Erhöhte Neurofilament-Leichtketten (NfL) im Liquor: Ursachen und Bedeutung

Einführung

Die Messung von Neurofilament-Leichtketten (NfL) im Liquor und Blut hat sich in den letzten Jahren zu einem vielversprechenden Instrument zur Beurteilung von neuronalen Schäden bei verschiedenen neurologischen Erkrankungen entwickelt. NfL sind Strukturproteine, die in Nervenzellen vorkommen und bei Schädigung freigesetzt werden. Erhöhte NfL-Werte im Liquor können auf eine Vielzahl von Ursachen hinweisen, von neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer bis hin zu entzündlichen Prozessen wie Multipler Sklerose. Dieser Artikel beleuchtet die Ursachen für erhöhte NfL-Werte im Liquor, ihre klinische Bedeutung und die aktuellen Herausforderungen bei ihrer Interpretation.

Was sind Neurofilamente und NfL?

Neurofilamente (Nf) sind neuronenspezifische zytoskelettale Strukturproteine, die aus drei Untereinheiten bestehen: schweren, mittleren und leichten Ketten. Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Struktur des neuronalen Zytoskeletts. Die Untereinheiten der Neurofilamente unterscheiden sich durch ihre Molekülmasse: Es gibt leichte (NfL), mittlere (NfM) und schwere (NfH) Neurofilamente mit Molekülmassen von etwa 70, 150 und 200 kDa. Bei einer Schädigung von Axonen gelangt NfL zunächst in den Liquor und anschließend ins Blut. Obwohl die NfL-Konzentration im Blut niedriger ist als im Liquor, besteht eine gute Korrelation zwischen den beiden Kompartimenten.

NfL gehören zum axonalen Zytoskelett. Veränderungen in der Konzentration in Körperflüssigkeiten wurden mit Hirnschaden und Hirnatrophie in Mausmodellen beobachtet und bei neurologischen Krankheiten. Es wurde auch festgestellt, dass die Konzentration im Liquor gut mit der im Blut übereinstimmt.

Ursachen für erhöhte NfL-Werte im Liquor

Erhöhte NfL-Werte im Liquor sind ein Indikator für axonale Schädigungen und können bei einer Vielzahl von neurologischen Erkrankungen auftreten. Hier sind einige der häufigsten Ursachen:

Neurodegenerative Erkrankungen

• Alzheimer-Krankheit: Bei der Alzheimer-Krankheit kommt es zu einer Akkumulation von Beta-Amyloid und Tau im Gehirn, was zu neuronalen Schäden und erhöhten NfL-Werten führt. Studien haben gezeigt, dass NfL-Werte bereits Jahre vor dem Auftreten von Symptomen ansteigen können. Die Höhe ist assoziiert mit dem Ausmaß der Hirnrindenatrophie.
• Frontotemporale Demenz (FTD): Auch bei FTD, einer weiteren Form der Demenz, können erhöhte NfL-Werte festgestellt werden. Sie sind bei FTD höher als bei primär psychiatrischen Syndromen und können als prognostischer Marker dienen.
• Amyotrophe Lateralsklerose (ALS): ALS ist eine Motoneuronerkrankung, die durch den Abbau von Nervenzellen im Gehirn und Rückenmark gekennzeichnet ist. Dies führt zu einer Freisetzung von NfL in Liquor und Blut. Die pNf-H steigen früh im Krankheitsverlauf an und bleiben dauerhaft erhöht. Es wird eine prognostische Korrelation zur Höhe der Werte vermutet.
• Parkinson-Krankheit: Bei der Parkinson-Krankheit sind die NfL-Werte im Allgemeinen weniger stark erhöht als bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen. Höher bei atypischem Parkinson.

Entzündliche Erkrankungen des Nervensystems

• Multiple Sklerose (MS): MS ist eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems. Entzündungsprozesse führen zu axonalen Schäden und erhöhten NfL-Werten im Liquor. Erhöht vor Symptombeginn, steigt bei Schüben, sinkt bei effektiver Behandlung.
• Enzephalitis: Eine Enzephalitis, insbesondere wenn sie durch Autoimmunprozesse verursacht wird, kann ebenfalls zu erhöhten NfL-Werten führen. Stark erhöht bei HIV und anderen infektiologischen Enzephalopathien.

Vaskuläre Erkrankungen

• Schlaganfall (Apoplex): Nach einem Schlaganfall kommt es zu einer Schädigung von Nervenzellen, was zu erhöhten NfL-Werten führt. Auch bei subklinischen Ereignissen erhöht, Höhe korreliert mit Outcome.

Traumatische Hirnschädigung (TBI)

• Schädel-Hirn-Trauma: Auch Sportverletzungen. Assoziiert mit Ausmaß und Prognose der Schädigung.

Andere neurologische Erkrankungen

• HIV-Enzephalopathie: HIV kann das Gehirn schädigen und zu erhöhten NfL-Werten führen. Stark erhöht bei HIV und anderen infektiologischen Enzephalopathien.

Klinische Bedeutung erhöhter NfL-Werte

Die Messung von NfL im Liquor und Blut hat in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen, da sie wertvolle Informationen über den Zustand des Nervensystems liefern kann.

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Diagnose und Differenzialdiagnose

• Früherkennung von Alzheimer: Juckers Test misst Überreste von Neurofilamenten, nämlich die Neurofilament-Leichtketten, NfL. NfL gehört zum axonalen Zytoskelett. Eigentlich baut der Körper Neurofilamente rasch ab. Doch die Leichtketten degradieren nicht so schnell und sind deshalb im Blut messbar. Untersucht hat das Forscherteam 405 Blutproben von Menschen mit der autosomal-dominant vererbten Form von Alzheimer (ADAD, Kasten)1. Diejenigen mit Mutation in einem der drei Gene Amyloid-beta-Precursor-Protein (APP), Presenilin 1 (PSEN1) oder 2 (PSEN2), die also mit Sicherheit an Alzheimer erkranken werden, hatten deutlich höhere NfL-Werte sowohl im Liquor als auch im Blut als Gesunde. «Uns hat erstaunt, dass das Neurofilament schon mehr als 16 Jahre vor dem Auftreten von Alzheimersymptomen im Blut anfängt anzusteigen», sagt Jucker. Dabei machte es keinen Unterschied, welche der drei Genmutationen der Betroffene hatte. Nahm NfL bei den Genträgern weiter zu, ging parallel ihr Hirngewebe zurück. «Wir sagten voraus, wie schnell die kognitive Leistung nachlassen wird, und so ist es dann auch in den meisten Fällen passiert - und zwar sowohl bei denen, die noch keine Symptome hatten, als auch bei symptomatischen Patienten», erzählt Jucker.
• Differenzierung von Demenzursachen: Die NfL Höhe liefert bei Symptomen wie Gedächtnisstörungen wichtige Hinweise zur Unterscheidung zwischen einer neurodegenerativen und einer psychiatrischen Ursache.
• Diagnose von ALS: Der Nachweis von sehr hohen Konzentrationen von NF-L im Liquor macht die Diagnose einer ALS (im Vergleich zu relevanten Differenzialdiagnose insbesondere Polyneuropathien) sehr wahrscheinlich.

Prognose

• Alzheimer-Krankheit: Nahm NfL bei den Genträgern weiter zu, ging parallel ihr Hirngewebe zurück. «Wir sagten voraus, wie schnell die kognitive Leistung nachlassen wird, und so ist es dann auch in den meisten Fällen passiert - und zwar sowohl bei denen, die noch keine Symptome hatten, als auch bei symptomatischen Patienten», erzählt Jucker.
• ALS: Bei der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) steigen die pNf-H früh im Krankheitsverlauf an und bleiben dauerhaft erhöht. Es wird eine prognostische Korrelation zur Höhe der Werte vermutet.
• Multiple Sklerose: Studien gehen bei hohen NFL-Konzentrationen im Liquor von einem schlechten Langzeitverlauf aus.

Therapieüberwachung

• Multiple Sklerose: Bei MS kann die NfL-Messung zur Überwachung des Therapieerfolgs eingesetzt werden. Unter wirksamer Immuntherapie sinken die Werte typischerweise.

Risikoeinschätzung

• Multiple Sklerose: Bereits im sehr frühen Stadium, etwa bei einem radiologisch isolierten Syndrom (RIS) oder nach dem ersten demyelinisierenden Ereignis, kann ein erhöhter NfL-Wert ein Hinweis auf eine aktuell aktive axonale Schädigung sein. Das hilft dabei, das individuelle Risiko besser einzuschätzen und die Frage zu beantworten, ob eine verlaufsmodifizierende Therapie frühzeitig begonnen werden sollte.

Einflussfaktoren und Herausforderungen bei der Interpretation

Es ist wichtig zu beachten, dass die NfL-Werte von verschiedenen Faktoren beeinflusst werden können, was die Interpretation erschwert:

• Alter: Mit zunehmendem Alter steigt die NfL-Konzentration im Blut an.
• Body-Mass-Index (BMI): Menschen mit sehr niedrigem BMI haben tendenziell höhere NfL-Werte.
• Nierenfunktion: Eine eingeschränkte Nierenfunktion kann zu deutlich höheren NfL-Spiegeln führen.
• Andere Erkrankungen: Chronische Erkrankungen wie Diabetes Mellitus, Hypertonie und kardiovaskuläre Risikofaktoren sind mit leicht erhöhten NfL-Spiegeln assoziiert.
• Schwangere: Schwangere weisen ebenfalls höhere Konzentrationen auf.

Aufgrund dieser Einflussfaktoren ist eine Beurteilung im Verlauf aussagekräftiger als feste Grenzwerte.

Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven

Die Forschung im Bereich der NfL-Biomarker ist weiterhin sehr aktiv. Zukünftige Studien werden sich darauf konzentrieren, die Rolle von NfL bei verschiedenen neurologischen Erkrankungen besser zu verstehen, standardisierte Messmethoden zu entwickeln und altersspezifische Referenzwerte festzulegen. Es bleibt spannend, ob sich mithilfe von NfL auch schubunabhängige Progressionsprozesse - das, was zunehmend unter dem Begriff PIRA (progression independent of relapse activity) diskutiert wird - besser identifizieren und vielleicht sogar vorhersagen lassen. Hier braucht es weitere Studien, vor allem auch Daten, die zeigen, ob eine gezielte Therapieintensivierung auf Basis von NfL-Verläufen tatsächlich langfristig zu weniger Behinderung führt.

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