund, während bei den Betroffenen, die sich vorher altersentsprechend entwickelt haben, Gleichgewichts- und Koordinationsstörungen auftreten. Es kommt zu Schwierigkeiten beim Gehen und Stürzen. Die häufigste Heredoataxie im Kindesalter ist der Morbus Friedreich (FRDA) mit einer Prävalenz von 2-3:100.000. Die Erkrankung beginnt meist zwischen 5 und 16 Jahren. Die Ataxie ist langsam progredient, in der Regel ab dem Alter von 25 Jahren sind die Patienten rollstuhlabhängig. Bei Erstpräsentation besteht bereits eine Areflexie. Weitere typische Symptome sind Hohlfüße und im Verlauf eine Skoliose. Ebenfalls im Verlauf entstehen Dysarthrie und Pyramidenbahnzeichen, manchmal auch eine Optikusatrophie. Wichtig sind auch die extrazerebralen Symptome, vor allem die Kardiomyopathie, die bei der Hälfte der Patienten die Todesursache darstellt. Die zerebrale MRT zeigt keine zerebelläre Atrophie. In späteren Stadien ist das zervikale Myelum atrophisch. Die FRDA wird verursacht durch rezessive Mutationen des Gens FXN auf Chromosom 9. Es kodiert für Frataxin, ein mitochondriales Protein, das für die Bildung der Eisen-Schwefel-Cluster der Atmungskette bedeutsam ist. 96 % aller Patienten tragen eine homozygote Trinukleotid(GAA)-Expansion in Intron 1 von FXN.

Weitere Formen

Klinisch kann man langsam fortschreitende Ataxien (SCA) von episodischen Ataxien (EA) unterscheiden. Anders als bei den langsam fortschreitenden SCAs treten bei den EAs die Ataxie-Beschwerden nicht dauerhaft auf, sondern in zeitlich umschriebenen Attacken. SCA steht dabei für „spinocerebelläre Ataxie“, wobei „spino“ für das Rückenmark steht und „cerebelläre“ für das Kleinhirn, weil bei vielen Erkrankungen neben dem Kleinhirn auch Bahnen im Rückenmark betroffen sind.

Bei Ataxien ohne bekannten Genlocus oder Genmutation konnte die genetische Ursache noch nicht identifiziert werden. Trotz der klinischen Diagnose einer Ataxie konnten bisher keine spezifischen genetischen Marker, also Mutationen in bestimmten Genen oder Genloci, gefunden wurden. Diese Art von Ataxie kann sporadisch auftreten, das heißt, ohne erkennbare familiäre Häufung, oder es gibt eine familiäre Häufung, aber keine bekannte genetische Ursache. Die Forschung zur genetischen Grundlage dieser Ataxien ist jedoch in vollem Gange.

Symptome der hereditären Ataxie

Das erste vom Patienten wahrgenommene Symptom ist meistens eine Stand- und Gangunsicherheit. Im Verlauf treten Störungen des Sprechens und der Extremitätenkoordination auf. Diese zeigt sich meist in Veränderungen der Feinmotorik. Das Sprechen wird langsam und verwaschen. Häufig finden sich auch bereits früh Störungen der Okulomotorik.

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Die Ataxie ist eine Störung von Bewegungen, d.h. eine Störung des koordinierten Zusammenwirkens verschiedener Muskelgruppen. Dies bedeutet unsichere und unangepasste Bewegungen. Die häufigsten Symptome sind Gang-, Stand-, Sprech- und Schluckstörungen. Eine Ataxie entsteht durch den Untergang von Nervenzellen (Degeneration, Atrophie) in Teilen des Zentralnervensystems.

Betroffen sind das Gehen ebenso wie das Sitzen oder Stehen, das Sprechen, die Handbewegungen und die Kontrolle der Augenbewegungen. Der Gang wird unsicher und breitbeinig, die Handschrift wird unleserlich, Greifen und Halten fallen schwer. Andere Betroffene können ohne Unterstützung nicht aufrecht sitzen oder stehen. Aber auch das Sprechen kann beeinträchtigt werden. Ataxien können in jedem Lebensalter auftreten - auch schon bei Kindern.

Wichtige klinische Zeichen einer zerebellären Ataxie sind Gleichgewichtsstörungen beim Stehen auf einem Bein sowie beim Seiltänzergang, Intentionstremor und Dysmetrie beim Finger-Nase-Versuch, eine gestörte Diadochokinese und sakkadische Folgebewegingen der Augen.

Diagnose der hereditären Ataxie

Zur Diagnose einer Ataxie ist eine ausführliche Anamnese (Erhebung der Krankengeschichte) und neurologische Untersuchung notwendig. Danach erfolgt ein entsprechendes bildgebendes Verfahren, zumeist eine Magnetresonanztomographie (MRT). Auf eine genetische Ursache wird eine biochemische und molekulargenetische Labordiagnostik durchgeführt.

Ataxien des Erwachsenenalters sind ätiologisch heterogene Erkrankungen. In der Diagnostik sind Anamnese, neurologische Untersuchung und kraniale Magnetresonanztomographie essentiell. Daran schließen sich regelhaft weitere molekulargenetische und ggf. biochemische Tests an.

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Bei einem Kind mit einer Ataxie ist der erste Schritt der Diagnostik eine MRT des Gehirns, da dies die Differenzialdiagnose entscheidend beeinflusst. Eine Leukodystrophie erfordert eine andere Strategie als ein normaler Befund. Der nächste Schritt, gerade bei einem normalen Befund oder einer (unspezifischen) zerebellären Atrophie ist die genetische Diagnostik. Die Fortschritte hier haben die Herangehensweise deutlich verändert: Genpakete oder Whole exome sequencing (WES), am besten als Trio zusammen mit den Eltern, werden am schnellsten einen Befund liefern.

Zur Messung der Ausprägung der unterschiedlichen Ataxie-Symptome können verschiedene klinische Skalen verwendet werden. Ataxia“ (SARA) testen unter anderem Stand, Gang, Extremitätenataxie und Sprache. Bei der Friedreich-Erkrankung (FRDA) wird für die spezifischen Symptome die klinische FRDA-Skala herangezogen.

Therapie und Behandlung der hereditären Ataxie

Heredo-Ataxien können bis heute nicht geheilt werden. Jedoch ist es möglich, die Beschwerden zu lindern und Wohlbefinden sowie Leistungsfähigkeit länger zu erhalten.

Eine ursächliche Behandlung der Ataxie ist, wenn überhaupt, am ehesten bei erworbenen Ataxien möglich. Ansonsten steht eine regelmäßige professionelle Beratung und/oder Behandlung im Mittelpunkt. Therapien wie Physiotherapie, Ergotherapie oder Logopädie fokussieren auf aktive koordinationsfördernde Maßnahmen.

Die funktionelle Elektrostimulation kann das koordinative Training fördern. Durch die EMG-getriggerte Mehrkanal-Elektrostimulation werden alltagsrelevante koordinative Bewegungen auf eine natürliche Weise unterstützt. Die EMG-Messung ermöglicht es dem Betroffenen die Bewegung selbstständig zu beginnen. Dadurch wird der Lernprozess beschleunigt. Ein tägliches koordinatives Training zu Hause mit kurzen Übungseinheiten (ca. 15-20 Minuten) kann die Therapie zusätzlich unterstützen.

Forschung und Entwicklung

Momentan sind Ataxien noch nicht medikamentös behandelbar. Forschende des DZNE widmen sich an mehreren Standorten in verschiedenen großen klinischen Studien der Erforschung von Ataxien. Der Schwerpunkt liegt dabei auf genetisch bedingten Ataxien. So nehmen sie den Verlauf spinozerebellärer Ataxien unter die Lupe und fahnden nach messbaren biologischen Merkmalen (sogenannten Biomarkern, z. B. im Blut oder im Nervenwasser) für die Früherkennung. Darüber hinaus widmen sich Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des DZNE auch neuen Wegen für die Therapie. So arbeiten sie an neuen, individuell auf die Betroffenen abgestimmten Gentherapien, um bei genetisch bedingten Ataxie-Formen den Krankheitsverlauf zu verlangsamen oder sogar aufzuhalten.

Unterstützung für Betroffene

Was leistet die Deutsche Heredo-Ataxie Gesellschaft e.V. (DHAG)? Die DHAG hilft Betroffenen, deren Familien und Freunden, die Behinderung, das Erkrankungsrisiko und das Zusammenleben besser zu bewältigen, sich über soziale und rechtliche Möglichkeiten zu informieren und sich mit anderen auszutauschen. Dazu bietet die DHAG Treffen in den Regionalgruppen und Landesverbänden, Seminare und Fortbildungsveranstaltungen, die Verbandszeitung „HERAX FUNDUS“, Informationsmaterial, ein Fachberater-Gremium sowie Öffentlichkeitsarbeit.

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